第4章制劑工程原理1

1現(xiàn)在是1頁\一共有136頁\編輯于星期五2第四章制劑工程原理

藥品有效成分的精確含量，即藥品質(zhì)量的均勻性和穩(wěn)定性是與生產(chǎn)工藝過程密切相關(guān)的。藥品認(rèn)證規(guī)范要求制藥企業(yè)依據(jù)規(guī)定只能采用確定的工藝生產(chǎn)一種藥品，任何微小的變動(dòng)都可能引入很多的不確定因素。如果缺乏對(duì)制劑生產(chǎn)過程的了解，我們就只能憑借經(jīng)驗(yàn)來指導(dǎo)工作，也就是憑借經(jīng)驗(yàn)將處方化的信息運(yùn)用到大規(guī)模常規(guī)生產(chǎn)中。對(duì)藥品加工過程特性的認(rèn)識(shí)和控制是極其重要的。2現(xiàn)在是2頁\一共有136頁\編輯于星期五33第一節(jié)藥物制劑關(guān)鍵技術(shù)1第二節(jié)粉體的流動(dòng)與混合2

第三節(jié)流體的流動(dòng)與混合344第四節(jié)藥品的凍干過程Chapter4制劑工程原理3現(xiàn)在是3頁\一共有136頁\編輯于星期五44.1藥物制劑關(guān)鍵過程藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經(jīng)過物理形態(tài)等轉(zhuǎn)變?yōu)樗巹?。藥物制劑關(guān)鍵過程有：混合、（擴(kuò)散、滲透）溶解、制粒。典型的【固體制劑】生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中都運(yùn)用到了粉末技術(shù)，生產(chǎn)過程經(jīng)歷了制粒，整粒和成型。

【液體制劑】過程相對(duì)簡(jiǎn)單一些，主要是藥物的溶液的配制，且基本離不開混合和溶解以及過濾；【中藥制劑】通常需要有浸出提取工序。

固體制劑過程也有混合、擴(kuò)散、滲析和溶解（熔融）.4現(xiàn)在是4頁\一共有136頁\編輯于星期五5固體制劑流程中運(yùn)用粒子化技術(shù)的操作包括：

配制粒子的懸浮和溶解，結(jié)晶粉碎、過篩顆?；ńY(jié)晶、流化床干燥、顆粒包衣、濕法制粒）干混、團(tuán)塊的分散粉末和顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)滾輪的壓制、壓片、膠囊填充、片或膠囊的包衣4.1藥物制劑關(guān)鍵過程5現(xiàn)在是5頁\一共有136頁\編輯于星期五6在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米/微米、顆粒（含氣泡、液滴）、聚團(tuán)、設(shè)備和工廠在內(nèi)的六種尺度。

分子尺度：微觀混合，因分子碰撞、成核和速度的漲落而引起的分相，分子碰撞產(chǎn)生的傳遞。

設(shè)備尺度：將引起分相的多態(tài)行為和突變，通過返混、擴(kuò)散和分級(jí)實(shí)現(xiàn)傳遞。

納米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附與固著，納米和微米的團(tuán)、簇分相，微孔微隙中的物質(zhì)交換引起的傳遞，小尺度流動(dòng)。4.1藥物制劑關(guān)鍵過程6現(xiàn)在是6頁\一共有136頁\編輯于星期五7分子尺度納米和微米顆粒（含氣泡、液滴）、聚團(tuán)（非均勻結(jié)構(gòu)）設(shè)備尺度4.1藥物制劑關(guān)鍵過程7現(xiàn)在是7頁\一共有136頁\編輯于星期五8任何一個(gè)微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度的調(diào)調(diào)控，才能在設(shè)備尺寸上達(dá)到理想的均一性。對(duì)【藥物制劑】的混合過程的任何調(diào)控通常都在設(shè)備尺度上進(jìn)行，然后，通過多尺度過程將這一調(diào)控的作用傳遞到微觀尺度水平上，才能最終對(duì)混合過程施加影響。4.1藥物制劑關(guān)鍵過程8現(xiàn)在是8頁\一共有136頁\編輯于星期五94.2粉體的流動(dòng)與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單元操作，通過機(jī)械的或流體的方法使得不同物理性質(zhì)(如粒度、密度等)和化學(xué)性質(zhì)(如成分等)的顆粒在宏觀上分布均勻。雖然在藥物加工過程中的各粉末組分的重量是固定的，但是，可以通過改變組分的形態(tài)實(shí)現(xiàn)其流變學(xué)性質(zhì)變化，從而達(dá)到對(duì)藥物一些性能的影響。9現(xiàn)在是9頁\一共有136頁\編輯于星期五104.2.1粉體及其流動(dòng)

一、粉體及其流體

藥物粉體：制劑過程中的藥物粉體通常是原料藥與多種輔料構(gòu)成的混合體，每個(gè)微粒在混合粉末中能自由移動(dòng)。

粉體流體：粉末加工過程所涉及流體分為“自由流體”和“黏性流體”兩類。

“粉體自由流體”：粉末具有平滑的運(yùn)動(dòng)平面而可以自由運(yùn)動(dòng)。缺點(diǎn)是分散不穩(wěn)定，組分容易分離。

“粉體黏性流體”：粉末表面不規(guī)則而無法自由運(yùn)動(dòng)，在加工過程中，“黏性流體”混合粉體的固有結(jié)構(gòu)必須要被破壞，這樣微粒個(gè)體才有機(jī)會(huì)遷移而使混合均勻。10現(xiàn)在是10頁\一共有136頁\編輯于星期五114.2.1粉體及其流動(dòng)

一、粉體及其流體粒徑較大(>50μm)的微粒，其重力遠(yuǎn)大于微粒間其他作用力，可以保持自身自由運(yùn)動(dòng)——

“自由流體”粒徑較小的微粒，微粒間作用力占主導(dǎo)地位，很難維持自由運(yùn)動(dòng)——

“黏性流體”。

制劑加工時(shí)，借助極性小分子溶劑將藥粉和輔料黏合在一起限制其自由流動(dòng)，目的：1.濕法制粒可使難溶性藥物表面產(chǎn)生親水性；2.壓片和使用前限制藥粉流動(dòng)使其具有良好均勻性，改善藥物溶出和生物利用度。11現(xiàn)在是11頁\一共有136頁\編輯于星期五12

流動(dòng)性是粉體重要性質(zhì)之一，對(duì)藥物制劑工作有重要意義。散劑分包、膠囊劑灌裝、片劑分劑量等操作都要求原料具有良好的流動(dòng)性保證分劑量準(zhǔn)確。粉體流動(dòng)性取決于物質(zhì)本身的特性以外，還受很多因素影響，如果流動(dòng)性不好，可能由于：①形態(tài)不規(guī)則的粒子間的機(jī)械力；②粒子間作相對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生摩擦力；③粒子間因摩擦等而產(chǎn)生靜電，載荷不同的電荷的粒子間的吸引力；藥物或輔料在加工過程(如混合)中可帶上電荷。4.2.1粉體及其流動(dòng)

二、粉體的流動(dòng)性12現(xiàn)在是12頁\一共有136頁\編輯于星期五13④粒子表面吸附著一層水，因此而有表面張力以及毛細(xì)管引力；有時(shí)其它加入其他成分也會(huì)對(duì)其流動(dòng)有影響。⑤粒子間的距離近時(shí)的分子間引力(范德華力)。⑥粉體流體物性及混合設(shè)備對(duì)混合的影響。注：粉體的靜電效應(yīng)粉體的靜電效應(yīng)對(duì)硬化產(chǎn)物影響大。粉體若因靜電而粘合，無法硬化，則難以進(jìn)行其他步驟。壓片過程常使用潤(rùn)滑劑，可改變顆粒之間的引力。

藥劑學(xué)中常用休止角和流速等描述粉體流動(dòng)性質(zhì)。4.2.1粉體及其流動(dòng)

二、粉體的流動(dòng)性13現(xiàn)在是13頁\一共有136頁\編輯于星期五141休止角(Angleofrepose)

休止角(α)表示粉粒流動(dòng)性的最常用的方法之一。使粉粒堆成盡可能陡的堆(圓椎狀)，堆的斜邊與水平線的夾角即為休止角。測(cè)定時(shí)，可將粉粒置于漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高為H，底部的半徑為r，則:4.2.1粉體及其流動(dòng)

二、粉體的流動(dòng)性tanα=H/r14現(xiàn)在是14頁\一共有136頁\編輯于星期五151休止角測(cè)定方法a.固定漏斗高度法：倒完微粒后測(cè)定底面半徑b.固定圓錐底法：底面固定，穩(wěn)定后側(cè)高度c.傾斜箱法：粉粒平鋪于矩形盤中，一端抬起，測(cè)量粉粒開始流動(dòng)時(shí)的傾斜角d.轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱體法：圓柱體裝粉粒半滿，水平方向滾動(dòng)，測(cè)定粉粒表面與水平夾角。一般認(rèn)為當(dāng)粉粒的休止角小于30°時(shí)，其流動(dòng)性良好，休止角大于40°的流動(dòng)性不好。4.2.1粉體及其流動(dòng)

二、粉體的流動(dòng)性15現(xiàn)在是15頁\一共有136頁\編輯于星期五162流速流速是指單位時(shí)間內(nèi)粉粒由一定孔徑的孔或管中流出的速度，流速是反映粉粒流動(dòng)性的重要方法之一。休止角和流速之間有相關(guān)性，一般認(rèn)為休止角小于40°時(shí)，粉?？赏ㄟ^孔或管而自由流出。

W——流速

ρb——粉粒的堆密度

D0——孔的直徑

α——休止角4.2.1粉體及其流動(dòng)二、粉體的流動(dòng)性16現(xiàn)在是16頁\一共有136頁\編輯于星期五17二、粉體的流動(dòng)性流動(dòng)性可用100g檢驗(yàn)品流經(jīng)不同口徑漏斗所需的時(shí)間。臨界流通口徑是粉體剛好流過的最小口徑?，F(xiàn)行歐洲藥典用質(zhì)量/時(shí)間的方法進(jìn)行比較，而采用單位體積和時(shí)間的比值來衡量測(cè)定結(jié)果和實(shí)際相符。

粉體流動(dòng)性主要與重力、空氣阻力、顆粒間相互作用力（范德華力、毛細(xì)管引力和靜電力）。影響流動(dòng)性的因素：密度、粒徑分布、粒子形態(tài)特征和顆粒間相互作用。4.2.1粉體及其流動(dòng)17現(xiàn)在是17頁\一共有136頁\編輯于星期五184.2.2粉體的混合原理與過程一、混合方法

片劑生產(chǎn)中主藥粉和輔料需要經(jīng)過多次混合過程。固體粉粒的混合按混合機(jī)制，一般有以下三種形式：對(duì)流混合：離子群較大，位置移動(dòng)擴(kuò)散混合：相鄰粒子交換位置，局部混合剪切混合：相互滑動(dòng)、撞擊、壓縮、拉伸粉體混合過程的三種混合模式18現(xiàn)在是18頁\一共有136頁\編輯于星期五194.2.2粉體的混合原理與過程一、混合方法

固體制劑過程常見的混合方法有：

攪拌混合：物料置于容器中，適當(dāng)器具攪拌混合

研磨混合：各組分置于乳缽或球磨機(jī)中研細(xì)混合

過篩混合：各組分初步混合后過篩通過后混合影響混合操作因素轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間充填量、裝料方式、混合比物料的理化性質(zhì)（粒徑、形態(tài)、密度等）19現(xiàn)在是19頁\一共有136頁\編輯于星期五20二、混合過程

混合器混合作用就是給予物料以外力(重力、機(jī)械力等)使其各部分粒子發(fā)生運(yùn)動(dòng)。這些外力的性質(zhì)、大小與數(shù)量取決于混合的方式、混合機(jī)工作部件的結(jié)構(gòu)、混合速度以及物料量等。4.2.2粉體的混合原理與過程20現(xiàn)在是20頁\一共有136頁\編輯于星期五21二、混合過程1混合過程粉體的混合過程大致可分為三個(gè)階段：I對(duì)流混合階段，混合進(jìn)度很快；II對(duì)流與剪切共同作用階段；混合速度有所減慢III擴(kuò)散混合階段，處于混合與分離的平衡狀況，混合均勻度(成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ)在某一均值附近波動(dòng)。典型的粉體混合動(dòng)力學(xué)曲線

4.2.2粉體的混合原理與過程21現(xiàn)在是21頁\一共有136頁\編輯于星期五22左右（或稱側(cè)位）裝粉上下裝粉粉末的裝載狀況對(duì)第一階段的混合影響很大：

對(duì)于Ｖ形、雙錐形這些對(duì)稱面混合強(qiáng)度較弱的混合器應(yīng)避免左右裝粉，而要采用上下裝粉。要根據(jù)粉末的特性選取合適的混合器和相應(yīng)的工藝參數(shù)。工業(yè)上的混合過程是一種“隨機(jī)事件”，也稱為概率混合，所能達(dá)到的最佳程度稱為隨機(jī)完全混合。22現(xiàn)在是22頁\一共有136頁\編輯于星期五2323現(xiàn)在是23頁\一共有136頁\編輯于星期五242混合狀態(tài)的描述

總體和個(gè)體：數(shù)理統(tǒng)計(jì)所研究的對(duì)象的整體稱為總體。總體內(nèi)的一個(gè)單位稱為個(gè)體。樣本：總體的一部分叫做樣本或叫樣品。描述混合均勻度的成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ：能夠反映粉體混合的質(zhì)量，它是以樣品的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的。σ值變化越小，混合體質(zhì)量越好。標(biāo)準(zhǔn)偏差又稱標(biāo)準(zhǔn)離差或標(biāo)準(zhǔn)。4.2.2粉體的混合原理與過程二、混合過程24現(xiàn)在是24頁\一共有136頁\編輯于星期五252混合狀態(tài)的描述①樣品均值：抽出一個(gè)樣本(一組樣品，樣品個(gè)數(shù)Ns)，得到一批數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)算術(shù)平均值稱為“樣品均值”，用x表示：4.2.2粉體的混合原理與過程二、混合過程②標(biāo)準(zhǔn)偏差：標(biāo)準(zhǔn)偏差是用以表示數(shù)據(jù)波動(dòng)幅度的一種方法，也稱為均方差根：25現(xiàn)在是25頁\一共有136頁\編輯于星期五26②標(biāo)準(zhǔn)偏差S—樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差；Ns—數(shù)據(jù)數(shù)量（樣品個(gè)數(shù)Ns）；xi—每個(gè)數(shù)據(jù)的數(shù)值；x—樣本均值。對(duì)于樣本，標(biāo)準(zhǔn)偏差用S表示，樣本均值用x表示。根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計(jì)原理，在計(jì)算總體的標(biāo)準(zhǔn)偏差時(shí)，用n或表示。式中μ為總體的數(shù)據(jù)均值。當(dāng)Ns值很大，即樣本的觀察數(shù)值很多時(shí)，就比較接近或代表了總體，S值同n值就幾乎相等了。4.2.2粉體的混合原理與過程26現(xiàn)在是26頁\一共有136頁\編輯于星期五

粉體或顆粒的混合均勻度是隨混合器旋轉(zhuǎn)次數(shù)變化而變化的，其混合均勻度可用Osama等的經(jīng)驗(yàn)公式表示：2=R2+W02e-km

2是實(shí)驗(yàn)混合物濃度方差；R2是完全混合時(shí)的方差；W0是某組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；m是旋轉(zhuǎn)次數(shù)；k是混合速率常數(shù)。粉體混合過程中組分變化的方差隨混合時(shí)間呈指數(shù)下降。4.2.2粉體的混合原理與過程2混合狀態(tài)的描述二、混合過程27現(xiàn)在是27頁\一共有136頁\編輯于星期五

對(duì)設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近其邊壁處顆?；旌铣潭让黠@好于內(nèi)部顆粒。R是無規(guī)混合的理想標(biāo)準(zhǔn)偏差，R可借助理論方程估算，對(duì)于相似粒子A、B二元混合體系有：

隨著旋轉(zhuǎn)次數(shù)的增加，（2－R2）值減小。在高裝填率時(shí)，（2－R2）值的下降幅度比低裝填率的要小的多，且擋板的作用幾乎不存在；但在低裝填量的混合器中，擋板能夠提高混合均勻度。是混合體系中B粒子的體積分?jǐn)?shù)；Ns是A和B樣粒子總數(shù)4.2.2粉體的混合原理與過程2混合狀態(tài)的描述二、混合過程對(duì)于設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近邊壁的混合程度明顯好于內(nèi)部顆粒。對(duì)于相似粒子A、B二元混合體系有：28現(xiàn)在是28頁\一共有136頁\編輯于星期五例今有一藥物結(jié)晶粉末與充填劑淀粉在一圓筒型混合器中混合，已知藥物的加入量占粉體總量的5％（m/m），假設(shè)兩者的密度相等、平均粒徑相等，其混合速率常數(shù)k=0.8。試問：混合器需要旋轉(zhuǎn)多少次才能達(dá)到（

2－

R2）值不超過10-4的混合效果？解：兩者密度相等，平均粒徑相等，故藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05，

由公式

2=R2+W02e-km

得2-R2=W02e-km=0.052e-0.8m=10-4

計(jì)算得m=4.02

即混合器需要旋轉(zhuǎn)4~5次能達(dá)到（

2－

R2）值不超過10-4的混合效果。

4.2.2粉體的混合原理與過程29現(xiàn)在是29頁\一共有136頁\編輯于星期五304.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能⊙根據(jù)機(jī)器的構(gòu)造:

容器旋轉(zhuǎn)型——依靠混合容器本身的旋轉(zhuǎn)、固體粒子在容器內(nèi)實(shí)現(xiàn)混合容器固定型——依靠葉片、螺旋推進(jìn)器或氣流等產(chǎn)生的攪拌作用實(shí)現(xiàn)混合⊙根據(jù)操作方式：間歇式——容易控制混合質(zhì)量，適用于固體物料的配比及種類經(jīng)常改變的情況連續(xù)式——縮小混合器有效容積，要求混合物料有較恒

定的組成⊙按粉體受力作用原理：

重力式強(qiáng)制式30現(xiàn)在是30頁\一共有136頁\編輯于星期五31一、重力式混合設(shè)備1.回轉(zhuǎn)型混合器及其工作特性物料在繞水平軸(個(gè)別也有傾斜的)轉(zhuǎn)動(dòng)的容器內(nèi)進(jìn)行均化，借助容器的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)混合。此類混合設(shè)備的借助容器的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)混合，故又稱為回轉(zhuǎn)型混合器，轉(zhuǎn)速為5~30轉(zhuǎn)/分。按容器的外形而分為：圓筒式、鼓式、立方體式、雙錐式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差較大的物料趨向偏析?；剞D(zhuǎn)型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，但不能處理糊狀物和面團(tuán)狀物料，而且混合效果并不理想。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能31現(xiàn)在是31頁\一共有136頁\編輯于星期五32V式混合器結(jié)構(gòu)及其筒內(nèi)物料運(yùn)動(dòng)軌跡示意圖4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能32現(xiàn)在是32頁\一共有136頁\編輯于星期五3333現(xiàn)在是33頁\一共有136頁\編輯于星期五(1)V型混合機(jī)V型混合筒旋轉(zhuǎn)軸34

混合筒沿軸作不同角度的圓周運(yùn)動(dòng)，筒體產(chǎn)生轉(zhuǎn)力對(duì)混合物料施加剪切力，達(dá)到混合的目的。

特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，進(jìn)出物料方便，容易清洗，容積可根據(jù)實(shí)際規(guī)模設(shè)計(jì)。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能一、重力式混合設(shè)備34現(xiàn)在是34頁\一共有136頁\編輯于星期五(2)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)35

特點(diǎn)：物料由于自重作用出料，不留剩余料，不污染、不積料，易清洗。

具有多方向運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，使物料混合點(diǎn)多，效果好，均勻度高，避免了混合筒因離心力作用所產(chǎn)生的物料偏析和積聚現(xiàn)象。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能一、重力式混合設(shè)備35現(xiàn)在是35頁\一共有136頁\編輯于星期五(3)雙臂快夾容器式混合機(jī)

特點(diǎn)：一臺(tái)混合機(jī)可同時(shí)加持多個(gè)料斗進(jìn)行混合，適用于多品種、大批量生產(chǎn)，全自動(dòng)操作，工作平穩(wěn)，操作簡(jiǎn)單，混合后物料不出料斗直接隨斗轉(zhuǎn)入下道工序，避免物料污染。

料斗推入方形回轉(zhuǎn)臂內(nèi)，雙臂夾緊將料斗夾緊，回轉(zhuǎn)臂提升后使料斗回轉(zhuǎn)，混合。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能一、重力式混合設(shè)備36現(xiàn)在是36頁\一共有136頁\編輯于星期五372回轉(zhuǎn)型混合器的流動(dòng)模型與設(shè)計(jì)用佛雷德數(shù)(Fr)作為相似準(zhǔn)則。Fr等于粉體運(yùn)動(dòng)時(shí)的慣性離心力除以重力，即：Fr=ω2R/g=(2N)2R/g

ω-容器旋轉(zhuǎn)角速度，rad/s；

N-容器旋轉(zhuǎn)速度，rad/s；

R-容器最大回轉(zhuǎn)半徑，m；

g-重力加速度，m/s2。一般地，在低于臨界轉(zhuǎn)速(NRc=42.3/d0.5，NRc為臨界轉(zhuǎn)速，d為混合器的旋轉(zhuǎn)直徑)，佛雷德數(shù)越大，混合運(yùn)動(dòng)越激烈。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能一、重力式混合設(shè)備37現(xiàn)在是37頁\一共有136頁\編輯于星期五38（1）最佳轉(zhuǎn)速物料在旋轉(zhuǎn)容器內(nèi)的運(yùn)動(dòng)條件，應(yīng)使離心力與重力之比和重力準(zhǔn)數(shù)Fr相同。

Fr=C/G=ω2R/g

=(2N)2R/g4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能2回轉(zhuǎn)型混合器的流動(dòng)模型與設(shè)計(jì)重力準(zhǔn)數(shù)Fr相應(yīng)也有一最佳值；圓筒式Fr＝；雙錐式Fr＝0.55-0.65；V式。容器旋轉(zhuǎn)型混合設(shè)備的最佳轉(zhuǎn)速還與物料平均粒度有關(guān)：nOP∝d0.5，當(dāng)粒度達(dá)到200目以下時(shí)，粒子運(yùn)動(dòng)成為不連續(xù)的，混合均勻度趨于惡化。38現(xiàn)在是38頁\一共有136頁\編輯于星期五39（2）裝料比加入物料的量的多少是可以影響混合質(zhì)量的。在一定轉(zhuǎn)速下，隨著裝料程度的增加，徑向混合將會(huì)減少。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能2回轉(zhuǎn)型混合器的流動(dòng)模型與設(shè)計(jì)—般地，裝料比φ(即裝入料容積占機(jī)筒容積V的百分率)為30％時(shí)，混合得最快。從幾何學(xué)上，也可以理論推斷出裝料比為50％的混合區(qū)為最大，即混合區(qū)的面積與料層層數(shù)都為最大

旋轉(zhuǎn)容器型混合機(jī)的裝料比，其最佳值可以考慮為30~50％。

39現(xiàn)在是39頁\一共有136頁\編輯于星期五40（3）功率消耗混合機(jī)所需動(dòng)力即功率消耗P與機(jī)長(zhǎng)L、轉(zhuǎn)速N之間的關(guān)系為：

P∝L5N3由最佳轉(zhuǎn)速條件，得：N12·L1=N22·L2

于是，有：

容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)械功率消耗P和混合機(jī)有效容積Ve及準(zhǔn)數(shù)Fr的關(guān)系為：

P=(0.015~0.02)VeFr

容器回轉(zhuǎn)型的螺旋葉片式混合機(jī)的性能，其關(guān)系為：當(dāng)物料的容積密度為：0.8~1.2時(shí)，P=3.3VeFr0.45~0.8時(shí)，P=2.6VeFr0~0.45時(shí)，P=1.8VeFr4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能40現(xiàn)在是40頁\一共有136頁\編輯于星期五41例．一小型圓筒形旋轉(zhuǎn)混合器用于粉末混合，其內(nèi)徑200mm，內(nèi)腔長(zhǎng)550mm，粉末裝填系數(shù)30％，研究結(jié)果表明其最佳轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min。擬在生產(chǎn)過程中采用內(nèi)徑900mm、內(nèi)腔長(zhǎng)1850mm的圓筒形旋轉(zhuǎn)混合器，粉末裝填系數(shù)仍取30％，要達(dá)到同等的混合效果混合器的轉(zhuǎn)速需要多大？若混合所需功率消耗為0.05kw，生產(chǎn)設(shè)備的功率為多少？解：對(duì)圓筒形旋轉(zhuǎn)混合器有(1)

∵臨界轉(zhuǎn)速

NRc=42.3/d0.5＝42.3/0.550.5＝57轉(zhuǎn)/min

∴

n＝50轉(zhuǎn)/min＜NRc

Fr＝ω2R/g＝(2n)2R/g＝(250/60)20.275/g＝0.77

4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能41現(xiàn)在是41頁\一共有136頁\編輯于星期五42

（2）對(duì)生產(chǎn)設(shè)備來說要達(dá)到相同的混合效果，要求有Fr準(zhǔn)數(shù)相等。所以，有

Fr＝(2n/60)20.925/g＝0.77n＝27.3(轉(zhuǎn)/min)

臨界轉(zhuǎn)速

NRc=42.3/d0.5＝42.3/1.850.5＝31轉(zhuǎn)/min＞n=27（3）根據(jù)混合機(jī)所需動(dòng)力即功率消耗P與機(jī)長(zhǎng)L、轉(zhuǎn)速N之間的關(guān)系有P2=P1(L2/L1)7/2=0.05(1850/550)7/2=3.5(kw)4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能42現(xiàn)在是42頁\一共有136頁\編輯于星期五二、強(qiáng)制式混合設(shè)備1輸送式混合器在一靜止的容器中通過旋轉(zhuǎn)葉輪對(duì)物料進(jìn)行混合的設(shè)備，其容器可以是方形、垂直錐形或圓柱形槽或雙層槽。葉輪可以是刀片狀、帶狀、螺旋狀，Z型或槳狀。旋轉(zhuǎn)速度一般5~30轉(zhuǎn)/分。輸送式混合器的優(yōu)點(diǎn)是處理范圍廣，可以處理“自由流體”粉末，糊狀物乃至于面團(tuán)狀的物料；

缺點(diǎn)是傳動(dòng)裝置易被污染，難于清潔和取樣，不能實(shí)現(xiàn)加工過程的連貫性。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能43現(xiàn)在是43頁\一共有136頁\編輯于星期五(1)槽形混合機(jī)

特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，操作維修方便，混合強(qiáng)度較小，所需時(shí)間長(zhǎng)，適合于密度接近的物料的混合。螺帶表面推力帶動(dòng)與其接觸的物料沿螺旋方向移動(dòng)，物料之間相互摩擦，使物料上下翻動(dòng)同時(shí)一部分物料沿軸向移動(dòng)，螺帶中心與四周物料更換，實(shí)現(xiàn)混合。固定軸混合槽攪拌槳4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能二、強(qiáng)制式混合設(shè)備44現(xiàn)在是44頁\一共有136頁\編輯于星期五(2)錐形混合機(jī)

特點(diǎn)：適合固-固和固-液混合，物料在錐體內(nèi)翻滾，基本達(dá)到一致的混合。螺旋的自轉(zhuǎn)帶動(dòng)物料向上提升，同時(shí)橫臂帶動(dòng)螺旋公轉(zhuǎn)，使螺旋柱體內(nèi)外物料混合，整個(gè)錐體內(nèi)物料在中心匯合向下流動(dòng)，達(dá)到均勻混合。減速器

轉(zhuǎn)臂錐形筒體加料口螺旋桿部件出料口4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能二、強(qiáng)制式混合設(shè)備45現(xiàn)在是45頁\一共有136頁\編輯于星期五464.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能46現(xiàn)在是46頁\一共有136頁\編輯于星期五4747現(xiàn)在是47頁\一共有136頁\編輯于星期五484.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能48現(xiàn)在是48頁\一共有136頁\編輯于星期五494.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能49現(xiàn)在是49頁\一共有136頁\編輯于星期五502擠壓式混合器擠壓式混合器使能量輸出大幅增加。在翻轉(zhuǎn)型混合器的軸上引入擠壓裝置，從而使其混合機(jī)制發(fā)生了改變。擠壓型混合器兼具混合和制粒的作用（保證在充分混合后再形成粒子），易于清潔。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能二、強(qiáng)制式混合設(shè)備葉輪的高速運(yùn)動(dòng)在粒子形成和再形成過程中一次又一次地對(duì)其進(jìn)行破壞。50現(xiàn)在是50頁\一共有136頁\編輯于星期五513剪切式混合器

粉末在靜止-運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)-運(yùn)動(dòng)的表面之間擠壓，旋轉(zhuǎn)的速度比較低，剪切力較大，可以將團(tuán)聚體打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中藥浸膏制粒。剪切式混合器結(jié)構(gòu)與工作示意圖4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能二、強(qiáng)制式混合設(shè)備51現(xiàn)在是51頁\一共有136頁\編輯于星期五524文丘里管式混合器

文丘里管是一個(gè)橫界面面積減小的液體填充管，具有增加液體流速的作用。液體流速的增加會(huì)造成注入器膛中的壓力減小，從而使粉末可以從側(cè)位的漏斗中吸進(jìn)去。少量的液體物料（或凝膠、或膏狀物）從側(cè)位的另外的進(jìn)口加入其中混合。從而實(shí)現(xiàn)干濕物料的混合。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能二、強(qiáng)制式混合設(shè)備52現(xiàn)在是52頁\一共有136頁\編輯于星期五534.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能53現(xiàn)在是53頁\一共有136頁\編輯于星期五54三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素

藥物或輔料及其混合粉體的流動(dòng)性除與其本身的特性有關(guān)外，還受粉粒的粒子大小及其分布、粒子的形態(tài)等的顯著影響。流動(dòng)性是粉體的重要性質(zhì)之一，對(duì)藥物制劑工作有重要意義。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能54現(xiàn)在是54頁\一共有136頁\編輯于星期五551粒子大小及其分布

a.一般情況下，當(dāng)粒徑大于200μm時(shí)，其流動(dòng)性較好，休止角較??；4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素粒徑較大的流動(dòng)性較好，但在其中加入粒徑較小的粉末，往往使其流動(dòng)性變差。反之，在流動(dòng)性不好的細(xì)粉末中加入較粗的粉粒，可克服其粘著性，使其流動(dòng)性得到改善。b.粒徑在200~100μm范圍內(nèi)為過渡階段，此范圍內(nèi)隨著粒徑變小，粒子間的摩擦力的作用增大，休止角增大流動(dòng)性變差；c.當(dāng)粒徑小于100μm時(shí)，其粘著力大于重力，休止角大幅度地增大，流動(dòng)性很差.55現(xiàn)在是55頁\一共有136頁\編輯于星期五562含濕量對(duì)流動(dòng)性的影響粉粒在干燥狀態(tài)時(shí)，其流動(dòng)性一般較好；在相對(duì)濕度較高的環(huán)境中吸收一定量的水分后，粒子間引力增強(qiáng)，流動(dòng)性變差；但是當(dāng)粉粒的含水量更高時(shí)，其流動(dòng)性又變好(太濕不能用)。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素

含濕量對(duì)粉粒流動(dòng)性的影響因粉粒的品種不同而不同，有的粉粒的流動(dòng)性受含濕量的影響很顯著，有的粉粒的流動(dòng)性受含濕量的影響不大(如圖)。56現(xiàn)在是56頁\一共有136頁\編輯于星期五573.粒子形態(tài)對(duì)流動(dòng)性的影響

渾圓的球粒要比不規(guī)則狀粒子容易流動(dòng)，片狀粒子的流動(dòng)阻力為最大。因?yàn)榻咏蛐螘r(shí)，多發(fā)生滾動(dòng)，粒子間摩擦力較小，流動(dòng)性好；而越偏離球形，流動(dòng)時(shí)較多發(fā)生滑動(dòng)，摩擦力較大，流動(dòng)性不好。

粒子的形態(tài)因數(shù)愈大，即偏離理想形態(tài)愈遠(yuǎn)，其流速愈慢，流動(dòng)的均勻度也愈差。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素57現(xiàn)在是57頁\一共有136頁\編輯于星期五584.加入其它成分的影響

在粉粒中加入其它成分，對(duì)流動(dòng)性有影響。粗粉中加入細(xì)粉末對(duì)流動(dòng)相影響與兩者性質(zhì)有關(guān)。顆粒壓片時(shí)，經(jīng)常加入滑石粉等細(xì)粉末作助流劑，改善流動(dòng)性；某些淀粉有黏性流動(dòng)性不好，加入少量氧化鎂混勻，氧化鎂被吸附在淀粉表面，流動(dòng)相得到改善；但加入過量，未被吸附的氧化鎂粒子與淀粉粒徑相差較大，會(huì)使流動(dòng)性變差。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素58現(xiàn)在是58頁\一共有136頁\編輯于星期五595.電荷的影響

藥物或輔料在加工過程中可能帶上電荷，由于靜電力的作用使流動(dòng)相變差。

6.粉體流動(dòng)體物性及混合設(shè)備的影響

混合的粉體的物性，顆粒之間相容性如何，顆粒的粒度分布等直接影響混合效果。另外混合設(shè)備的性能和混合工藝，機(jī)身尺寸、集合形狀、攪拌器尺寸、加工質(zhì)量等等也影響混合效果。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能三、藥物粉體流動(dòng)與混合的影響因素59現(xiàn)在是59頁\一共有136頁\編輯于星期五60粉體混合的影響因素分析影響粉體混合的顆粒性質(zhì)有顆粒粒徑分布、密度、粉體內(nèi)部相互作用和流動(dòng)性等?；旌系木鶆蚨扰c顆粒粒徑有直接關(guān)系，小顆粒比大顆粒易于混合。粉體顆粒間的聚集作用阻礙粉體混合。采用添加二氧化硅或潤(rùn)滑劑等方法可改良粉體的固有相互作用，改善流動(dòng)和混合。制劑組分的流動(dòng)性不同也可以阻礙粉體混合。4.2.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能60現(xiàn)在是60頁\一共有136頁\編輯于星期五614.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

從粉體混合的過程與結(jié)果來看，組分、性質(zhì)、加工過程和環(huán)境條件上微小的改變，以及操作方法上的差異，都可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響。將混合的粉體顆?；?，使各組分固定，以減少粉體離析所造成的品質(zhì)不均一性現(xiàn)象的出現(xiàn)是制藥工業(yè)普遍使用的方法。

雖然現(xiàn)代直接壓片技術(shù)不需要制粒，但要求進(jìn)入壓片裝置的混合粉末必須介于自由流體和黏性流體之間，這樣既能抑制其團(tuán)聚，又能保證其流動(dòng)；但大多數(shù)混合粉末是不具備的。因此，藥物粉體的顆粒化操作是藥物成型加工過程必不可少的。61現(xiàn)在是61頁\一共有136頁\編輯于星期五62一、粉體的顆?；^程原理1粉體的顆?；瘷C(jī)制1)固體架橋

升溫時(shí)，在接觸點(diǎn)上，由于固體架橋從一個(gè)顆粒向另一個(gè)顆粒擴(kuò)散而得到發(fā)展。2)液體架橋在液體架橋中，界面力和毛細(xì)管壓強(qiáng)可產(chǎn)生強(qiáng)結(jié)合作用，液體架橋劑包括自由移動(dòng)表面處的界面力和毛細(xì)管壓強(qiáng)。3)結(jié)合劑架橋

結(jié)合劑中粘附力和內(nèi)聚力作用，促進(jìn)細(xì)粉粒結(jié)合。4)固體粒子間吸引力靜電力范德華力等使粒子黏附在一起。

5)封閉型結(jié)合纖維、小片狀細(xì)粒或松散料，可相互交叉或重疊而形成“封閉型”結(jié)合。4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

62現(xiàn)在是62頁\一共有136頁\編輯于星期五63一、粉體的顆?；^程原理2架橋團(tuán)聚顆?；^程粉粒間液體交連架橋多見于濕法、沸騰、流化床噴霧制粒過程，粉體被液體包裹或因吸附液體架橋結(jié)合而成核并長(zhǎng)大。1)分布機(jī)理

黏合劑分布在粉體粒子表面，通過黏合劑潤(rùn)濕的粒子間合并實(shí)現(xiàn)團(tuán)聚顆?；?。2)包埋機(jī)理粉體顆粒被黏合劑微滴捕獲或浸沒形成粉體團(tuán)聚核。4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

63現(xiàn)在是63頁\一共有136頁\編輯于星期五64顆粒成核的關(guān)鍵因素是粉體顆粒的大小。對(duì)【小顆粒和粘性低的粘性劑】來說，粉體團(tuán)聚的主導(dǎo)機(jī)理是通過粒子之間的合并而實(shí)現(xiàn)核的形成。當(dāng)粘性劑【粘性變得很強(qiáng)】時(shí)，粉體顆粒將會(huì)包埋在粘性劑液滴中，此時(shí)包埋機(jī)制將占主導(dǎo)地位，粉體團(tuán)聚的生長(zhǎng)將會(huì)在粉體的表面繼續(xù)進(jìn)行。

2架橋團(tuán)聚顆?；^程一、粉體的顆?；^程原理4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

64現(xiàn)在是64頁\一共有136頁\編輯于星期五65一、粉體的顆?；^程原理2架橋團(tuán)聚顆?；^程當(dāng)黏合劑尺度大于粉體顆粒尺寸，以及黏性較大時(shí)主要傾向于包埋機(jī)理；小的起始黏合顆粒、低黏度黏合劑、攪拌速率高時(shí)為分布機(jī)理。

通常粉體團(tuán)聚的兩種機(jī)理是同時(shí)存在于同一制粒過程中的，并且，在藥物制粒過程中，下圖中4種結(jié)合機(jī)制也不是單一發(fā)揮作用的。4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

65現(xiàn)在是65頁\一共有136頁\編輯于星期五66一、粉體的顆?；^程原理4.2.4粉體的顆粒化過程與設(shè)備

2架橋團(tuán)聚顆?；^程66現(xiàn)在是66頁\一共有136頁\編輯于星期五67一、粉體的顆粒化過程原理2架橋團(tuán)聚顆?；^程生物制品等的凍干粉針的支架劑甘露醇具有固體架橋劑作用，但其形成過程須借助水等使其能夠溶解的液體小分子。固體架橋劑常見于加熱擠出加工的顆粒以及一些可以形成低共熔現(xiàn)象的藥物顆粒中，藥物粉體與纖維素或聚N-乙烯吡咯烷酮的封閉型結(jié)合機(jī)制。一、粉體的顆?；^程原理67現(xiàn)在是67頁\一共有136頁\編輯于星期五68一、粉體的顆?；^程原理總之：對(duì)大顆粒粉體必須加入高黏性劑以達(dá)到一定的團(tuán)聚力來阻止團(tuán)聚體的破裂。

太小的粉體顆粒會(huì)導(dǎo)致過大的團(tuán)聚同時(shí)由于不可控的團(tuán)聚生長(zhǎng)導(dǎo)致團(tuán)聚粒徑分布較寬。

太大的粉體顆粒將會(huì)導(dǎo)致粒徑范圍較寬同時(shí)由于外力的破壞使得團(tuán)聚外形不均勻。為了成核，當(dāng)粉體顆粒小和有粘性時(shí)可選擇低黏性劑，只有當(dāng)大的粉體顆粒時(shí)才選擇高黏性劑。

68現(xiàn)在是68頁\一共有136頁\編輯于星期五69二、藥物粉體顆?；椒?/p>

使藥物粉體顆?；闹屏＿^程能夠?qū)崿F(xiàn)固體藥劑的化學(xué)性質(zhì)均一性要求，同時(shí)，通過制粒增加其流動(dòng)性和可壓性，減少細(xì)粉吸附和容存的空氣以減少片劑的松裂，避免粉末分層和細(xì)粉飛揚(yáng)，并由此可以控制粉塵的污染以及原料的損耗。在制藥工業(yè)常見的使藥物粉體顆?；姆椒ㄓ校簼穹ㄖ屏！⒘鲬B(tài)化制粒和干法制粒。制粒設(shè)備有：搖擺制粒、流化床制粒以及攪拌和擠出一步制粒設(shè)備等。4.2.4粉體的顆粒化過程與設(shè)備

69現(xiàn)在是69頁\一共有136頁\編輯于星期五70二、藥物粉體顆?；椒?濕顆粒法通過在粉末中加入了粘合劑將粉末各組分潤(rùn)濕、分散、粘合在一起，經(jīng)設(shè)備擠壓破碎而成。優(yōu)點(diǎn)：①粉末中加入了粘合劑而增加了粉末的可壓性和粘著性，壓片時(shí)僅需較低的壓力，從而增進(jìn)設(shè)備的壽命和減少壓片機(jī)的損耗；②流動(dòng)性差的高劑量的藥物或壓片時(shí)必須有可壓性者，則可通過濕顆粒獲得適宜的流動(dòng)性和粘著性；③易于分散、低劑量的藥物含量均勻；④可防止在壓片時(shí)多組分處方組成的分離。缺點(diǎn)：損耗勞動(dòng)力、時(shí)間、設(shè)備、能源及所需場(chǎng)地。70現(xiàn)在是70頁\一共有136頁\編輯于星期五71二、藥物粉體顆?；椒?流化床制粒

大多數(shù)屬于濕法制粒，部分是固體架橋結(jié)合。原理是將制粒用的溶液粘合劑噴灑在懸浮在空氣流中的粉粒上，然后，使成顆粒并迅速干燥。突出的優(yōu)點(diǎn)是制粒與干燥在同一個(gè)機(jī)器內(nèi)完成。噴霧方式不同分為：頂噴法——普通流化床制粒包衣機(jī)底噴法——Wurster氣流懸浮柱切線噴法——旋轉(zhuǎn)流化床包衣機(jī)

71現(xiàn)在是71頁\一共有136頁\編輯于星期五72流化床制粒和干燥的三種方法A．頂噴法用于普通流化床制粒包衣機(jī)B．底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C．切線噴法用于旋轉(zhuǎn)流動(dòng)床包衣機(jī)／制粒機(jī)

1959年美國Dale.Wurster博士發(fā)明底噴包衣機(jī)是流態(tài)化技術(shù)的重大突破，并得名于Wurster系統(tǒng)二、藥物粉體顆粒化方法——2流化床制粒72現(xiàn)在是72頁\一共有136頁\編輯于星期五73目前運(yùn)用最為廣泛的機(jī)型，由于它集粉體混合—制粒—干燥于一體，俗稱一步制粒機(jī)，其工藝已經(jīng)成熟。二、藥物粉體顆?；椒?3現(xiàn)在是73頁\一共有136頁\編輯于星期五74在噴霧液滴的作用下粉體被團(tuán)聚顆?；?。根據(jù)不同的霧化液滴工藝條件，有幾種不同的顆粒成長(zhǎng)方式：

1)噴霧液滴較小時(shí)，制粒過程符合液體架橋模型，由“粉粒+粉?！⒘！焙汀拔⒘?粉?！?xì)?！眱蓚€(gè)階段組成。

2)噴霧液滴中等大小時(shí)，制粒過程除了生成微粒和細(xì)粒外，還發(fā)展到第3階段，即“微粒+微粒→顆粒，細(xì)粒+粉粒→顆?！?。

3)噴霧液滴大時(shí)，制粒過程分為4個(gè)階段，在以上3個(gè)制粒階段的基礎(chǔ)上，還存在“細(xì)粒+細(xì)粒，細(xì)粒+顆?！诸w?！薄?/p>

二、藥物粉體顆粒化方法－顆粒成長(zhǎng)過程74現(xiàn)在是74頁\一共有136頁\編輯于星期五75

除了噴霧液滴大小對(duì)粒徑有影響外，團(tuán)聚制粒的顆粒成長(zhǎng)方式還受到粘合液粘度等結(jié)合力的影響：產(chǎn)品粒徑隨粘合液濃度的增大而變大，隨進(jìn)流化空氣溫度增加而減小。此外，產(chǎn)品顆粒大小還取決于團(tuán)聚的黏合和磨損。二、藥物粉體顆?；椒āw粒成長(zhǎng)過程4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

2流化床制粒二、藥物粉體顆?；椒āw粒成長(zhǎng)過程4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

75現(xiàn)在是75頁\一共有136頁\編輯于星期五763干法制粒

當(dāng)片劑中成分對(duì)水分敏感，或在干燥時(shí)不能經(jīng)受升溫干燥，而片劑組成分中具有足夠內(nèi)在粘合性質(zhì)時(shí)，可采用先壓成粉塊，然后再制成適宜顆粒，該法稱作干法制粒。干法制粒另一種方法為滾壓法:滾筒式壓縮法，用壓縮磨進(jìn)行的。在進(jìn)行壓縮前預(yù)先將藥物與賦形劑的混合物通過高壓滾筒將粉末壓緊，排出空氣，然后將壓緊物粉碎成均勻大小的顆粒，加潤(rùn)滑劑后即可壓片。需要較大的壓力才能使某些物質(zhì)粘結(jié)，有可能會(huì)導(dǎo)致延緩藥物的溶出速率；該法對(duì)小劑量片主藥含量不易均勻。4.2.4粉體的顆粒化過程與設(shè)備

二、藥物粉體顆粒化方法76現(xiàn)在是76頁\一共有136頁\編輯于星期五774.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

三、制粒設(shè)備

1搖擺式制粒機(jī)

77現(xiàn)在是77頁\一共有136頁\編輯于星期五78三、制粒設(shè)備七角滾輪篩網(wǎng)78現(xiàn)在是78頁\一共有136頁\編輯于星期五79三、制粒設(shè)備1搖擺式制粒機(jī)

【作用力】：擠壓、剪切

【特點(diǎn)】：粒徑分布均勻

【影響因素】：加料量、網(wǎng)松緊、篩網(wǎng)材料4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

【工作原理】：混合后的物料團(tuán)有加料斗加入，滾筒轉(zhuǎn)動(dòng)，下面緊貼著夾緊的篩網(wǎng)，滾筒“刮刀”對(duì)濕物料產(chǎn)生擠壓和剪切，使物料擠過篩網(wǎng)成顆粒。79現(xiàn)在是79頁\一共有136頁\編輯于星期五80三、制粒設(shè)備1搖擺式制粒機(jī)

①產(chǎn)量較高制粒時(shí)，粘合劑或潤(rùn)滑劑稍多并不嚴(yán)重影響操作及顆粒質(zhì)量；

②軟材加料斗中的量與篩網(wǎng)裝置的松緊對(duì)所制成濕粒的松緊、粗細(xì)均有關(guān)。若用調(diào)節(jié)篩網(wǎng)松緊或增減加料斗內(nèi)軟材的存量仍不能制得適宜的濕粒時(shí)，可調(diào)節(jié)粘合劑濃度或用量，或增加通過篩網(wǎng)的次數(shù)來解決。一般，過篩次數(shù)愈多則所制得濕粒愈緊而堅(jiān)硬。篩的材質(zhì)選擇，一般是基于物料的性質(zhì)。制粒時(shí)篩網(wǎng)目數(shù)的選擇要根據(jù)片量或片重或片劑的大小來進(jìn)行。4.2.4粉體的顆粒化過程與設(shè)備

80現(xiàn)在是80頁\一共有136頁\編輯于星期五812沸騰制粒機(jī)包括空氣過濾加熱、物料沸騰噴霧、加熱三部分。

【空氣過濾加熱部分】的上端是有兩個(gè)口，一個(gè)是空氣進(jìn)入口，另一個(gè)是空氣排出口。三、制粒設(shè)備

【物料沸騰噴霧和加熱部分】在左半中間位置。盛料容器的底是一個(gè)布滿Φ1~2mm小孔的不銹鋼板，其“開孔率”為4％~12％。上面覆蓋一層用120目不銹鋼絲制成的網(wǎng)布，稱為“分布板”。81現(xiàn)在是81頁\一共有136頁\編輯于星期五82加熱器空氣過濾器撐氣口安全蓋排水口頂升氣缸臺(tái)車盛料器噴霧室噴嘴過濾袋反沖裝置噴霧室中，物料受氣流及容器形態(tài)的影響，產(chǎn)生由中心向四周的上、下環(huán)流運(yùn)動(dòng)。粘合劑由上部噴槍噴出。粉末物料經(jīng)受粘合劑液滴的粘合，聚集成顆粒，邊受熱氣流的作用，帶走水分，逐漸干燥。82現(xiàn)在是82頁\一共有136頁\編輯于星期五833快速混合制粒機(jī)有臥式和立式兩種，是通過攪拌器混合及高速旋轉(zhuǎn)制粒刀切制，將物料制成濕顆粒的機(jī)器，具有混合與制粒的功能。

【優(yōu)勢(shì)】混合制粒所需時(shí)間短（一般僅需8～10min）顆粒大小均勻，質(zhì)地結(jié)實(shí)，細(xì)粉少，壓片時(shí)流動(dòng)性好，制粒時(shí)所消耗的粘合劑少操作時(shí)混合部分密閉，粉塵無外溢，室內(nèi)環(huán)境比較清潔設(shè)備的清洗比較方便。三、制粒設(shè)備83現(xiàn)在是83頁\一共有136頁\編輯于星期五843快速混合制粒機(jī)①高速攪拌制粒機(jī)將顆粒推向側(cè)壁，使本在平面運(yùn)動(dòng)的顆粒積累一定高度。②要避免成條的現(xiàn)象。③水分的蒸發(fā)，顆粒的濕度降低，導(dǎo)致顆粒表面局部黏合強(qiáng)度降低，細(xì)粉過多。④液滴粒徑和噴槍——床的距離變化的影響。三、制粒設(shè)備84現(xiàn)在是84頁\一共有136頁\編輯于星期五結(jié)構(gòu)：混合筒、攪拌槳、切割刀原理：大攪拌槳使物料上下左右翻動(dòng)均勻混合，小切割刀將物料切割成粒徑均勻的顆粒。特點(diǎn)：集混合、制粒于一體，生產(chǎn)周期短，顆粒均勻20-80目烘干后可直接壓片。

85三、制粒設(shè)備3快速混合制粒機(jī)85現(xiàn)在是85頁\一共有136頁\編輯于星期五臥式快速混合制粒機(jī)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖盛料器攪拌槳蓋制粒刀控制器制粒電機(jī)攪拌電機(jī)傳動(dòng)皮帶機(jī)座控制出料門86現(xiàn)在是86頁\一共有136頁\編輯于星期五87立式快速混合制粒機(jī)容器攪拌器蓋皮帶輪攪拌電機(jī)制粒電機(jī)制粒刀控制器基座出?？?7現(xiàn)在是87頁\一共有136頁\編輯于星期五88三、制粒設(shè)備88現(xiàn)在是88頁\一共有136頁\編輯于星期五89現(xiàn)代固體制劑過程所用高速壓片技術(shù)要求黏性混合物連貫穩(wěn)速地輸送到壓片設(shè)備，需要用高速擠壓型混合與制粒設(shè)備組合裝置。對(duì)于黏性粉末而言，旋轉(zhuǎn)式混合器不會(huì)使混合物分離，但可以使具有疏松結(jié)構(gòu)的物質(zhì)分離。在旋轉(zhuǎn)軸上增加擠壓裝置甚至?xí)茐慕Y(jié)合較強(qiáng)的分離體的結(jié)構(gòu)，但是，化妝品和陶瓷工業(yè)的經(jīng)驗(yàn)表明擠壓裝置破壞混合物微結(jié)構(gòu)的能力低于剪切裝置。事實(shí)上，可以通過翻轉(zhuǎn)和擠壓的有效結(jié)合完成高產(chǎn)量的生產(chǎn)過程。如果的確需要破壞某組分團(tuán)聚體的強(qiáng)作用力而得到微結(jié)構(gòu)高度均一的混合物，就必須要借助于剪切型混合器。4.2.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

89現(xiàn)在是89頁\一共有136頁\編輯于星期五904.3流體的流動(dòng)與混合固體劑型加工過程所及制粒過程和液體劑型的配制過程，如淀粉漿料調(diào)制、聚丙烯酸酯的分散與溶解制包衣液、納米微顆粒型載藥體以及凝膠的制備，還有藥物的溶解與乳化等都與流體的流動(dòng)與混合有關(guān)。一、流體的分類按照流體的剪切應(yīng)力與剪切速率的變化關(guān)系，可將真實(shí)流體分為牛頓型和非牛頓型兩類。

牛頓流體，在一定溫度下剪切應(yīng)力與剪切速率比值μ為常數(shù)，簡(jiǎn)稱為流體黏度。90現(xiàn)在是90頁\一共有136頁\編輯于星期五914.3流體的流動(dòng)與混合一、流體的分類非牛頓流體分為：依時(shí)性和非依時(shí)性。定義非牛頓流體的黏度等于剪切應(yīng)力與剪切速率之比值，成為表觀黏度。非牛頓流體，剪切應(yīng)力τ與剪切速率的比值，在一定溫度下不是常數(shù)。91現(xiàn)在是91頁\一共有136頁\編輯于星期五92二、非牛頓流體的流變行為

非牛頓流體分為非依時(shí)性的和依時(shí)性的非牛頓流體。對(duì)于非依時(shí)性的假塑性和脹塑性非牛頓流體可用Ostwall冪律模型進(jìn)行描述對(duì)0<n<1，假塑性流體，n值越小，流體的非牛頓特性越明顯。羧甲基纖維素(0.25%的n=0.943)、PVA（2.5％的n=0.952）、黃原膠的水溶液，和甲殼素的CS2水溶液均表現(xiàn)出假塑性流動(dòng)特性。4.3流體的流動(dòng)與混合n為非牛頓指數(shù)，k為稠度系數(shù)92現(xiàn)在是92頁\一共有136頁\編輯于星期五93在剪切應(yīng)力的作用下，高分子鏈的纏結(jié)被拉伸，分子取向一致性增加，表現(xiàn)為表觀黏度的下降。

由于溶液或熔體中的大分子鏈相互之間存在無規(guī)纏結(jié)，這種纏結(jié)在高剪切應(yīng)力或高剪切速率下被破壞，所以，提高剪切速率使粘度下降，這就是聚合物熔體表現(xiàn)假塑性的原因所在。

4.3流體的流動(dòng)與混合93現(xiàn)在是93頁\一共有136頁\編輯于星期五94n>1，脹塑性流體，n值越大，流體的非牛頓特性越明顯。產(chǎn)生脹塑性流動(dòng)機(jī)理：當(dāng)固含量高的（以及填料充填的高聚物熔熔體構(gòu)成的）懸浮液靜止時(shí)，在很低的剪切速率下，體系中的固體顆粒系緊密堆砌，故空隙最小，其中有少量液體能夠填充其空隙，起“潤(rùn)滑劑”的作用，所以粘度不高。但當(dāng)剪切速率增大，固體顆粒間原來的緊密堆砌狀況已不能維持，而逐漸被破壞，因而產(chǎn)生膨脹效應(yīng)，這時(shí)體系中的流體，不再能填滿全部空隙，因此粘度增大。4.3流體的流動(dòng)與混合94現(xiàn)在是94頁\一共有136頁\編輯于星期五95

在藥物制劑以及生物發(fā)酵過程中經(jīng)常設(shè)計(jì)一些高聚物或大分子的分散體系，因含固量較高，體系中高聚物或大分子有一部分不溶解或分子量增大而使之溶解性下降，導(dǎo)致固體顆粒數(shù)顯著增多，從而表現(xiàn)為脹塑性。4.3流體的流動(dòng)與混合二、非牛頓流體的流變行為95現(xiàn)在是95頁\一共有136頁\編輯于星期五96屈服性流體：當(dāng)迫使流體流動(dòng)的剪切應(yīng)力低于屈服點(diǎn)值τy時(shí)，不發(fā)生流動(dòng)，超過這個(gè)值時(shí)可產(chǎn)生牛頓型或非牛頓型的流動(dòng)，τy稱為屈服應(yīng)力，流體流動(dòng)有如下的關(guān)系式：

0<n<1，屈服-假塑性流體(如1~5％的卡波末、一些發(fā)酵液）。

n>1屈服-脹塑性極少見。

n=1，賓漢塑性流體，如牙膏、中藥浸膏、潤(rùn)滑脂及一些高聚物濃溶液。另外，對(duì)血液、熔化的巧克力等，符合Casson塑性流體流動(dòng)行為：4.3流體的流動(dòng)與混合96現(xiàn)在是96頁\一共有136頁\編輯于星期五97造成屈服流動(dòng)的原因：這類流體中粒子與粒子之間形成一定三維結(jié)構(gòu)，這種三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是由于粒子不對(duì)稱性，水化及擴(kuò)散雙電層中P點(diǎn)的電位減弱等使得部分粒子吸力占優(yōu)勢(shì)而導(dǎo)致形成疏松而有彈性的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，流體在流動(dòng)變形之前必須在一定程度先拆散粒子間的結(jié)構(gòu)，使粒子發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，這就是流體存在著屈服值的原因。4.3流體的流動(dòng)與混合97現(xiàn)在是97頁\一共有136頁\編輯于星期五98造成屈服流動(dòng)的原因：

當(dāng)流體流動(dòng)時(shí)，由于粒子間的吸引依然存在。結(jié)構(gòu)的拆散和重新形成在流動(dòng)時(shí)可以同時(shí)發(fā)生，在切變速率不太高的情況下，由于結(jié)構(gòu)重新形成的速度隨拆散程度的增加，在流動(dòng)中可以達(dá)到速度相等的穩(wěn)定態(tài)。影響這類流體流動(dòng)的因素很多，但歸根結(jié)底是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成。而這完全取決于固體粒子的濃度、粒子大小、形狀以及它們之間的吸引力，顯然有足夠濃度的固體粒子才有可能形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而粒子形狀不對(duì)稱性增大，以及粒子間吸引力的增大都有利于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成。4.3流體的流動(dòng)與混合98現(xiàn)在是98頁\一共有136頁\編輯于星期五99尚有一些流體的粘度強(qiáng)烈地依賴于時(shí)間。觸變性流體：流體的黏度不隨剪切速率變化，而且在恒定的剪切速率下，它的黏度隨時(shí)間的推移而下降，并達(dá)到一個(gè)常數(shù)值。當(dāng)剪切停止后，黏度可以恢復(fù)到最初的黏度值。震凝性流體：具有與觸變性流體相反的行為。已發(fā)現(xiàn)分子量2000的飽和聚酯就是震凝性流體。某些典型的原油、中藥的凝膠、糊狀物等。4.3流體的流動(dòng)與混合99現(xiàn)在是99頁\一共有136頁\編輯于星期五100微晶纖維素膠體是典型的觸變性流體，黏度隨時(shí)間的推移而下降。4.3流體的流動(dòng)與混合100現(xiàn)在是100頁\一共有136頁\編輯于星期五101三、流體的流動(dòng)與混合（第二章）流體的流動(dòng)與混合不僅是設(shè)計(jì)和計(jì)算反應(yīng)器的重要依據(jù)，也是制藥過程中藥物溶解或分散形成液體藥劑所用設(shè)備以及固體制劑等所需高分子輔料的溶解或分散用攪拌罐的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。產(chǎn)生混合的主要是由于主流及湍動(dòng)的作用，在旋轉(zhuǎn)體容器內(nèi)因攪拌器的旋轉(zhuǎn)面造成液體的流通或循環(huán)，使得整個(gè)反應(yīng)器中的物料引起湍動(dòng)與混合，并稱之為主流。4.3流體的流動(dòng)與混合101現(xiàn)在是101頁\一共有136頁\編輯于星期五102三、流體的流動(dòng)與混合（第二章）對(duì)于輸液和水針的加工過程，藥物經(jīng)攪拌溶解后需連續(xù)循環(huán)過濾以除去各種不溶物和機(jī)械雜質(zhì)，在這種狀況下配料罐內(nèi)流體的流動(dòng)與混合是由進(jìn)料的噴射效應(yīng)（主要因素）以及機(jī)械攪拌所造成的。因攪拌器的剪切或進(jìn)料的噴射引起湍動(dòng)，而使攪拌器的剪切區(qū)域的以及進(jìn)料引起的噴射空間內(nèi)的物料分散成微團(tuán)(或小滴)，這些微團(tuán)(或小滴)中分子在液體中擴(kuò)散并均勻化，最終形成溶液、溶膠或分散體。

4.3流體的流動(dòng)與混合102現(xiàn)在是102頁\一共有136頁\編輯于星期五103從混合對(duì)象來看，配料罐內(nèi)的流體有兩種混合狀態(tài)。一是具有相同年齡的流體微元間的混合，如間歇式配料罐內(nèi)流體微元的混合，其流體微元在罐內(nèi)的停留時(shí)間是相同的。它指的是空間位置的不同而形成的分散狀態(tài)。另一是不同年齡的流體微元的混合，稱之為返混，或稱為逆向混合。這里指的逆向主要是指的時(shí)間(time)概念上的逆向，而不是指空間（space)上的逆向。4.3流體的流動(dòng)與混合三、流體的流動(dòng)與混合（第二章）103現(xiàn)在是103頁\一共有136頁\編輯于星期五104返混是連續(xù)化操作的伴生現(xiàn)象，兩種連續(xù)理想混合器的返混情況處于兩種極端狀態(tài)。其一是在平推流混合器中，流體象活塞一樣向前運(yùn)動(dòng)，不存在著任何返混。其二是理想的全混型混合器中，物料的停留時(shí)間有長(zhǎng)有短，這些具有不同停留時(shí)間的物料由于受攪拌的作用，其返混程度達(dá)到最大。在實(shí)際的混合器內(nèi)流體流動(dòng)的返混程度介于這兩種理想混合器之間。4.3流體的流動(dòng)與混合三、流體的流動(dòng)與混合（第二章）104現(xiàn)在是104頁\一共有136頁\編輯于星期五105形成返混的原因：一是由不均勻的速度分布引起，如流動(dòng)過程中有死角和溝流以及粘性流體在管道中作層流流動(dòng)時(shí)，均使流體的停留時(shí)間不同而造成返混，尤其是粘度較高的黏性流體表現(xiàn)顯著；另一是由物料的流動(dòng)方向相反的運(yùn)動(dòng)引起，如連續(xù)釜式混合器的攪拌作用和流體在管道中流動(dòng)的分子擴(kuò)散，渦流擴(kuò)散作用而形成返混。一般說來，由于溝流、死角等非理想流動(dòng)所引起的返混十分嚴(yán)重。

4.3流體的流動(dòng)與混合105現(xiàn)在是105頁\一共有136頁\編輯于星期五106流體在配料罐等攪拌容器中的流型可以分為層流、轉(zhuǎn)換區(qū)(過渡區(qū))、和湍流三種。湍流在旋轉(zhuǎn)的槳葉所造成的流股中產(chǎn)生：具有一定粘度的流體，流速不高時(shí)處于層流狀態(tài)，流速超過一定范圍時(shí)，產(chǎn)生的速度的梯度使流體發(fā)生變形，同時(shí)，發(fā)生流速的漲落，這種漲落造成渦流，造成與主流方向交叉的質(zhì)量傳遞及動(dòng)量傳遞，這種流動(dòng)方式就是湍流。

4.3流體的流動(dòng)與混合106現(xiàn)在是106頁\一共有136頁\編輯于星期五107

剪切力主要造成分散的效果，漿葉頂端的圓擊線速度對(duì)剪切力的影響很大。攪拌器的循環(huán)流量（泵送量）與ND3成正比，而剪切力則與N2D2有關(guān)。因此，對(duì)于主要要求達(dá)到分散效果的過程來說，可以提高攪拌器的轉(zhuǎn)速減小槳葉直徑，以減少用于流體循環(huán)方面的功率消耗。主流體流動(dòng)以及流體速度的漲落造成物料交換是反應(yīng)、傳熱以及擴(kuò)散的根本原因，攪拌器起著重要的作用。

P=kn3d5ρ4.3流體的流動(dòng)與混合107現(xiàn)在是107頁\一共有136頁\編輯于星期五108四、漩渦的產(chǎn)生與消除

在具有一定粘度的流體的流動(dòng)中，只要存在著速度梯度，則同時(shí)也存在著剪切應(yīng)力。在流體粘度較低，攪拌器轉(zhuǎn)速較高的情況下，容易產(chǎn)生漩渦流，漩渦是離心力作用于旋轉(zhuǎn)的液體所產(chǎn)生的。在漩渦存在時(shí)，軸向的循環(huán)速度常低于徑向的循環(huán)速率，影響攪拌效果。還有一種情況值得注意，劇烈打旋的液體常引起往復(fù)沖動(dòng)的浪濤，結(jié)合漩渦的作用，對(duì)攪拌軸將造成儲(chǔ)存的沖擊力。4.3流體的流動(dòng)與混合108現(xiàn)在是108頁\一共有136頁\編輯于星期五109四、漩渦的產(chǎn)生與消除為消除漩渦通常采取在容器內(nèi)安裝擋板的辦法，使攪拌體系的流型處于湍流區(qū)域；另外，將攪拌軸作偏心安裝,即不安裝在設(shè)備的中心線上，也可以減小漩渦并提高軸向循環(huán)速率。4.3流體的流動(dòng)與混合109現(xiàn)在是109頁\一共有136頁\編輯于星期五110偏心安裝攪拌的液體制劑用配料罐110現(xiàn)在是110頁\一共有136頁\編輯于星期五1114.4藥品的凍干過程需要凍干的產(chǎn)品大都數(shù)是溶液，有些產(chǎn)品成分非常復(fù)雜，是溶液和懸浮液的混合物，有些還含有蛋白質(zhì)、生物體等生物活性物質(zhì)。冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，利用冰的直接升華性，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥成粉體的一種方法。常用來干燥對(duì)熱不穩(wěn)定、易氧化、易變質(zhì)的熱敏性物料、以及在水溶液中不穩(wěn)定和需要保持生物活性的物質(zhì)。

111現(xiàn)在是111頁\一共有136頁\編輯于星期五112優(yōu)點(diǎn)：避免藥品因高溫分解變質(zhì)；產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解，恢復(fù)藥液原有特性；含水量低，一般在1%~3%

左右；干燥在真空中進(jìn)行,不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；臨床應(yīng)用效果好，過敏現(xiàn)象，副作用少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。缺點(diǎn)：冷凍干燥設(shè)備較復(fù)雜；時(shí)間長(zhǎng)，耗能高。

4.4藥品的凍干過程112現(xiàn)在是112頁\一共有136頁\編輯于星期五11320mg/瓶80mg/瓶80mg/瓶113現(xiàn)在是113頁\一共有136頁\編輯于星期五1144.4.1冷凍干燥原理1)OA線是冰和水的平衡曲線；OB線是水和水蒸氣的平衡曲線；OC線是冰和水蒸氣的平衡曲線；O點(diǎn)是冰、水、氣的平衡點(diǎn)此時(shí)對(duì)于冰來說，降壓或升溫都會(huì)打破氣-固平衡。2)當(dāng)壓力低于O點(diǎn)時(shí)，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和氣態(tài)存在，液態(tài)不存在。固相受熱不經(jīng)過液相直接變?yōu)闅庀?；而氣相遇冷時(shí)放熱直接變?yōu)楸？梢姷凸踩埸c(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫度。

凍凍干燥原理正常的產(chǎn)品凍干生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)控制其凍干溫度在低共熔點(diǎn)以下。114現(xiàn)在是114頁\一共有136頁\編輯于星期五115冷凍干燥是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，在凍干階段乃至儲(chǔ)存過程中，藥品都可能存在一定程度的損傷和變性。玻璃化(vitrification)對(duì)某些藥品在冷凍干燥過程中避免變性和質(zhì)量下降以及長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性有重要的影響。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：當(dāng)溶液濃度達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)而發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變的溫度。玻璃態(tài)藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結(jié)形成的，與晶態(tài)藥品相比是不穩(wěn)定的，在溫度變化時(shí)，有轉(zhuǎn)變?yōu)榫B(tài)的傾向。4.4.1冷凍干燥原理115現(xiàn)在是115頁\一共有136頁\編輯于星期五1164.4.1冷凍干燥原理

玻璃化藥品與晶態(tài)藥品相比,具有較高的溶出速率。利用玻璃態(tài)進(jìn)行藥物凍干的方法可提高藥物的生物活性和藥效。臨床上還可采用玻璃化方法低溫保存皮膚、血管等生物材料。在冷凍干燥過程中，如果溫度高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，藥品粘度迅速降低，表面萎縮，微觀結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生塌陷現(xiàn)象。116現(xiàn)在是116頁\一共有136頁\編輯于星期五1174.4.2冷凍干燥過程描述冷凍干燥過程的數(shù)學(xué)模型可分為兩類：

a.只考慮自由水（或有機(jī)溶劑）脫除過程的干燥模型——URIF模型：建立在升華界面溫度和物料表面溫度恒定，以及干燥層內(nèi)水氣分壓不變的準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)過程的假設(shè)基礎(chǔ)上，描述較低干燥速率的加熱模式下物料中自由水的去除過程，未涉及物料中結(jié)合水（或有機(jī)溶劑）的脫除。

b.同時(shí)考慮自由水和結(jié)合水脫除過程的干燥模型——吸附－升華模型：在干燥過程中，物料中冰的升華與水氣的解吸可同時(shí)進(jìn)行。

117現(xiàn)在是117頁\一共有136頁\編輯于星期五1184.4.2冷凍干燥過程

凍干過程是指液態(tài)藥品冷凍成冰后，真空狀態(tài)下不經(jīng)液態(tài)直接從固態(tài)升華至氣態(tài)，由此去除水分或其它低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑的作業(yè)過程。

包括三個(gè)階段：冷凍、一級(jí)干燥；升華、二級(jí)干燥；解吸附。118現(xiàn)在是118頁\一共有136頁\編輯于星期五119一、預(yù)凍在常壓下使制品凍結(jié)，使之適于升華干燥的狀態(tài)。在此過程中，藥液成為冰晶和分散的溶質(zhì)。

預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)10~20℃。在此溫度下保持2~3ｈ，以保證冷凍完全。預(yù)凍時(shí)，冷卻速度、制品的成分、含水量、液體粘度和不可結(jié)晶成分的存在等是影響晶體大小、形狀和升華過程的主要因素。為了提高干燥效率，應(yīng)盡可能增大制品升華的表面積。

4.4.2冷凍干燥過程119現(xiàn)在是119頁\一共有136頁\編輯于星期五120預(yù)凍方法：

速凍——制品每小時(shí)降溫10~15℃：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)急速冷凍。慢凍——每小時(shí)降溫不超過1℃：晶體較大，有利于提高凍干效率，升華后制品中空隙相對(duì)較大。