個(gè)體化藥物治療實(shí)踐與展望

藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%5-HT1

抑制藥55-80%受體阻滯藥65-85%ACEI70-90%HMG-CoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%

藥物劑量（mg）呋塞米20-250氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1降壓藥的劑量范圍各類藥物的有效率藥物治療的個(gè)體差異第1頁，共53頁。藥物治療的個(gè)體差異基因型藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡(老年、兒童、新生兒)性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

器官功能第2頁，共53頁。藥物治療的個(gè)體差異藥物體內(nèi)過程吸收藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體代謝藥物代謝酶排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體第3頁，共53頁。吸收-慢

-快受體-缺失-豐富代謝

-慢速-中等-快速-超快速排泄

-緩慢-正常藥物治療的個(gè)體差異第4頁，共53頁。GCCCGCCTC甲病人WildtypeCYP450GCCCACCTC乙病人MutationCYP450WildtypeConcentrationTimeMutationConcentrationTime

相同的劑量不同的血漿濃度藥物治療的個(gè)體差異第5頁，共53頁。個(gè)體化藥物治療IndividualMedication，PersonalizedMedicine為每位患者進(jìn)行單獨(dú)的檢查和診斷，并根據(jù)患者個(gè)體情況制定針對性的治療方案首先利用基因組技術(shù)來獲得病人的基因組信息，根據(jù)病人的遺傳特性制定個(gè)性化治療方案治療藥物濃度監(jiān)測藥物基因組學(xué)第6頁，共53頁。治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring，TDM），在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用分析技術(shù)測定患者治療用藥的血或其他體液濃度，擬定最佳的適用于不同患者的個(gè)體化給藥方案，包括藥物劑量、給藥間期和給藥途徑，從而達(dá)到用藥個(gè)體化。免疫學(xué)方法HPLCHPLC-MS/MS……個(gè)體化藥物治療-TDM第7頁，共53頁。需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥物安全范圍窄的藥物毒性作用和不良反應(yīng)強(qiáng)的藥物具有非線性藥動學(xué)特征的藥物合并用藥可產(chǎn)生相互作用肝腎功能不全患者使用主要經(jīng)肝代謝消除或腎排泄的藥物個(gè)體化藥物治療-TDM第8頁，共53頁?？拱d癇藥物心血管藥物抗排異藥物抗抑郁藥物抗腫瘤藥物抗菌藥物治療藥物監(jiān)測藥物分類個(gè)體化藥物治療-TDM第9頁，共53頁。個(gè)體化藥物治療-TDM第10頁，共53頁。個(gè)體化藥物治療-TDM第11頁，共53頁。個(gè)體化藥物治療-TDM第12頁，共53頁?？拱d癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,etal.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-3382.劉煥龍，張志清，王淑梅，等.高效液相色譜法測定全血中環(huán)孢素A的濃度.河北醫(yī)藥，2012,34(20):3155-31563.何文娟，李敬軒，張志清，等.反相高效液相色譜法同時(shí)測定4種抗癲癇藥物的血藥濃度抗癲癇藥物苯妥英鈉丙戊酸鈉拉莫三嗪奧卡西平苯巴比妥鈉左乙拉西坦抗菌藥物萬古霉素去甲萬古霉素抗排異藥環(huán)孢素A毒物檢測有機(jī)磷酸酯類百草枯。。。。。第13頁，共53頁?？咕幬镅帩舛燃澳X脊液濃度監(jiān)測紅人綜合征過敏樣癥狀急性腎功能不全血液毒性第8腦神經(jīng)損傷偽膜性腸炎肝功能損害萬古霉素/去甲萬古霉素靜滴結(jié)束1-2小時(shí)后血中濃度為25-40μg/mL，最低血藥濃度不要超過10μg/mL，超過30μg/mL可出現(xiàn)腎、聽力損害等副作用不良反應(yīng)第14頁，共53頁?？咕幬镅帩舛燃澳X脊液濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測-有效控制全身感染防止出現(xiàn)不良反應(yīng)腦脊液藥物濃度監(jiān)測-神經(jīng)外科手術(shù)后感染其他原因中樞感染尤其MRSA藥動學(xué)腦膜炎時(shí)能滲透進(jìn)入腦脊液問題靜脈滴注給藥后，能否達(dá)到MIC鞘內(nèi)給藥劑量及安全性萬古霉素/去甲萬古霉素第15頁，共53頁?？咕幬镅帩舛燃澳X脊液濃度監(jiān)測董維沖1，何文娟2，李芳婷1，萬永占1，張志清1#.HPLC法測定人腦脊液中萬古霉素和去甲萬古霉素的濃度萬古霉素/去甲萬古霉素第16頁，共53頁?？拱d癇藥物血藥濃度監(jiān)測連續(xù)服藥3~4天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)總血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度50～100mg/L，超過120mg/L可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)腦液內(nèi)的濃度為血漿中濃度的10%～20%，隨著血藥濃度增高，游離部分增加，增加進(jìn)入腦組織梯度

血藥濃度約為50mg/L時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約94%；血藥濃度約為100mg/L時(shí)約為80%～85%游離藥物濃度監(jiān)測第17頁，共53頁?？拱d癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-338游離藥物濃度與血漿藥物總濃度不相關(guān)Fig.6ThecorrelationbetweenfreeconcentrationandtotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples.第18頁，共53頁?？拱d癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-338血漿蛋白結(jié)合率與血漿藥物總濃度不相關(guān)Fig.5Therelationshipofproteinbindingratio(PB)withthetotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples.第19頁，共53頁?？拱d癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-33820例丙戊酸鈉臨床血漿樣本總濃度和游離濃度分析結(jié)果姓名

性別

年齡(歲)總濃度(μg·mL-1)游離濃度(μg·mL-1)結(jié)合率(%)***1935.3414.18159.9***21799.8918.06181.9***22180.7612.67884.3***22099.3415.29384.6***220104.314.24386.3***220116.415.44886.7***21669.958.33788.1***16月36.483.84789.5***12172.436.32591.3***11970.015.63791.9***2631.082.35892.4***22043.223.12592.8***21365.314.19893.6***27237.022.21394.0***1143.42.11295.1***2236.361.65095.5***11962.151.87897.0***1258.040.16697.9***11347.50.62498.7***11911.960.13798.9不同個(gè)體血漿蛋白結(jié)合率差異明顯第20頁，共53頁。人類基因組計(jì)劃1990年正式啟動人類基因組測序計(jì)劃(humangenomeproject,HGP)識別人類基因組的所有大約3萬個(gè)DNA測定組成人類基因組DNA的約30億對核苷酸的序列藥物基因組學(xué)第21頁，共53頁。195719591990~20032003至今美國Motulsky藥酶的遺傳缺陷理論1960~1990德國Vogel提出“遺傳藥理學(xué)”概念“藥物代謝酶多態(tài)性”為研究主體“國際人類基因組計(jì)劃”HGP“后基因組”時(shí)代形成一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)1997“藥物基因組學(xué)”PGx藥理學(xué)重要分支學(xué)科19971959藥物基因組學(xué)第22頁，共53頁。遺傳分析疾病遺傳：疾病預(yù)測/診斷藥物反應(yīng)與差異罕見疾病:因果基因常見復(fù)雜疾病：易感基因?qū)膊〉男碌恼J(rèn)識和未來醫(yī)學(xué)干預(yù)最適藥物反應(yīng)藥物代謝和作用基因藥物安全性有效性的SNP譜基因組疾病基因組學(xué)（GWAS）藥物基因組學(xué)（PGx）藥物基因組學(xué)第23頁，共53頁?；驒z測能給我們帶來什么？根據(jù)易感基因，預(yù)測疾病發(fā)生的概率，做到個(gè)性化預(yù)防根據(jù)同一種藥物的不同基因分型，做到個(gè)性化治療以導(dǎo)致疾病的相關(guān)基因作為靶點(diǎn)，開發(fā)新的治療藥物預(yù)測藥品不良反應(yīng)尤其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率藥物基因組學(xué)第24頁，共53頁。藥物基因組學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異藥物相關(guān)基因藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶第25頁，共53頁。CYP450

主要存在于肝微粒體中,它的活性決定藥物的代謝速率,與藥物的清除率有著直接關(guān)系CYP450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3三家族,有幾種重要的P450酶肝微粒體酶與藥物代謝CYP1家族CYP1A1CYP1A2CYP2家族CYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3家族CYP3A4第26頁，共53頁。A:老年人用藥經(jīng)P450酶代謝比例B：P450酶的不同亞型2.TheAAPSJournal2006;8(1)Article12().1.GeriatrNurs.2010Sep-Oct;31(5):385-7.>63%P450酶CYP3A4CYP2C9其它亞型CYP2C19肝微粒體酶與藥物代謝第27頁，共53頁。氯吡格雷的個(gè)體化藥物治療前體藥在肝臟中經(jīng)氧化、水解生成活性代謝產(chǎn)物，才能在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用肝臟轉(zhuǎn)化主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）調(diào)節(jié)，起主要調(diào)節(jié)作用的同工酶是CYP3A4和2B6，另外CYP2C19、1A、1A2也有一定的調(diào)節(jié)作用第28頁，共53頁。氯吡格雷的活化活性代謝物SR26334非活性代謝物第29頁，共53頁。CYP3A4抑制劑與誘導(dǎo)劑的影響肝臟藥物酶誘導(dǎo)劑和抑制劑第30頁，共53頁。CYP2C19多態(tài)性-氯吡格雷反應(yīng)多樣性我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比出血事件缺血事件有效第31頁，共53頁。CYP2C19多態(tài)性-氯吡格雷反應(yīng)多樣性CYP2C19基因型的CYP2C19*2和CYP2C19*3為突變基因，氯吡格雷代謝能力降低，轉(zhuǎn)化成活化型比例減少，抗血小板功能降低第32頁，共53頁。肝臟藥物酶代謝途徑：氯吡格雷vs.PPICYP2C19：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑，PPI可競爭性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血藥濃度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升？第33頁，共53頁。在取得進(jìn)一步信息之前，F(xiàn)DA推薦如下：對于正在接受氯吡格雷治療的患者，衛(wèi)生保健人員應(yīng)謹(jǐn)慎評估啟用或繼續(xù)使用PPI（包括OTC奧美拉唑）治療的必要性。接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用PPI（包括OTC奧美拉唑），應(yīng)向其衛(wèi)生保健人員咨詢。FDA早期通報(bào)推薦第34頁，共53頁。各國發(fā)布的藥物基因組學(xué)相關(guān)規(guī)范時(shí)間機(jī)構(gòu)文件內(nèi)容2005；2011FDA藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送—新藥開發(fā)行業(yè)指南新藥申報(bào)時(shí)需提供藥物基因?qū)W數(shù)據(jù)2005日本衛(wèi)生勞動福利部SubmissionofInformationtoRegulatoryAuthoritiesforPreparationofGuidancefortheUseofPharmacogenomicsinClinicalTrials藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)遞送新藥藥物基因組學(xué)資料2008加拿大衛(wèi)生機(jī)構(gòu)GUIDANCEDOCUMENT:SubmissionofPharmacogenomicInformation藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向衛(wèi)生部門遞送藥物、衛(wèi)生器械的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)2010歐洲藥監(jiān)局Guidelineontheuseofpharmacogeneticmethodologiesinthepharmacokineticevaluationofmedicinalproducts遺傳藥理學(xué)方法用于新藥藥代動力學(xué)研究，2012年正式生效——溫家根等中國藥理學(xué)通報(bào)2013,29（4）個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第35頁，共53頁。遺傳藥理學(xué)主要國際組織成立時(shí)間組織名稱工作內(nèi)容特點(diǎn)2005國際遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)(PGRN)推動藥物基因組學(xué)在臨床診療規(guī)范中的應(yīng)用最早的國際組織2005遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)知識庫PharmGKB為醫(yī)生提供眾多藥物基因組學(xué)信息信息數(shù)據(jù)最大2009國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織(PGENI)推動將遺傳藥理學(xué)信息整合到國家公共衛(wèi)生和藥政管理的決策中“比爾蓋茨”基金規(guī)模最大：7大中心，104個(gè)國家，78%世界人口——溫家根等中國藥理學(xué)通報(bào)2013,29（4）個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第36頁，共53頁。FDA批準(zhǔn)約70種藥物說明書上標(biāo)注“藥物基因?qū)W”信息——郭建曼，郭瑞臣等《藥學(xué)研究》2013,32(7):373-378個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第37頁，共53頁。Β1受體基因突變藥物劑量調(diào)整Β1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次，qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾25mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次，qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，qd建議改用其他藥物個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第38頁，共53頁。類型藥物檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因體細(xì)胞突變厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細(xì)胞肺癌等血清、血漿、全血、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥KRAS野生用藥帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛必妥）KRAS結(jié)直腸癌等野生用藥BRAFPIK3CA伊馬替尼（格列衛(wèi)）C-kitPDGFRA胃腸道間質(zhì)瘤等野生用藥個(gè)體化藥物治療實(shí)踐突變基因與化療藥物第39頁，共53頁。類型藥物檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因多態(tài)性檢測阿那曲唑（艾達(dá)、瑞斯意、瑞婷、瑞寧得）/來曲唑（芙瑞）CYP19A1乳腺癌等全血、血漿、血清、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥顯著（純合/雜合）伊立替康（開普拓）UGT1大腸癌等野生型純合子用藥顯著他莫昔芬（枸櫞酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等野生純合子用藥顯著5FU藥物（5氟尿嘧啶等）MTHFR胃腸道乳腺癌等突變純合用藥顯著DPD乳腺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著卡鉑（碳鉑、卡波鉑）順鉑（順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（樂沙定、奧正南、草鉑等）ERCC1肺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著GSTP1突變用藥顯著（純合/雜合）XRCC1突變用藥顯著（純合/雜合）突變基因與化療藥物個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第40頁，共53頁。腫瘤化療療效及毒副作用基因檢測項(xiàng)目類別檢測基因相關(guān)藥物檢測意義腫瘤化療療效及毒副作用基因檢測GSTM1、GSTP1、MTHFR、XRCC1、XPD、XPG、ERCC1、TPMT、CYP2E1、CYP2C9、ABCB1順鉑、草酸鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、6-硫鳥嘌呤，6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、長春堿、FK506、依托泊苷1.GSTM1突變型在紫杉醇和順氯氨鉑治療后有較好的生存時(shí)間，降低急性粒系白血病治療時(shí)的復(fù)發(fā)。2.GSTP1突變型有利患者在化療中的生存。3.MTHFR突變的白血病患兒對于MTX的毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為未突變者的11.3倍。4.XRCC1突變型對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑不敏感。5.XPG突變者用草酸鉑，客觀緩解率低。6.ERCC1突變型對含有鉑類藥物化療的敏感性高。個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第41頁，共53頁。藥學(xué)部開展藥物基因檢測：20/89家名次醫(yī)院名稱基因檢測品種1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3722北京大學(xué)第一醫(yī)院403山東大學(xué)齊魯醫(yī)院364蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院295華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院256首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院237衛(wèi)生部北京醫(yī)院228武漢大學(xué)人民醫(yī)院209中日友好醫(yī)院2010中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院15——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報(bào)臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？?9家醫(yī)院”個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第42頁，共53頁。名次醫(yī)院名稱基因測定月均人次1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院8442北京大學(xué)第一醫(yī)院6233浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3324廣東省人民醫(yī)院2205四川省人民醫(yī)院2206首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院1707重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1518中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院1489哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院14710中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院145個(gè)體化藥物治療實(shí)踐——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報(bào)臨床藥學(xué)重點(diǎn)專科89家醫(yī)院”藥學(xué)部開展藥物基因檢測：20/89家第43頁，共53頁。排序研究方向醫(yī)院數(shù)1藥物基因相關(guān)332藥動/藥效相關(guān)263臨床藥師培養(yǎng)及藥學(xué)服務(wù)相關(guān)244新藥及制劑研發(fā)相關(guān)185特定藥物、特殊人群、特定病種相關(guān)186藥學(xué)信息化相關(guān)177抗菌藥物相關(guān)158治療藥物監(jiān)測相關(guān)119循證藥學(xué)、藥品評價(jià)910藥品管理相關(guān)5醫(yī)院藥學(xué)主要研究方向排序——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報(bào)臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？?9家醫(yī)院”個(gè)體化藥物治療實(shí)踐第44頁，共53頁。計(jì)算劑量預(yù)測療效制定個(gè)體化給藥方案收集患者信息觀察、回訪臨床藥師藥物相關(guān)基因型分析檢測工程師技師藥師的職業(yè)定位個(gè)體化藥物治療實(shí)踐預(yù)估毒副作用第45頁，共53頁。Collinsetal.,Nature4/24/03展望第46頁，共53頁。Collinsetal.,Nature4/24/03展望第47頁，共53頁?！段业尼t(yī)療選擇》——安吉麗娜·朱莉致紐約時(shí)報(bào)的信時(shí)間：2013年5月14日內(nèi)容：Icarrya“faulty”gene,BRCA1,whichsharplyincreasesmyriskof