流行病學(xué) 第8講隊列研究

12023/3/30隊列研究

(Cohortstudy)隊列研究所謂隊列或群組是指具有共同經(jīng)歷、共同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人。隊列研究是將特定人群分為暴露于某因素與非暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個亞群，追蹤觀察其各自的發(fā)病結(jié)局，比較兩組或各組的發(fā)病率或死亡率，從而判定暴露因子與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。22023/3/30

特定人群范圍內(nèi)的研究對象出現(xiàn)某種結(jié)局不出現(xiàn)某種結(jié)局暴露狀況研究開始前瞻性地收集結(jié)局事件發(fā)生的資料圖隊列研究的結(jié)構(gòu)模式圖出現(xiàn)某種結(jié)局不出現(xiàn)某種結(jié)局暴露組非暴露組32023/3/30

隊列研究的研究對象必須是未患某研究結(jié)局疾病的人群。暴露于某研究因素的研究對象稱為暴露組或研究組，未暴露于該因素的研究對象稱為非暴露組或?qū)φ战M，它應(yīng)該是除了未暴露于某因素之外，其余各方面都盡可能與暴露組相同的一組人群。42023/3/30主要特點觀察法設(shè)立對照由因到果，符合時間順序確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系52023/3/30隊列研究的類型前瞻性隊列研究回顧性隊列研究，又稱歷史前瞻性研究雙向性隊列研究62023/3/30暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧性地收集已有的歷史資料回顧性地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性隊列研究繼續(xù)收集資料雙向性隊列研究前瞻性隊列研究過去某時點現(xiàn)在將來某時點圖隊列研究類型示意圖72023/3/30前瞻性隊列研究

ProspectiveCohortStudy研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)82023/3/30優(yōu)點時間順序增強了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點

所需樣本量大，花費大，時間長影響可行性92023/3/30前瞻性隊列研究應(yīng)用條件明確地檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財、物力102023/3/30歷史性隊列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)112023/3/30優(yōu)點短期內(nèi)完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果省時、省力、出結(jié)果快缺點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

122023/3/30雙向性隊列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)132023/3/30二硫化碳長期低劑量的暴露與冠心病的關(guān)系

實例研究142023/3/30二硫化碳（CS2）神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病長期接觸低濃度CS2可引起慢性中毒和動脈粥樣硬化短時間接觸高濃度的CS2蒸氣可急性中毒152023/3/30研究因素長期低劑量的CS2暴露定義在有CS2暴露但不至引起急性中毒的車間工作>5年20世紀60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性隊列研究162023/3/30確定研究結(jié)局

心肌梗死血壓變化

心電圖的改變

心絞痛發(fā)作172023/3/30確定研究現(xiàn)場和人群

暴露組1942—1967年某粘纖廠25至64歲，343名男性工人有5年以上CS2暴露史對照組年齡±3歲出生地區(qū)相同工種的體力消耗相當(dāng)在同一城市的造紙廠隨機選擇的343名男性工人182023/3/30資料收集

查閱檔案記錄

用藥情況、既往車間CS2的濃度等詢問

姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間的體力活動情況實驗室檢查

血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間CS2濃度的動態(tài)變化

192023/3/30CS2暴露組發(fā)生心肌梗死的RR為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性資料分析表4-1暴露組和對照組的心肌梗死發(fā)生率及RR202023/3/30CS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1表4-2CS2與不同臨床類型冠心病的RR和AR比較212023/3/30結(jié)論

長期低劑量與冠心病發(fā)病和死亡存在因果關(guān)系

CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死為主措施

芬蘭當(dāng)局已于1972年把CS2的車間最高容許濃度從20ppm降至10ppm222023/3/30研究步驟確定研究因素收集基線資料研究對象的選擇樣本大小的估計隨訪隊列研究的分析偏倚及其控制232023/3/30確定研究因素主要暴露因素:

在描述性研究和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定可能影響結(jié)局的因素:混雜因素人口學(xué)特征等研究因素在隊列研究中常稱為暴露因子或暴露變量，在研究中要考慮如何選擇、規(guī)定和測量。一般應(yīng)對暴露因素進行定量，除了暴露水平以外，還應(yīng)考慮暴露的時間，以估計累積暴露劑量。同時還要考慮暴露方式。

242023/3/30收集基線資料

基線資料一般包括待研究的暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀況，年齡、性別、職業(yè)、文化、婚姻等個人狀況，家庭環(huán)境、個人生活習(xí)慣及家族疾病史等。獲取基線資料的方式一般有下列四種：1、查閱記錄或檔案2、訪問研究對象或其它能夠提供信息的人3、對研究對象進行體格檢查和實驗室檢查4、環(huán)境調(diào)查與檢測

252023/3/30研究對象的選擇262023/3/30研究隊列的選擇

1.特別暴露人群特別暴露是指高度暴露于某種可疑病因的情況。2.某地區(qū)的全部人群所要研究的因素和疾病都是人群中常見的；欲觀察一般人群的發(fā)病情況，而不是特別人群；觀察環(huán)境因素與疾病的關(guān)系。

272023/3/30不論何種隊列都應(yīng)選擇暴露容易確定、隨訪較易、比較穩(wěn)定的人群。282023/3/30對照組的選擇1.內(nèi)對照2.特設(shè)對照組3.與全人群的發(fā)病率或死亡率作比較292023/3/30樣本大小的估計

1.一般人群中所研究疾病的發(fā)病率(用p1表示)水平。發(fā)病率越高所需要研究的人數(shù)越少；相反，則所需要人數(shù)越多。2.兩群組的發(fā)病率差別。用p1表示研究群組的發(fā)病率，p0為對照組(代表一般人群)的發(fā)病率，d=p1-p0表示兩組發(fā)病率之差。d越大，所需觀察的人數(shù)越少。3.顯著性水平。用α表示。顯著性水平要求越高，需觀察的人數(shù)越多。4.把握度(1-β)。要求把握度越大，所需觀察人數(shù)越多。302023/3/30隊列研究樣本大小p1為暴露組的發(fā)病率，p0為非暴露組的發(fā)病率q1=1-p1，q0=1-p0p為兩發(fā)病率的平均值312023/3/30某一隊列研究，估計暴露人群的發(fā)病率為0.10，非暴露人群的發(fā)病率為0.05，希望調(diào)查效力為90％，顯著性水平為α=0.05，求樣本大??？

p1=0.10，p0=0.05，α=0.05，β=0.1，Kα=1.96，Kβ=1.28。則p=(0.10+0.05)/2=0.075

(1.96×√2×0.075×0.925+1.28×√0.10×0.90+0.05×0.95)2N=

(0.10-0.05)2=580.5322023/3/30隨訪研究結(jié)局隨訪內(nèi)容隨訪時間研究結(jié)局

結(jié)局：即研究結(jié)果的發(fā)生。不同的目的，研究結(jié)局可完全不一樣。發(fā)病或死亡血清指標分子標志的變化定性或定量

342023/3/30確定研究結(jié)局

結(jié)局變量（outcomevariable）也叫結(jié)果變量，簡稱為結(jié)局。是指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件。結(jié)局就是隊列研究觀察的自然終點。

352023/3/30隨訪失訪者對暴露組和對照組應(yīng)采取相同的隨訪方法，且在整個隨訪過程中，隨訪方法應(yīng)保持不變隨訪內(nèi)容一般與獲取的基線資料內(nèi)容一致，但次處收集的重點是結(jié)局變量

362023/3/30隨訪隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點（研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果）觀察終止時間（整個研究工作截止的時間）372023/3/30固定隊列

FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局382023/3/30動態(tài)隊列

DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪392023/3/30隨訪時間：開始隨訪到終止隨訪的時間根據(jù)研究目與被研究的疾病和暴露因素的性質(zhì)來定。誘導(dǎo)期：是指病因開始作用至疾病的發(fā)生的一段時間。潛伏期：是指疾病的發(fā)生到臨床上發(fā)現(xiàn)疾病。402023/3/30隨訪觀察終點

觀察終點（end-point）就是指研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，達到了這個觀察終點，就不再對該研究對象繼續(xù)隨訪。觀察的終止時間：觀察終止時間是指整個研究工作截止的時間。412023/3/30隊列研究的分析主要計算各組的發(fā)病率或死亡率，檢驗各組的發(fā)病率或死亡率是否有顯著性差異從而分析暴露因素與疾病是否有聯(lián)系。如有聯(lián)系，進一步計算有關(guān)指標以分析聯(lián)系的強度

422023/3/30隊列研究資料歸納表─────────────────────────────

病例非病例合計發(fā)病率──────────────────────────────暴露組abN1=a+ba/N1非暴露組cdN0=c+dc/N0─────────────────────────────M1=a+cM0=b+dT─────────────────────────────432023/3/30率的計算442023/3/301.累積發(fā)病率(cumulativeincidencerate)

DCI=───N適用條件

樣本大人口穩(wěn)定整齊的資料452023/3/302.發(fā)病密度(incidencedensity)

DID=───PY觀察時間長人口不穩(wěn)定存在失訪462023/3/30聯(lián)系強度的計算相對危險度特異危險度人群特異危險度。472023/3/30相對危險度

相對危險度又稱危險比(riskratio)或率比(rateratio)，是反映暴露與發(fā)病(死亡)關(guān)聯(lián)強度的指標。相對危險度是暴露組發(fā)病(死亡)率與非暴露組的發(fā)病(死亡)率的比值。

Ie

a/N1RR=────=───────Iuc/N0482023/3/30相對危險度與聯(lián)系的強度─────────────────────

相對危險度關(guān)聯(lián)的強度─────────────────────0.9─1.01.0─1.1無0.7─0.81.2─1.4弱0.4─0.61.5─2.9

中等0.1─0.33.0─9.0強<0.110─很強─────────────────────492023/3/30特異危險度(AR)

一般在暴露組和非暴露組(對照組)均有病例的發(fā)生，不過暴露于某因素的組發(fā)生的病例可能多于非暴露組。暴露組與非暴露組發(fā)病(死亡)率相差的絕對值，即特異危險度，它表示完全由某因素所致之危險度。acAR=Ie-Iu=───—───n1n0502023/3/30Ie由于RR=──，Ie=RR×IuIu

所以AR=Ie-Iu=RR×Iu-Iu=Iu(RR-1)512023/3/30RR與AR同為估計危險度的指標，彼此密切相關(guān)，AR是受RR和Iu的影響。但它們表明的公共衛(wèi)生意義卻不同，RR是對個體來講，暴露比未暴露情況下增加患該疾病的危險是多少倍；AR則是對于人群來講，暴露可比未暴露情況下增加超額疾病的數(shù)量，如果此暴露因素消除，就可減少這個數(shù)量的疾病。

522023/3/30人群特異危險度(populationattributablerisk)是說明一種暴露因素的社會效應(yīng)的指標。用百分比表示時稱為人群特異危險度百分比(PARP)，又稱為人群病因分值(Populationetiologicfraction，PEF)It-IuPAR％=──────×100％It

It=全人群的發(fā)病率，Iu=未暴露組的發(fā)病率如已知某因子在人群中的暴露率(Pe)和暴露的相對危險度，可按以下公式算出PAR％。

Pe(RR-1)PAR％=────────×100％Pe(RR-1)+1

552023/3/30標化比有些特殊暴露人群人數(shù)較少，不便計算出發(fā)病率或死亡率，或者無法獲得發(fā)病率或死亡率資料，可用標準化死亡比(standardizedmortalityratio，SMR)處理。562023/3/30研究人群中觀察死亡數(shù)(O)SMR=────────────標準人口預(yù)期死亡數(shù)(E)

SMR的95％可信區(qū)間計算:

(O±1.96×√O)

SMRL，SMRU=────────E572023/3/30某廠在30-34歲組工人有750名，于1950-1964年間死于某癌癥5例，已知該期間全人口30-34歲組某癌癥的死亡率為3.2/千，求其SMR。

本例O=5，E=750×0.32/千=2.4

O5

SMR=───=───=2.08E2.4

(5±1.96×√5)SMRL，SMRU=─────────=0.25～9.12.4582023/3/30分析方法列出不同暴露水平下的發(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和危險度差(RD)必要時，應(yīng)對率的變化作率的趨勢性檢驗劑量反應(yīng)關(guān)系592023/3/30

結(jié)果血清膽固醇水平患冠心病的RR說明存在劑量效應(yīng)關(guān)系表40~59歲男子按初始血清膽固醇分組冠心病6年發(fā)生情況

血清膽固醇(mmol/L)

人數(shù)

病例數(shù)

危險度

平均年發(fā)病率

RR

AR

<210

454

16

0.0352

0.0059

1.00

0.0000

210-

455

29

0.0637

0.0106

1.81

0.0285

>245

424

51

0.1203

0.0200

3.39

0.0851

合計

1333

96

0.0720

0.0120

602023/3/30偏倚

選擇偏倚（selectionbias）有人拒絕參加；有些人的檔案丟失了或記錄不全；研究對象由志愿者組成，他們往往或是較健康的或是有某種特殊傾向或習(xí)慣的；早期病人，在研究開始時未能發(fā)現(xiàn)等，后者又可稱為錯誤分類偏倚。這些都是在抽樣方法正確的基礎(chǔ)上仍可能出現(xiàn)的偏倚。

612023/3/30偏倚失訪偏倚（losttofollow-up）這是隊列研究中不可避免的偏倚。失訪從本質(zhì)上是破壞了原有樣本的代表性，因而實質(zhì)上屬于選擇偏倚。一項研究的失訪率最好不超過10%。

622023/3/30偏倚信息偏倚（informationbias）