藥理學(xué)教學(xué)課件：第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥

第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌證2.熟悉糖皮質(zhì)激素的療程與用法3.了解腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類和來源概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones)

甾體類化合物腎上腺皮質(zhì)概述分類：1.鹽皮質(zhì)激素－球－醛2.性激素－網(wǎng)3.糖皮質(zhì)激素－束（glucocorticoid)

下丘腦↓CRH腺垂體↓ACTH腎上腺皮質(zhì)↓糖皮質(zhì)激素8－10點(diǎn)↑午夜24點(diǎn)↓1.每日氫化可的松分泌總量約15-30mg2.晝夜節(jié)律性3.生成與分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

CRHACTH

下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)束狀帶

糖皮質(zhì)激素特點(diǎn)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥分類1.短效類：氫化可的松等2.中效類：潑尼松等3.長效類：地塞米松等4.外用類：氟輕松等【體內(nèi)過程】1.口服、注射均可2.可分布全身，血漿蛋白結(jié)合率高3.肝臟代謝，腎臟排泄

可的松肝臟→氫化可的松潑尼松肝臟→潑尼松龍注意：①甲亢、妊娠或口服避孕藥②肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥【藥理作用】1.對(duì)代謝的影響（1）糖代謝血糖↑機(jī)制①促進(jìn)糖原異生②減慢葡萄糖分解及減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用

③肝糖原、肌糖原合成增多（2）脂肪代謝：形成向心性肥胖（3）蛋白質(zhì)代謝①促進(jìn)多種組織蛋白質(zhì)分解（胸腺、肌肉、骨等）②抑制蛋白質(zhì)合成 長期治療需合用蛋白質(zhì)同化類激素（4）水和電解質(zhì)代謝①保鈉，排鉀-長期大量②增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素作用-利尿③↓小腸對(duì)鈣、磷吸收，↓腎小管對(duì)鈣、磷重吸收，導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松2.抗炎作用改善癥狀、防止粘連能抑制多種原因造成的炎癥反應(yīng)：物理性、化學(xué)性、免疫性、感染性、無菌性炎癥A:初期：減少各種炎癥因子釋放B:后期：抑制成纖維細(xì)胞的增生和肉芽組織形成--延緩創(chuàng)面愈合抗炎作用特點(diǎn)：1.對(duì)各種炎癥有效2.炎癥各階段有效3.對(duì)各種病原體無效注意：1.合用足量有效的抗菌藥2.停藥時(shí)應(yīng)先停激素后?？咕幁h(huán)節(jié)：①對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響a.誘導(dǎo)脂皮質(zhì)素Ⅰ生成而抑制磷酯酶A2

功能b.抑制NO合酶和環(huán)氧合酶—NO、PGE2↓c.誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而降解緩激肽②影響細(xì)胞因子與黏附分子的功能③對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響④非基因組效應(yīng)3.免疫抑制與抗過敏作用（1）對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用治療量－細(xì)胞大劑量－體液抑制環(huán)節(jié)：①抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理②使敏感動(dòng)物的淋巴細(xì)胞破壞和解體，導(dǎo)致血中淋巴細(xì)胞減少③干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集抑制免疫的機(jī)制與下列因素有關(guān)：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性（2）抗過敏作用抑制過敏反應(yīng)抗原抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、緩激肽、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等，引起過敏癥狀4.抗休克作用－大劑量（感染中毒性休克）機(jī)制：①抗炎②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子形成③擴(kuò)張痙攣的血管，改善微循環(huán)④加強(qiáng)心肌收縮力，使心排出量↑⑤提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力注意：不能中和毒素；↓內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害5.其他作用（1）允許作用糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件糖皮質(zhì)激素-兒茶酚胺的縮血管

胰高血糖素的升糖stress（2）退熱作用機(jī)制：抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放病因未明，慎用（3）血液和造血系統(tǒng)①刺激骨髓造血－RBC和HB↑②大劑量－血小板↑③促中性粒細(xì)胞↑，但降低其游走、吞噬等功能，從而減弱其浸潤、吞噬功能④淋巴細(xì)胞↓⑤嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞↓（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高CNS的興奮性－欣快、激動(dòng)等偶可誘發(fā)精神失常大劑量－驚厥（兒童）；促進(jìn)癲癇發(fā)作（5）骨骼骨質(zhì)疏松，可出現(xiàn)腰背痛，甚至發(fā)生壓縮性骨折、股骨頭壞死（6）心血管系統(tǒng)增強(qiáng)血管對(duì)其他活性物質(zhì)的反應(yīng)性。（7）消化系統(tǒng)使胃酸、胃蛋白酶分泌↑，同時(shí)使胃粘膜的保護(hù)與修復(fù)力↓－潰瘍【作用機(jī)制】【臨床應(yīng)用】1.嚴(yán)重感染或預(yù)防炎癥后遺癥（1)嚴(yán)重急性感染細(xì)菌感染：中毒性菌痢、暴發(fā)型流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等－抗生素病毒感染－水痘、帶狀皰疹等－不用對(duì)于嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙腦等－突擊療法（2）防止某些炎癥后遺癥如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎、燒傷后疤痕攣縮、虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎等2.自身免疫性疾病和過敏性疾病（1）自身免疫性疾?。喟l(fā)性皮肌炎、重癥全身性紅斑狼瘡—首選風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心肌炎、重癥肌無力、腎病綜合癥等－合用（2）器官移植排斥反應(yīng)異體器官移殖術(shù)后環(huán)孢素A系統(tǒng)性紅斑狼瘡風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（3）過敏性疾?。n麻疹、支氣管哮喘、過敏性休克等－可用糖輔助（腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥無效或病重時(shí)）抑制抗原-抗體反應(yīng)引起的組織損害和炎癥過程蕁麻疹血管神經(jīng)性水腫3.休克感染性休克、過敏性休克、心源性休克、低血容量休克4.血液病急性淋巴細(xì)胞性白血?。瓋和^好再障、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥－可5.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等－氫化可的松、氫化潑尼松或氟輕松等；消炎止痛（普魯卡因注射液）牛皮癬濕疹6.替代治療適用：急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、腦垂體前葉功能減退、腎上腺次全切除術(shù)后等【不良反應(yīng)】1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、低血鉀、高血壓、血糖增高、糖尿病等（2）誘發(fā)或加重感染抵抗力已低者－腎病綜合征、再障等排出感染灶、抗菌藥（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃酸及胃蛋白酶↑，保護(hù)力↓合用抗膽堿藥或抗酸藥禁用：阿司匹林、吲哚美辛等（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化；腦卒中、高血壓性心臟病、血管脆性增加等（5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合遲緩機(jī)制：蛋白質(zhì)分解↑，合成↓及成骨細(xì)胞活性↓－鈣、磷代謝↑；肌肉萎縮、傷口愈合遲緩－蛋白質(zhì)分解↑慎用：兒童、絕經(jīng)期婦女及老人（6）糖尿?。?）其他①精神失常－腦遞質(zhì)釋放異常②癲癇發(fā)作－驚厥閾降低③青光眼－前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)膠原束腫脹有關(guān)2.停藥引起的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全或腎上腺危象－惡心、嘔吐、食欲不振、肌無力、低血糖、低血壓、休克等注意：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天2.反跳現(xiàn)象：長期用藥，病人對(duì)激素產(chǎn)生依賴性或病情尚未控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化

●處理加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或突然停藥所致原有疾病復(fù)發(fā)或加重的現(xiàn)象停藥反應(yīng)：長期用藥減量太快或突然停藥時(shí)，有些患者出現(xiàn)一些原有疾病沒有的癥狀如肌痛、肌僵直、關(guān)節(jié)痛、疲乏無力、情緒消沉、發(fā)熱等[禁忌癥]1.腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥2.抗菌藥無效的感染3.消化性潰瘍、角膜潰瘍4.嚴(yán)重高血壓、糖尿病、精神病、癲癇5.手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折的修復(fù)期6.孕婦【用法與療程】1.小劑量替代療法：用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切術(shù)后可的松12.5-25mg/d,氫可10-20mg/d2.大劑量沖擊療法嚴(yán)重中毒性感染及各種休克氫化可的松首次靜滴200－300mg,1g/d3-5d3.一般劑量長期療法-反復(fù)發(fā)作、病變范圍廣泛的慢性?。ńY(jié)締組織病、腎病綜合征等）開始用潑尼松口服10-30mg,3次/d,病情控制后逐減，每3-7d減5-10mg,直至最小維持量①每日晨給藥法：7-8時(shí)短效（可的松或氫化可的松）②隔晨給藥法：中效（潑尼松和潑尼松龍）4.局部用藥適用：皮膚病、眼前部炎癥如結(jié)膜炎等氫化可的松、氟輕松、潑尼松龍第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥特點(diǎn)：1.調(diào)節(jié)水鹽代謝，保鈉排鉀2.主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，合用3.不良反應(yīng)：水腫、高鈉血癥、低鉀血癥、高血壓、心衰等第三節(jié)促皮質(zhì)素與皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素（ACTH）特點(diǎn)：1.生理－促糖皮質(zhì)激素合成與分泌2.藥用－診斷腺垂體－腎上腺皮質(zhì)軸功能及防止長期