第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述

第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)概念及發(fā)展一、藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程的速度規(guī)律的科學(xué)。簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)吸收1第一頁(yè)，共58頁(yè)。藥物動(dòng)力學(xué)研究在藥學(xué)領(lǐng)域?qū)嵱靡饬x。

1.藥物動(dòng)力學(xué)原理、方法——定量探討藥物結(jié)構(gòu)與體內(nèi)過(guò)程關(guān)系——結(jié)構(gòu)改造、設(shè)計(jì)新藥。2.生物利用度研究——體內(nèi)質(zhì)量指標(biāo)的評(píng)價(jià)——高效、安全的制劑。3.藥物動(dòng)力學(xué)特征——根據(jù)有效血藥濃度——設(shè)計(jì)劑量、最佳方案。

2第二頁(yè)，共58頁(yè)。第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系一、研究?jī)?nèi)容1．建立藥物動(dòng)力學(xué)模型；（建立數(shù)學(xué)模型，找出藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系，求有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)）2．探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系；3．探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新藥；

（通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，定向?qū)ふ腋咝?、低毒新藥。?/p>

3第三頁(yè)，共58頁(yè)。

4.

探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)；

（指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計(jì)、改進(jìn)劑型、提高制劑質(zhì)量、研制新產(chǎn)品。）

5.

以藥物動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)；

（生物利用度）

6.

利用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定。

（使用藥個(gè)體化、合理化）4第四頁(yè)，共58頁(yè)。二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科關(guān)系

5第五頁(yè)，共58頁(yè)。

第三節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)基本概念

一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（compartmentmodel)根據(jù)藥物在體內(nèi)過(guò)程和分布速度差異，將機(jī)體劃分若干隔室，或稱(chēng)房室。

無(wú)生理學(xué)意義，常見(jiàn)的有單室模型、多室模型。1．單室模型（singlecompartmentmodel）藥物機(jī)體迅速分布血液與各組織臟器動(dòng)態(tài)平衡(均一體)。6第六頁(yè)，共58頁(yè)。2．雙(二)室模型（twocompartmentmodel）藥物進(jìn)入機(jī)體后，在體內(nèi)分布不均勻，一部分速度快，另一部分速度慢，這程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)被稱(chēng)為雙室模型。

快

K12

慢藥物中央室

周邊室

心肝脾腎肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

7第七頁(yè)，共58頁(yè)。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過(guò)程

1．一級(jí)速度過(guò)程（firstorderprocesses）:藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與體內(nèi)藥量或血藥濃度一次方成正比。特點(diǎn)：半衰期與劑量無(wú)關(guān)；一次給藥后血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比。8第八頁(yè)，共58頁(yè)。2．零級(jí)速度過(guò)程（zeroorderprocesses）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與濃度無(wú)關(guān)。特點(diǎn)：生物半衰期隨劑量增加而增加。

如：靜脈滴注給藥速率、控釋制劑（經(jīng)皮吸收、滲透泵片）9第九頁(yè)，共58頁(yè)。3．非線性速度過(guò)程（nonlinearprocesses）當(dāng)半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與給藥劑量不成正比時(shí)的速度過(guò)程。Vm:藥物在體內(nèi)消除理論上最大速度；Km：米氏常數(shù)。特點(diǎn)：1）體內(nèi)藥物濃度下降不是指數(shù)關(guān)系2）半衰期隨劑量增加而增加3）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與藥物吸收量不成正比4）藥物排泄受劑量劑型影響5）存在競(jìng)爭(zhēng)抑制6）維持劑量稍有增加，能引起血藥濃度很大變化，有時(shí)可增加幾倍。10第十頁(yè)，共58頁(yè)。

三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)1．速度常數(shù)(rateconstant)是描述速度過(guò)程的重要參數(shù)?？梢远勘容^過(guò)程快慢。單位：時(shí)間得到數(shù)h-1min-1（消除速度常數(shù)-單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)。如k=0.17h-1每小時(shí)消除剩余量的17%）kkakek12k21k10等。

k=ke+kb+kbi+klu11第十一頁(yè)，共58頁(yè)。2．生物半衰期（t1/2）(biologicalhalf-life)藥物在體內(nèi)藥量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間。對(duì)藥物來(lái)講：超短半衰期（＜1小時(shí)——乙酰水揚(yáng)酸0.25小時(shí)短半衰期（1~4小時(shí)—華法林2小時(shí)，度冷丁3小時(shí)）中長(zhǎng)半衰期（4~8小時(shí)——茶堿4~7小時(shí)）長(zhǎng)半衰期（8~24小時(shí)——心得安12小時(shí)）超長(zhǎng)半衰期（＞24小時(shí)——安定55小時(shí)）有時(shí)根據(jù)消除某一百分?jǐn)?shù)所需半衰期的個(gè)數(shù)計(jì)算

12第十二頁(yè)，共58頁(yè)。3.表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù)。V=X/C=X0/C04.清除率（clearance）單位時(shí)間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的表觀分布容積。也稱(chēng)總清除率。只表示從血漿中清除藥物的速率和效率，不表示被清除的藥量。Cl=Clh+Clr(肝清除率、腎清除率)13第十三頁(yè)，共58頁(yè)。

第八章單室模型

要求：1．掌握單室模型靜脈注射、靜脈滴注、血管外給藥藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義及利用血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法。2．熟悉靜脈注射給藥后，利用尿藥數(shù)據(jù)計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法。14第十四頁(yè)，共58頁(yè)。第一節(jié)靜脈注射一、血藥濃度1．模型建立

靜脈注射→分布機(jī)體各組織、器官→體內(nèi)過(guò)程只有消除過(guò)程。

XOX靜注k按一級(jí)消除給藥劑量t時(shí)間體內(nèi)藥量15第十五頁(yè)，共58頁(yè)。

dX/dt=-kX

負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥量隨時(shí)間不斷減少

2．血藥濃度與時(shí)間關(guān)系上式經(jīng)拉氏變換

X=X0e-kt

(∵X=VCX0=VC0)

C=C0e-kt兩邊取對(duì)數(shù)

㏒C=

㏒C0-kt/2.303(㏑C=㏑C0-kt)16第十六頁(yè)，共58頁(yè)。3.基本參數(shù)求算藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于一級(jí)速度常數(shù)

k和時(shí)間為0時(shí)血藥濃度C0。根據(jù)㏒C=

㏒C0-kt/2.303

斜率=-k/2.303截距=

㏒C0作圖誤差較大，實(shí)際工作中用直線回歸，設(shè)：㏒C=y-k/2.303=b㏒C0=ay=bt+ak=-2.303b㏒C0=a17第十七頁(yè)，共58頁(yè)。4.其它參數(shù)18第十八頁(yè)，共58頁(yè)。（2）表觀分布容積v=X0/C0

X0是給藥劑量C0可以求出因此可以求出V。

19第十九頁(yè)，共58頁(yè)。

（3）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）

20第二十頁(yè)，共58頁(yè)。

（4）清除率：

單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除掉相當(dāng)多少體積的血液中的藥物。

用數(shù)學(xué)式表示：Cl=(-dX/dt)/C∵dX/dt=-kX∴Cl=kX/C∴Cl=kV

根據(jù)AUC=X0/kVkV=X0/AUC∴Cl=X0/AUC

因此：已知k、V或AUC均可求出Cl。21第二十一頁(yè)，共58頁(yè)。

二、尿藥排泄數(shù)據(jù)

血藥濃度受一定的限制：①含量測(cè)定方法精密度差；②血藥濃度低時(shí)難檢測(cè)；③干擾因素多；④受條件限制尿藥法前提條件：①較多藥物原型從腎排泄②符合一級(jí)速度③含量測(cè)定專(zhuān)一、精確④收集尿量大于7個(gè)半衰期。22第二十二頁(yè)，共58頁(yè)。1．尿排泄速度與時(shí)間關(guān)系（速度法）dXu/dt=keXdXu/dt:排泄速度Xu:t時(shí)間累計(jì)排泄藥量ke：腎排泄常數(shù)

dXu/dt=keX0e-kt

兩邊取對(duì)數(shù):

㏒（dXu/dt）=-kt/2.303+㏒X0ke斜率=-k/2.303可求出k截距=㏒X0ke可求出ke.注意：①求出的k不是ke

②用△Xu/△t代替dXu/dt有一定誤差③用最小二乘法不用目測(cè)。23第二十三頁(yè)，共58頁(yè)。2．尿排泄量與時(shí)間的關(guān)系（虧量法）fr為腎排泄比24第二十四頁(yè)，共58頁(yè)。由公式：通過(guò)斜率可以求出K，截距可以求出Ke25第二十五頁(yè)，共58頁(yè)。注意：靜注動(dòng)力學(xué)參數(shù)求法有四種：1.㏒C-t2.㏒Cm-t3.㏒(dXu/dt）-t4.㏒(X∞-Xu)-t斜率均為-k/2.303,四條線平行，從斜率可求k.26第二十六頁(yè)，共58頁(yè)。

3.腎清除率

由此可知，用尿藥排泄速度對(duì)相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點(diǎn)時(shí)間的血藥濃度作圖，可得一條直線，直線的斜率即為腎清除率。27第二十七頁(yè)，共58頁(yè)。一、血藥濃度靜脈滴注是指以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。1．模型的建立

特點(diǎn)：藥物以恒定速度進(jìn)入體內(nèi)；體內(nèi)藥物以一級(jí)速度消除。所以，在0≤t≤T時(shí)體內(nèi)藥量的變化速度為兩部分：進(jìn)入體內(nèi)k0,消除kX。

第二節(jié)靜脈滴注

28第二十八頁(yè)，共58頁(yè)。2.血藥濃度與時(shí)間關(guān)系

將上式經(jīng)拉氏變換得

C-t關(guān)系式29第二十九頁(yè)，共58頁(yè)。

3．穩(wěn)態(tài)血藥濃度

（Steadystateplasmaconcentration）靜脈滴注開(kāi)始時(shí)血藥濃度逐漸上升，然后趨于一個(gè)恒定水平，此時(shí)的血藥濃度稱(chēng)“穩(wěn)態(tài)血藥濃度”或（坪濃度）。用Css表示。根據(jù)上式，當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt=0C→CSS

∴穩(wěn)態(tài)血藥濃度與靜滴速度成正比。

30第三十頁(yè)，共58頁(yè)。4．達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間（達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss與半衰期t1/2的關(guān)系）在靜脈滴注時(shí)，達(dá)坪濃度以前的血藥濃度C小于Css，任何時(shí)間的C都可以用Css某一分?jǐn)?shù)表示fss。

31第三十一頁(yè)，共58頁(yè)。如以t1/2的個(gè)數(shù)（n）來(lái)表示時(shí)間，達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)需要n。無(wú)論任何藥，無(wú)論t1/2長(zhǎng)短都一樣?！遦t=0.693/t1/2nt1/2=0.693n∴C=ko/kv(1-e-0.693n)=Css(1-e-0.693n)C/Css=1-e-0.693nfss=1-e-0.693n1-fss=e-0.693n兩邊取對(duì)數(shù)㏒（1-fss）=-0.693n/2.303n=-3.32㏒（1-fss）n:達(dá)坪濃度某一分?jǐn)?shù)需t1/2的個(gè)數(shù)。32第三十二頁(yè)，共58頁(yè)。二、動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物變化相當(dāng)于靜脈注射后血藥濃度變化，只有消除過(guò)程，同樣符合下列公式：C=Coe-kt

但要注意其中字母的意義不同，可分兩種情況：1．達(dá)到穩(wěn)態(tài)后停滴C=Coe-kt此時(shí)Co=Csst=t’C=ko/kve-kt‘

兩邊取對(duì)數(shù) ㏒C=㏒k0/kv-kt’/2.30333第三十三頁(yè)，共58頁(yè)。2．達(dá)穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時(shí)間為T(mén)，此時(shí)

34第三十四頁(yè)，共58頁(yè)。

三、負(fù)荷劑量（loadingdose）

為了使血藥濃度迅速達(dá)到坪濃度，先靜脈注射一定劑量藥物，這個(gè)劑量稱(chēng)負(fù)荷劑量或首劑量Xo。根據(jù)表觀分布容積概念V=X/C∴Xo=VC靜脈注射負(fù)荷劑量后再靜滴，此時(shí)血藥濃度變化按兩個(gè)部分之和來(lái)表示，即：X=Xoe-kt+ko/k（1-e-kt）C=Coe-kt+ko/kv（1-e-kt）35第三十五頁(yè)，共58頁(yè)。第三節(jié)血管外給藥一、血藥濃度1．模型建立

血管外：口服、肌內(nèi)注射、皮下注射等。特點(diǎn)：有吸收過(guò)程，吸收、消除均為一級(jí)速度過(guò)程。2．血藥濃度與時(shí)間關(guān)系血管外給藥吸收部位藥物變化速度與吸收部位藥量成正比，吸收為一級(jí)速度方程。36第三十六頁(yè)，共58頁(yè)。體內(nèi)藥物變化等于吸收與消除速度之差：

將上兩個(gè)方程建立方程組，經(jīng)拉氏變換得：37第三十七頁(yè)，共58頁(yè)。應(yīng)用：已知ka、k、F、V可求C、X；用于臨床監(jiān)測(cè)、給藥方案調(diào)整。3．達(dá)峰時(shí)（tmax）和峰濃度（Cmax）及AUC（1）達(dá)峰時(shí)（tmax或tp）和峰濃度（Cmax或Cm）將上式展開(kāi)：38第三十八頁(yè)，共58頁(yè)。39第三十九頁(yè)，共58頁(yè)。結(jié)論：藥物的tmax與ka、k有關(guān)，與劑量大小無(wú)關(guān)，而Cmax與劑量成正比。意義:tmax與Cmax能反映制劑中藥物吸收速度，若固體制劑崩解、溶出快，則吸收快，tmax小，Cmax大。（2）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）公式推倒與靜脈注射相同：

40第四十頁(yè)，共58頁(yè)。4．用殘數(shù)法求k和ka殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，又稱(chēng)羽毛法、削去法、剩余法等。凡是二項(xiàng)、三項(xiàng)指數(shù)均可用此法求參數(shù)。41第四十一頁(yè)，共58頁(yè)。設(shè)ka》k，若t→∞，e-kat=042第四十二頁(yè)，共58頁(yè)。Ae-kt為外推濃度，C為實(shí)測(cè)濃度，它們之間的差為殘數(shù)濃度，用Cr表示。具體步驟：（1）以㏒C對(duì)t作圖（2）用消除相幾點(diǎn)作直線，通過(guò)斜率k（3）將直線外推求吸收相各時(shí)間外推濃度C1、C2、C3（4）求殘數(shù)濃度C外-C測(cè)=Cr（5）以㏒Cr對(duì)t作圖，求ka注意：ka》k對(duì)大多數(shù)藥物合適；吸收相取樣大于3點(diǎn)；t很大。43第四十三頁(yè)，共58頁(yè)。

5．Wagner-Nelson（W-N）法

（一室模型法、待吸收分?jǐn)?shù)法）

本法是求吸收速度常數(shù)的一個(gè)經(jīng)典方法.44第四十四頁(yè)，共58頁(yè)。具體步驟：（1）以㏒C對(duì)t作圖，從曲線后段求k（2）作C-t圖，用梯形法求

45第四十五頁(yè)，共58頁(yè)。推導(dǎo)：設(shè)任何時(shí)間體內(nèi)已吸收的藥量為XA，XA等于當(dāng)時(shí)體內(nèi)存在的藥量X及已消除的藥量XE之和。XA=X+XE對(duì)t微分

46第四十六頁(yè)，共58頁(yè)。t時(shí)被吸收的藥物分?jǐn)?shù)Fa為

假設(shè)吸收為一級(jí)過(guò)程:47第四十七頁(yè)，共58頁(yè)。6．滯后時(shí)間（Lagtime）滯后時(shí)間是指給藥開(kāi)始至血液中開(kāi)始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間，常用tlag表示。藥物吸收時(shí)間=取樣時(shí)間-滯后時(shí)間48第四十八頁(yè)，共58頁(yè)。求算方法：（1）作圖法外推線與殘數(shù)線交點(diǎn)引橫坐標(biāo)垂線，交點(diǎn)為to（2）參數(shù)計(jì)算法㏒Cr=㏒C（3）拋物線法：三點(diǎn)聯(lián)立方程（取吸收相前三點(diǎn)）C=Ao+A1t+A2t2C=0t=t0

49第四十九頁(yè)，共58頁(yè)。二、尿藥排泄數(shù)據(jù)

血管外給藥同樣可以用尿藥法處理。（1）速度法（2）虧量法

注意：公式與靜脈注射有什么不同？應(yīng)注意什么？50第五十頁(yè)，共58頁(yè)。小結(jié)：1．靜脈滴注、非血管給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式2．穩(wěn)態(tài)血藥濃度、達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)3．動(dòng)力學(xué)參數(shù)求法（tmax、Cmax、AUC、k、ka）（殘數(shù)法、待吸收分?jǐn)?shù)法4．概念：負(fù)荷計(jì)量、滯后時(shí)間51第五十一頁(yè)，共58頁(yè)。2.虧量法52第五十二頁(yè)，共58頁(yè)。習(xí)題：1.給一個(gè)50kg體重的患者靜脈注射某抗生素6mg/kg，測(cè)得不同時(shí)血藥濃度如下：t(h)0.25o.51.05.166.012.018.0C(μg/ml)8.227.887.263.03.081.120.40求：（1）消除速度常數(shù)，表觀分布容積，半衰期，清除率。（2）描述上述血藥濃度的方程（3）靜脈注射后10小時(shí)的血藥濃度。（4）若劑量的60%以原型從尿中排出，則腎消除率是多少？（5）該藥消除90%需多少時(shí)間？（6）該藥的血藥濃度低于2μg/ml時(shí)無(wú)效，它的作用時(shí)間有多長(zhǎng)？（7）如果將藥物劑量增加一倍，則藥物作用持續(xù)時(shí)間增加多少？53第五十三頁(yè)，共58頁(yè)。解：（1）根據(jù)㏒C=

㏒C0-kt/2.303斜率=-k/2.303選兩點(diǎn):（log8.22=0.91，t=0.25)(log0.4=-0.398，t=18)斜率=(0.91+0.398)/(0.25-18)=-0.074

k=0.17(h)

V=X0/C0

log8.22=-0.17x0.25/2.303+logC0

C0=8.47(μg/ml)V=X0/C0=300/8.47=35.4

(L)54第五十四頁(yè)，共58頁(yè)。t1/2=0.693/k=0.693/0.17=4.0(h)Cl=kV=0.17x35.4=6.018(L/h)(2)根據(jù)：C=C0e-kt

C=8.47e-0.17t(3)根據(jù)㏒C=

㏒C0-kt/2.303㏒C=

=-0.738+0.928=0.19