四環(huán)素類及氯霉素類

第43章四環(huán)素類及氯霉素類

Chapter43

TetracyclinesandChloramphenicols

四環(huán)素類（tetracyclines）和氯霉素類（chloramphenicols）抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素（“broad-spectrum”antibiotics）。Thetetracyclinesareactiveagainstawiderangeofaerobicandanaerobicgram-positiveandgram-negativebacteria.Theyalsoareeffectiveagainstsomemicroorganismsthatareresistanttocell-wall-activeantimicrobialagents,suchasRickettsia,Coxiellaburnetii,Mycoplasmspneumoniae,Chlamydiaspp.,Legionellaspp.,Ureaplasma,someatypicalmycobacteria,andPlasmodiumspp.Theyarenotactiveagainstfungi.【藥理作用】Tetracyclines抗生素為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時(shí)有抑菌作用，高濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌呈殺菌作用。其抗菌譜包括常見的革蘭陽性與革蘭陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、螺旋體、支原體、衣原體等，對(duì)某些原蟲也有抑制作用。在眾多常用tetracyclines抗生素中，以米諾霉素的抗菌活性最強(qiáng)，多西環(huán)其次，四環(huán)素最差?！咀饔脵C(jī)制】Tetracyclines的抑菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。Tetracyclines進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動(dòng)復(fù)合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。另外，tetracyclines也能引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。Thetetracyclinesinhibitbacterialproteinsynthesisbybindingtothe30SbacterialribosomeandpreventingaccessofaminoacyltRNAtotheacceptor(A)siteonthemRNA-ribosomecomplex.Thethreemainmechanismsofresistancetotetracyclineare:①decreasedaccumulationoftetracyclineasaresultofeitherdecreasedantibioticinfluxoracquisitionofanenergy-dependenteffluxpathway;②decreasedaccessoftetracyclinetotheribosomebecauseofthepresenceofribosomeprotectionproteins;and③enzymaticinactivationoftetracyclines.【體內(nèi)過程】

吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影響。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影響。Tetracyclines可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴幗档臀敢核岫?，也不利于tetracyclines的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。代謝與排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝臟代謝外，其余tetracyclines抗生素主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過，從腎臟排泄。

1．立克次體感染。

2．衣原體感染。

3．支原體感染。

4．螺旋體感染。5．細(xì)菌性感染。

【臨床應(yīng)用】第二節(jié)氯霉素類抗生素

氯霉素Chloramphenicol

【藥理作用】Chloramphenicol為廣譜抗生素，不僅可有效地抑制各種細(xì)菌，也能有效地抑制立克次體等其他病原微生物。其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽性菌為強(qiáng)，在低濃度時(shí)即對(duì)流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌對(duì)chloramphenicol敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對(duì)其也較為敏感。對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚?，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。對(duì)病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對(duì)分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對(duì)病原體不同，chloramphenicol有時(shí)是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑?！灸退幮浴考?xì)菌對(duì)chloramphenicol的耐藥性主要是通過R因子編碼的chloramphenicol乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使chloramphenicol轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的乙酰化產(chǎn)物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對(duì)chloramphenicol的耐藥則與細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，即使chloramphenicol不易進(jìn)入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這種通透性改變也可能是對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。

【體內(nèi)過程】

1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成chloramphenicol才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為chloramphenicol的前體藥物。2．分布：血漿蛋白結(jié)合率為50%~60%?？蓮V泛分布到全身組織和體液，易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球?yàn)V過由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。t1/2為1.5~4h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則可加速chloramphenicol在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。【臨床應(yīng)用】1．細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。2．傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染3．細(xì)菌性眼部感染4．厭氧菌感染。5．其他：Chloramphenicol可用于洛磯山斑疹熱和Q熱等立克次體感染，療效與tetracyclines抗生素相當(dāng)。也用于回歸熱、鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等的治療。對(duì)doxycycline過敏者、孕婦、兒童（8歲以下）等可以選用。

【藥物相互作用】

1．由于抑制肝藥酶，而抑制warfarin、phenytoinsodium、tolbutamide和chlorpromazine等代謝，增強(qiáng)它們對(duì)機(jī)體的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。

2．Rifampicin、phenytoinsodium、phenobarbital等可促進(jìn)chloramphenicol的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。

3．Chloramphenicol與penicillin合用治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用penicillin，后用chloramphenicol。因?yàn)榍罢邽榉敝称跉⒕帲笳邽榭焖僖志鷦?，二者同時(shí)給藥時(shí)chlor