中藥提取分離新型技術(shù)及其實(shí)際應(yīng)用_第1頁
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文檔簡介

中藥提取分離新型技術(shù)及其實(shí)際應(yīng)用第1頁/共73頁一、提取分離技術(shù)1、全自動提取與在線檢測2、微波、超聲波技術(shù)3、在線檢測技術(shù)在分離、純化方面的應(yīng)用第2頁/共73頁(1)何首烏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究(2)鹿茸精注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究(3)黃瑞香注射液指紋圖譜二、中藥材及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法第3頁/共73頁(1)何首烏藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究薄層鑒別圖譜

123456789101、二苯乙烯苷2、對照藥材3、第一批4、施秉基地16個(gè)月生何首烏5、施秉基地20個(gè)月生何首烏6、施秉基地12個(gè)月生何首烏7、施秉基地19個(gè)月生何首烏8、施秉基地4年生何首烏9、廣東野生何首烏10、廣東栽培何首烏結(jié)果:采用藥典方法進(jìn)行薄層鑒別,方法簡單、重現(xiàn)性良好第4頁/共73頁重金屬樣品批號AsCdPbHgCrCu第一批<0.5<0.5<0.5<0.55.63.412月個(gè)生<0.5<0.5<0.5<0.54.03.116月個(gè)生1.4<0.5<0.5<0.54.63.619月個(gè)生0.8<0.5<0.5<0.55.04.020月個(gè)生1.2<0.5<0.5<0.54.33.74年生1.3<0.5<0.5<0.54.53.2結(jié)論:含重金屬不得過10ppm。第5頁/共73頁農(nóng)藥殘留混標(biāo)GC色譜圖(出峰順序:α-BHC;PCNB;γ-BHC;艾氏劑;β-BHC;δ-BHC;PP'-DDE;OP'-DDT;PP'-DDD;PP'-DDT)第6頁/共73頁樣品

GC色譜圖第7頁/共73頁含量(ng/g)總BHCPCNB總DDT艾氏劑施秉基地一年生(第一批)5.2505.66814.10229.312施秉基地12個(gè)月生5.0405.40722.78629.723施秉基地16個(gè)月生5.8385.31220.86535.947施秉基地19個(gè)月生6.6055.52617.32637.488施秉基地20個(gè)月生5.5597.97623.40827.921施秉基地4個(gè)月生5.6908.32920.43630.171結(jié)論:六六六(總BHC)不得過千萬分之二;滴滴涕(總DDT)不得過千萬分之二;五氯硝基苯(PCNB)不得過千萬分之一(參照2000版《中國藥典》甘草項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn));艾氏劑不得過千萬分之二(參照國家綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn))

第8頁/共73頁何首烏藥材含量測定

(1)2,3,5,4‘-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷結(jié)論:本品含2,3,5,4‘-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.0%

圖二對照品圖譜圖三何首烏藥材圖譜第9頁/共73頁產(chǎn)地含量(mg/g)除去水分后含量(mg/g)施秉基地一年生(第一批)19.3821.634施秉基地12個(gè)月生19.8121.919施秉基地16個(gè)月生16.0617.971施秉基地19個(gè)月生19.3822.301施秉基地20個(gè)月生17.8419.537施秉基地4年生18.0420.314廣東栽培15.8217.581廣東野生73.7182.900四川(三點(diǎn)堂)17.75云南(黃慶仁)10.49云南(匯仁堂)19.54結(jié)論:本品含2,3,5,4‘-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.0%。

野生的含量是栽培的3倍。第10頁/共73頁大黃素含量測定

圖三何首烏藥材圖譜圖四對照品圖譜第11頁/共73頁產(chǎn)地含量(mg/g)除去水分后含量(mg/g)施秉基地一年生(第一批)0.52480.5858施秉基地12個(gè)月生0.59590.6592施秉基地16個(gè)月生0.44870.5020施秉基地19個(gè)月生0.78030.8981施秉基地20個(gè)月生0.79450.8703施秉基地4年生0.63170.7112廣東栽培0.43150.4795廣東野生2.12992.3953結(jié)論:本品含大黃素不得少于0.05%。野生的含量是栽培的3倍。第12頁/共73頁指紋圖譜及各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)其中第10號峰為大黃素11號峰為大黃素甲醚第13頁/共73頁不同產(chǎn)地與不同生產(chǎn)年限何首烏圖譜

第14頁/共73頁施秉基地不同批號圖譜第15頁/共73頁min0510152025303540mAU0255075100125150175200

DAD1B,Sig=254,16Ref=360,100(H:\LURONG\LUR00289.D)

1.690

3.862

3.951

4.218

5.667

12.385

13.170

16.858

19.073

19.634

20.376

29.095

31.033

38.4561234564*花鹿茸CervusnipponTemminck

鹿茸CornuCerviPantotrichumTheFingerprintAtlasofpantocrineinjection(鹿茸精注射液指紋圖譜)第16頁/共73頁1234564*min0510152025303540mAU050100150200250300350

DAD1B,Sig=254,16Ref=360,100(H:\LURONG\LUR00302.D)

3.928

4.118

5.787

6.158

12.461

16.095

19.243

19.799

20.540

21.446

23.126

25.151

29.349

31.283

32.004

34.586

35.737

37.426

38.587

40.817馬鹿茸GelephusLinnaeus

第17頁/共73頁TheFingerprintAtlasofpantocrineinjection(beforetheunifyoftechnology)(工藝統(tǒng)一前鹿茸精注射液色譜指紋圖譜特征)min0510152025303540mAU051015202530

DAD1B,Sig=254,16Ref=360,100(H:\LURONG\LUR00361.D)

3.926

4.051

4.434

4.521

5.192

6.178

8.202

10.427

11.231

12.473

13.244

16.077

16.754

17.426

19.270

19.931

20.571

21.400

23.136

25.171

26.218

29.375

31.315

33.777

34.613

35.740

37.453

38.607

39.876

40.765

42.3441234564*第18頁/共73頁simulationstudy(實(shí)驗(yàn)室模擬)提取物半成品成品Extract提取物Intermediateproduct半成品Finishedproduct成品第19頁/共73頁Influentialfactor---sterilization

影響因素—滅菌min010203040mAU0510152025

DAD1B,Sig=254,16Ref=500,100(F:\LURONG\LUR00557.D)

2.455

3.730

4.106

4.268

4.457

4.942

5.286

9.062

9.707

10.848

11.927

12.454

15.632

18.145

18.740

19.414

22.059

23.781

27.706

29.677

41.364min010203040mAU0510152025

DAD1B,Sig=254,16Ref=500,100(F:\LURONG\LUR00535.D)

2.437

3.719

4.041

4.413

4.917

5.229

6.014

9.171

9.577

9.772

10.995

11.681

12.139

12.748

15.948

18.555

19.162

19.835

22.449

24.267

28.275

30.298

37.810

41.790BeforeAfter第20頁/共73頁Influentialfactor---decolorization影響因素考察—脫色min010203040mAU05101520253035

DAD1B,Sig=254,16Ref=500,100(E:\LURONG\LUR00555.D)

3.639

4.121

4.430

10.858

11.937

18.170

18.762

19.445

27.741

29.710min010203040mAU0510152025

DAD1B,Sig=254,16Ref=500,100(E:\LURONG\LUR00558.D)

3.647

4.123

10.864

11.930

18.150

18.743

19.407Intermediateproduct半成品Thedecolorizationactivatedcharcoal活性炭脫色第21頁/共73頁Theimprovementofsimulationtechnology

模擬工藝改進(jìn)Nopulp未加紙漿Pulpfiltration紙漿過濾第22頁/共73頁TheFingerprintAtlasofpantocrineinjection(aftertheunifyoftechnology)工藝統(tǒng)一后鹿茸精注射液的指紋圖譜研究提取物半成品成品Extract提取物Intermediateproduct半成品Finishedproduct成品第23頁/共73頁Conclusion--technologycontrol提取物半成品成品Extract提取物Intermediateproduct半成品Finishedproduct成品第24頁/共73頁ThecomparisonofFinishedproducts’FingerprintAtlasbefore&afterunification(工藝統(tǒng)一前后成品的色譜指紋圖譜比較研究)

Aftertheunification,thecharacteristicofFingerprintAtlasisretentivebeforeafterbefore10.98after0.981beforeafter第25頁/共73頁瑞香素標(biāo)品(Sigma)黃瑞香注射液指紋圖譜第26頁/共73頁1.黃瑞香藥材來源黃瑞香為瑞香科(Thymelaeaceae)瑞香屬植物黃瑞香(DaphnegiraldiiNitsche)的根皮和莖皮。和同屬植物唐古特瑞香(D.tanguticaMaxim)、凹葉瑞香(D.retusaHemsl)同等入藥,被稱作“祖師麻”(1977年版中國藥典一部)。主產(chǎn)甘肅、陜西、四川、寧夏、青海、山西等地。具有祛風(fēng)除濕、止痛散瘀之功效。民間廣泛用于治療疼痛、跌打損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和支氣管炎等。第27頁/共73頁2.黃瑞香有效成分與藥理作用黃瑞香含有香豆素類、二萜類、木質(zhì)素類、黃酮類、蒽醌類及甾醇類等化學(xué)成分。其中主要含有香豆素類,香豆素類成分中又以瑞香素(祖師麻甲素Daphnetin)為主,含量在0.15%~0.80%,是祖師麻的主要有效成分。藥理研究證明瑞香素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗血栓形成、抑制凝血、擴(kuò)張外周血管、改善肢體血液循環(huán)、抑制變態(tài)反應(yīng)、擴(kuò)張冠狀血管、增加冠狀血流量、抗心肌缺血、降低心肌耗氧量、降血脂、抑菌等功效,上述作用是瑞香素臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷、冠心病、血栓閉塞性脈管炎等的藥理學(xué)基礎(chǔ)。但作用機(jī)理尚不清楚。第28頁/共73頁凹葉瑞香藥材凹葉瑞香蒸餾液3.藥材不同種的HPLC-FP比較第29頁/共73頁甘肅瑞香藥材甘肅瑞香蒸餾液3.藥材不同種的HPLC-FP比較第30頁/共73頁3.藥材不同種的HPLC-FP比較黃瑞香藥材黃瑞香蒸餾液第31頁/共73頁4.藥材不同產(chǎn)地的HPLC-FP比較凹葉瑞香:甘肅文縣高樓山凹葉瑞香:甘肅禮縣上坪鄉(xiāng)第32頁/共73頁4.藥材不同產(chǎn)地的HPLC-FP比較甘肅瑞香:甘肅文縣武都南山甘肅瑞香:甘肅天水第33頁/共73頁5.不同采收期的HPLC-FP比較凹葉瑞香:甘肅文縣高樓山2004-5-10凹葉瑞香:甘肅文縣高樓山2003-10-24第34頁/共73頁6.pH值對瑞香素的影響第35頁/共73頁7.黃瑞香注射液制劑工藝考察第36頁/共73頁7.黃瑞香注射液制劑工藝考察第37頁/共73頁8.黃瑞香注射液制劑工藝重現(xiàn)性第38頁/共73頁HerbalSolidPreparationsMultiple-capsulepreparationtechnique

中藥復(fù)合膠囊制劑技術(shù)三中藥固體制劑研究第39頁/共73頁CapsuleFillingMachine(patent)多次膠囊填充機(jī)(專利)第40頁/共73頁Effervescent&Dispersiontablet泡騰片和分散片第41頁/共73頁Effervescenttabletcompressiondedicatedmachine(patent)泡騰片專用壓片機(jī)(專利)第42頁/共73頁CoatingonlineDetectionTechnology(national863project&haspassedtheacceptance)包衣在線檢測技術(shù)(國家863項(xiàng)目已通過驗(yàn)收)第43頁/共73頁P(yáng)ulsed-administration&Osmoticpumppreparationtechnique

脈沖給藥及滲透泵制劑制造技術(shù)

oraladministraction

InsolubilizationinstomachReleaseinColon第44頁/共73頁四、中藥復(fù)方研究方法中藥復(fù)方是中醫(yī)藥幾千年臨床經(jīng)驗(yàn)的集成配伍規(guī)律研究藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理研究第45頁/共73頁傳統(tǒng)組方模式中藥復(fù)方成藥有效成分有效成分群中藥飲片中藥材有效成分群組方模式天然藥物模式為中成藥二次開發(fā)研究提供支撐研究現(xiàn)狀體現(xiàn)中醫(yī)整體作用特點(diǎn)天然藥物第46頁/共73頁研究思路研究目標(biāo):在明確中藥各有效成分群在原方劑配伍關(guān)系的基礎(chǔ)上,研究建立一種適用于中成藥二次開發(fā)的、基于有效成分群組方的中藥復(fù)方藥物設(shè)計(jì)技術(shù)第47頁/共73頁與原成藥進(jìn)行對比,并進(jìn)行藥效和安全性驗(yàn)證,研制出新一代復(fù)方成藥建立基于有效成分群的中藥藥物設(shè)計(jì)技術(shù)有效成分群的劃分設(shè)計(jì)有效成分群的制備與化學(xué)成分分析有效成分群的功效確認(rèn)有效成分群的功效相關(guān)性或配伍關(guān)系的評價(jià)各有效成分群在組方配伍中的作用及強(qiáng)度的數(shù)學(xué)表達(dá)利用混料設(shè)計(jì)、星點(diǎn)設(shè)計(jì)等形成配比優(yōu)化技術(shù)綜合驗(yàn)證評價(jià)優(yōu)選出最佳組方配比研究思路中藥復(fù)方成藥新的復(fù)方藥物第48頁/共73頁有效成分群組方設(shè)計(jì)技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)根據(jù)中醫(yī)藥理論,結(jié)合以往化學(xué)、藥理知識,進(jìn)行有效成分群的劃分設(shè)計(jì)。根據(jù)該方藥針對的證侯或功效,進(jìn)行藥效的系統(tǒng)建模設(shè)計(jì)。在以上基礎(chǔ)上,進(jìn)行各有效成分群的配伍關(guān)聯(lián)度分析,及對功效的作用強(qiáng)度分析。在分析的基礎(chǔ)上,進(jìn)行組方配伍、配比的優(yōu)化設(shè)計(jì)。試驗(yàn)驗(yàn)證。校正,直至最優(yōu)。第49頁/共73頁方劑名稱方藥組成配伍功效君臣佐使舒胸片三七川芎紅花活血祛瘀、通絡(luò)止痛精制冠心片丹參川芎赤勺紅花降香活血祛瘀冠心丹參片丹參三七降香油活血祛瘀、行氣止痛舒胸片精制冠心片冠心丹參片同方劑組成藥味不同同一藥味在不同方劑中配伍地位和作用不盡相同功效稍有差異不同處方有不同的有效成分群。同一有效成分群在不同的處方中作用地位可能不同。藥典方,臨床有效與中醫(yī)臨床常見證侯血瘀型胸痹相關(guān)三方劑功效相近基礎(chǔ)研究深入方劑選擇及其原因第50頁/共73頁方劑組成方解舒胸片三七川芎紅花方中三七活血祛瘀,消腫定痛,為主藥。輔以紅花活血祛瘀,通經(jīng)止痛;川芎活血祛瘀,行氣止痛。諸藥合用,共奏活血,祛瘀,止痛之功。精制冠心片丹參川芎赤勺紅花降香方中丹參活血化瘀為君藥;赤勺涼血活血,川芎辛散溫通,既能活血,又能行氣,為“血中氣藥”,二藥為臣藥;紅花、降香活血化瘀,增強(qiáng)君臣藥活血化瘀的作用,為佐使。諸藥合用,共奏活血化瘀,行氣止痛之功。冠心丹參片丹參三七降香油方中丹參、三七活血,祛瘀止痛,共為方中之主藥。輔以辛散溫通氣香之降香,理氣活血,散瘀定痛。諸藥合用,共奏活血祛瘀,理氣定痛之功。文獻(xiàn)調(diào)研和中醫(yī)理論分析初步了解三方配伍關(guān)系、功能主治等中醫(yī)理論為有效成分群的研究奠定中醫(yī)基礎(chǔ)1三方有扎實(shí)的中醫(yī)基礎(chǔ)第51頁/共73頁2藥效研究并結(jié)合藥理文獻(xiàn)報(bào)道初步明確了三方功效與成分之間的關(guān)系為進(jìn)行有效成分群的功效評價(jià)奠定基礎(chǔ)功效主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及指標(biāo)化學(xué)成分活血1.抗心肌缺2.血液流變學(xué)實(shí)驗(yàn)3.改善微循環(huán)舒胸片:三七總皂苷、紅花查爾酮類、川芎酚性物質(zhì)、川芎揮發(fā)油精制冠心片:丹參總酚酸,總丹參酮,芍藥總苷、紅花查爾酮類、川芎性物質(zhì)、川芎揮發(fā)油冠心丹參片:三七總皂苷、紅花查爾酮類、祛瘀1.抗血栓實(shí)2.抗動脈粥樣硬化舒胸片:三七總皂苷、川芎生物堿精制冠心片:丹參總酚酸、總丹參酮、川芎生物堿、芍藥總苷類、降香揮發(fā)油冠心丹參片:芍藥總苷類,降香揮發(fā)油行氣1.血流動力學(xué)實(shí)驗(yàn)2.血管平滑肌實(shí)驗(yàn)舒胸片:三七黃酮類、紅花查爾酮類、川芎內(nèi)酯類、川芎萜烯類精制冠心片:紅花黃酮類、川芎生物堿、降香揮發(fā)油、降香黃酮類冠心丹參片:三七黃酮類、降香揮發(fā)油、降香黃酮止痛鎮(zhèn)痛試驗(yàn)舒胸片:三七總皂苷類、紅花查爾酮類、川芎苯肽類精制冠心片:川芎苯肽類、降香黃酮類、紅花查爾酮類冠心丹參片:三七總皂苷類、降香黃酮類三方功效、藥理作用和成分之間有明確的關(guān)系第52頁/共73頁按君臣佐使配伍分類按功效分類方劑君藥成分群臣藥成分群佐藥成分群使藥成分群…活血成分群祛瘀成分群行氣成分群止痛成分群…有效成分群有效成分群劃分按入血吸收分類入血君藥成分群入血臣藥成分群入血佐藥成分群入血使藥成分群…第53頁/共73頁有效成分群分類提取中醫(yī)理論為指導(dǎo)有效成分群的制備與確認(rèn)組分分離組分純化方劑按組分化學(xué)性質(zhì)按組分物理性質(zhì)大孔樹脂硅膠凝膠…GCGC-MSHPLCHPLC-MS……按君臣佐使配伍分類按功效分類按入血吸收分類化學(xué)確認(rèn)第54頁/共73頁功效評價(jià)的研究抗心肌缺血實(shí)驗(yàn)血液流變學(xué)、溶栓、抗凝、調(diào)節(jié)血脂、血流動力學(xué)等微循環(huán)、心肌耗氧量、鎮(zhèn)痛、免疫等心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)多種受體、酶等分子機(jī)制研究模型與藥效評價(jià)方法血瘀型胸痹行氣止痛活血化瘀佐使藥君藥臣藥通絡(luò)止痛整體器官細(xì)胞分子功效評價(jià)中藥復(fù)方、成分群組及配伍第55頁/共73頁1、對同一功效,對應(yīng)著不同的有效成分群;其各不同有效成分群,對此功效有不同的貢獻(xiàn)度2、對同一有效成分群,對應(yīng)著不同的功效;其各功效有主次之分有效成分群功效藥效信息活血止痛通絡(luò)行氣祛瘀有效成分群1有效成分群2有效成分群3有效成分群4有效成分群5有效成分群n…..統(tǒng)計(jì)模型:聚類分析、識別分析數(shù)據(jù)挖掘研究:如平均秩算法確定數(shù)學(xué)模型控制變量有效成分群功效相關(guān)性研究有效成分群配伍設(shè)計(jì)基礎(chǔ)第56頁/共73頁

多指標(biāo)回歸模型

回歸方程顯著性檢驗(yàn)?配伍關(guān)系表達(dá)式預(yù)測最優(yōu)配伍實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證?確定有效成分群的配伍方案NYNY控制變量、藥效信息、配伍理論有效成分群配伍相關(guān)性研究第57頁/共73頁有效成分群的配伍方案混料設(shè)計(jì)、星點(diǎn)設(shè)計(jì)、穩(wěn)健設(shè)計(jì)模型規(guī)范多項(xiàng)式擬合優(yōu)度檢驗(yàn)?確定有效成分群間的最佳配比藥效學(xué)驗(yàn)證組方最優(yōu)配比中醫(yī)理論治則藥效相當(dāng)或更優(yōu)?NNYY基于有效成分群的組方設(shè)計(jì)

中藥有效成分群組方設(shè)計(jì)技術(shù)第58頁/共73頁中藥復(fù)方藥物有效成分群劃分設(shè)計(jì)藥理模型及藥效實(shí)驗(yàn)方法選擇設(shè)計(jì)有效成分群的制備有效成分群的分析檢測相對固定的n個(gè)有效成分群模型與評價(jià)方法的建立有效成分群的功效的確認(rèn)有效成分群間的功效相關(guān)性評價(jià)有效成分群的配伍關(guān)系有效成分群的最優(yōu)配比中藥組方設(shè)計(jì)技術(shù)總體技術(shù)路線第59頁/共73頁

按照“基于有效部位的中藥組方優(yōu)化設(shè)計(jì)”的思路,完成了“舒胸片”方的二次開發(fā),已申報(bào)中藥新藥臨床研究,并且拿到注冊受理(CXZL0600173),目前已經(jīng)通過了藥品注冊檢驗(yàn)和國家藥品審評中心的技術(shù)審評。

舒胸片、冠心丹參片、精制冠心片的研究成果第60頁/共73頁舒胸片三七(君)川芎紅花(臣)三七總皂甘川芎紅花有效成分群(生物堿、紅花總黃酮)冠心丹參片丹參三七降香油(臣)(君)三七總皂甘丹酚酸丹參酮揮發(fā)油(正、反醇花叔醇、氧化苦橙油醇)第61頁/共73頁精制冠心片丹參(君)川芎赤芍(臣)川芎生物堿芍藥總苷紅花降香丹酚酸丹參酮紅花總黃酮降香揮發(fā)油(佐使)以上三個(gè)復(fù)方的提取分離成分,經(jīng)過藥效試驗(yàn),均證明為各復(fù)方中的有效成分群,并在各復(fù)方中對功效的貢獻(xiàn)度不同。第62頁/共73頁承擔(dān)與本課題相關(guān)的國家與省級課題五項(xiàng)國家“十一五”國際科技合作項(xiàng)目《中藥有效部位復(fù)方制劑冠欣舒的研制與開發(fā)》江西省2005年科技攻關(guān)項(xiàng)目《舒胸復(fù)合膠囊的研制》江西省2005年科技攻關(guān)項(xiàng)目《舒胸復(fù)合膠囊的研制》十一五科技部2006年科技支撐計(jì)劃基于多成份、

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