殼聚糖智能水凝膠

封面題目殼聚糖智能水凝膠作者吳雪辰羅育陽殼聚糖智能水凝膠作者：吳雪辰羅育陽摘要：殼聚糖智能水凝膠作為一種天然高分子材料，由于其來源于自然而具有的生物可降解性、無毒、來源廣泛等優(yōu)良的性能，近些年已經(jīng)成為研究的熱點。而智能水凝膠本身對溫度、PH、電磁性能等外界刺激能做出迅速的反應(yīng)同時也收到廣泛關(guān)注。結(jié)合兩者的優(yōu)點合成的殼聚糖智能水凝膠更是具有了更加突出的優(yōu)勢。下面從定義、制備以及應(yīng)用等方面簡單的對殼聚糖智能水凝膠最近幾年的發(fā)展進行淺析。關(guān)鍵詞：殼聚糖，智能水凝膠，殼聚糖智能水凝膠，藥物緩釋。

.定義甲殼素是由N-乙酰-2-氨基-D-葡萄糖以p-1,4糖苷鍵形式聯(lián)接而成的多糖，是一種天然高分子化合物。殼聚糖是其乙?；a(chǎn)物。殼聚糖與甲殼素結(jié)構(gòu)的差別在于C2位的取代基不同，殼聚糖是氨基（一NH2），而甲殼素是乙酰氨基（一NHCOCH3）。Fig.1是甲殼素與殼聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。[1]甲元素Fig.1水凝膠或稱含水凝膠為親水性但不溶于水的聚合物，甲元素Fig.1水凝膠或稱含水凝膠為親水性但不溶于水的聚合物，它們在水中可溶脹至一平衡體積仍能保持其形狀。⑵智能水凝膠一般是有機高分子水凝膠材料，其上的功能基團使水凝膠的吸水量對周圍環(huán)境敏感如溫度、pH、電、光或離子強度等，所以稱作噌能”。⑶殼聚糖分子由于主鏈或側(cè)鏈上帶有大量的親水基團和有適當(dāng)?shù)慕宦?lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，所以可形成智能水凝膠。[4]2.制備（1）殼聚糖殼聚糖可通過天然的甲殼素支鏈水解直接制得。（2）智能水凝膠智能水凝膠的制備方法比較復(fù)雜，可通過以下方法制得：.水溶性高分子的交聯(lián)法[5].接枝共聚法（3）殼聚糖智能水凝膠的制備翟延飛⑹研究認為殼聚糖主鏈上含有大量的親水集團，尤其是2位上的氨基常作為交聯(lián)點，能與甲醛、戊二醛等雙官能團交聯(lián)劑反應(yīng)，使線性殼聚糖鏈間由碳氧雙鍵交聯(lián)成水凝膠。常用的交聯(lián)劑有：戊二醛，甲醛，亞甲基二丙烯酰胺，京尼平等，這種方法是化學(xué)交聯(lián)法。化學(xué)交聯(lián)法制備的凝膠具有以下特點：交聯(lián)均勻；通過不同的交聯(lián)劑可以制備不同性質(zhì)的水凝膠；制備薄膜纖維等形狀；適合多糖類、蛋白質(zhì)等生物天然高分子等。并且化學(xué)交聯(lián)法制得的凝膠能在溶液中保持形成高層次結(jié)構(gòu)和取向不變的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，因而制得結(jié)構(gòu)規(guī)整的凝膠。接枝共聚法制備殼聚糖智能水凝膠（參照水凝膠的制備法：接枝共聚法）聚丙烯酰胺（PAAm）及其衍生物是一類典型的溫敏性水凝膠，被廣泛用于藥物的控制釋放、酶反應(yīng)控制、生物降解材料等領(lǐng)域。將PAAm的這些優(yōu)點與殼聚糖的pH敏感性和離子強度敏感性結(jié)合起來，通過共聚法制備一種聚合物，使該聚合物具備PAAm和CS的共性，從而得到具有使用價值的材料。具體備方法：俞玫[7對殼聚糖接枝聚丙烯酰胺梳型水凝膠的制備進行了研究本制備在機械攪拌及氮氣環(huán)境下進行。將lg殼聚糖粉末溶于60mLl%醋酸溶液中，通氮氣30min,水浴升溫至60℃加入0.2g過硫酸鉀（KPS）引發(fā)劑，60℃攪拌10min,快速加入一定比例的單體AAm（溶于30mL水中并預(yù)先用氮除氧），60℃反應(yīng)1h。將產(chǎn)品冷至室溫，用lmol/LNaOH調(diào)pH至8。加500mL無水乙醇脫水1h,過濾，將產(chǎn)品在500mL無水乙醇中浸泡過夜，充分除去凝膠中的水分。過濾，用50mL無水乙醇洗滌兩次。所得凝膠在60℃下烘干。MBA交聯(lián)殼聚糖接枝聚丙烯酰胺半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的制備本制備在機械攪拌及氮氣環(huán)境下進行。將lg殼聚糖粉末溶于60mLl%醋酸溶液中，通N氮氣30min,水浴升溫至60c加0.2gKPS引發(fā)劑，60℃攪拌10min,快速加入8g單體AAm（溶于30mL水中并預(yù)先用氮除氧）和0.5g交聯(lián)劑MBA（溶于20mL水中并預(yù)先用氮除氧）,60℃反應(yīng)1h。將產(chǎn)品冷至室溫，用1mol/LNaOH調(diào)pH至8。加入500mL無水乙醇脫水1h,過濾，將產(chǎn)品在500mL無水乙醇中浸泡過夜，充分除去凝膠中的水分。過濾，用50mL無水乙醇洗滌兩次。所得凝膠在60℃下烘干。（交聯(lián)度為6.25%）。3性質(zhì)殼聚糖智能水凝膠對外界刺激具有可逆響應(yīng)性，能夠?qū)ν饨绱碳と鐪囟?、PH值、離子強度、電場、磁場、光和壓力等的微小變化，并可由此可將殼聚糖智能水凝膠分為對PH敏感性、溫度敏感性、溫度/PH雙重敏感性、壓力敏感性、光敏性、電場敏感性、生物分子敏感性、立即敏感性、和溶劑敏感性等等。網(wǎng)PH敏感性殼聚糖智能水凝膠X.Qu等［9］以乙烯酸（GA）作為接枝單體或與D,L-乳酸共同接枝在殼聚糖上，合成相對于D,L-乳酸單獨接枝時在水溶液中更易形成含水的對PH敏感性的殼聚糖智能水凝膠。研究表明，接枝乳酸后，一旦至于酸性緩沖溶液時，殼聚糖剩余的氨基基團將發(fā)生離子化，使相鄰的例子之間由于靜電斥力使得該水凝膠發(fā)生分子鏈擴張進而使得吸水量提高。不同接枝單體在不同PH緩沖溶液的情況如下圖Fig.4.EquilibriumspecificsolutioncontentofhydrogelsasafunctionofbufferpH.C3UOQFig.4.EquilibriumspecificsolutioncontentofhydrogelsasafunctionofbufferpH.C3UOQ匚:2三一OSQ二-QXS溫度敏感性殼聚糖智能水凝膠XujieLiww等研究了一種新型的溫度敏感性的殼聚糖智能水凝膠，該水凝膠基于硫醇化的殼聚糖、羥磷灰石、例磷酸甘油。該改性過的材料具有在人體溫度37攝氏度時轉(zhuǎn)變?yōu)樗z的特征。熱和PH雙重敏感性殼聚糖智能水凝膠JieWu［ii］等通過殼聚糖和縮水甘油基三甲基氯化銨（GTMAC）進行反應(yīng)制得季銨化殼聚糖（HTCC）,進而與甘油組成HTCC/甘油組成的新型水凝膠系統(tǒng)，展現(xiàn)出了熱和PH雙重敏感性，該水凝膠在穩(wěn)定低于或等于室溫的情況下可以輕易納入藥物顆粒同時在人體溫度37攝氏度下轉(zhuǎn)變?yōu)橥乃z。同時該新型水凝膠還展現(xiàn)出良好的PH敏感特性，包覆的藥物在該水凝膠處于酸性條件下釋放迅速而在堿性條件下釋放緩慢。這意味著水凝膠使藥物在低PH值器官得到保護而在較高PH濃度條件下器官如腸中釋放。

pH5.0-■-PH6Q4=pH6,4-^-pH70-^pH74-pHQ.OFig.17.WetweightpercentofHTCC/GPhydrogelsasafunctionofimmersiontimeinbufferwithdifferentpHat37C.4.應(yīng)用用作藥物緩釋載體藥物緩釋系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS）是將藥物與具有良好生物相容性的材料以物理或者化學(xué)方式結(jié)合，使其在人體內(nèi)以擴散、滲透等方式在局部均勻持續(xù)釋放，它能控制藥物釋放速率和周期，并能使藥物達到人體特定的靶部位。［12］JingHanU］等在光引發(fā)聚合的條件下將甲基丙烯酸化殼聚糖/N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）的混合得到了雙重敏感性水凝膠作為載體，用作藥物遞送。此舉的目的是利用殼聚糖智能水凝膠本身對外界PH的變化而膨脹的特性并N-異丙基丙烯酰胺對溫度敏感的特性，來實現(xiàn)運載藥物的目的。該實驗還探究了水凝膠組成對藥物釋放速率的影響。Ishiharas等通過將疊氮苯甲酸和乳糖酸與殼聚糖分子中的氨基縮合反應(yīng)后用紫外光照射制成水凝膠。并在該水凝膠加載了纖維原細胞生長因子（EGF-2）及抗腫瘤試劑（paclitaxel），結(jié)果表明，EGF-1,EGF-2和肝磷脂隨著殼聚糖智能水凝膠的生物降解得以控制性釋放。LinZhangM等通過將良好細胞相容性羧甲基殼聚糖（CMCS）,聚（N-異丙基丙烯酰胺）酰胺（PNIPAm）和甲基丙烯酸縮水甘油酯（GMA）合成了的CMCS-PNIPAm分子-GMA水溶液的光致交聯(lián)水凝膠，并將抗癌藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）和抗炎藥雙氯芬酸鈉（DCS）封裝這些藥物，藥物分子的釋放是由水凝膠的PNIPAm分子接枝率，pH值和釋放介質(zhì)的溫度控。實驗數(shù)據(jù)表明抗癌藥物5-Fu和抗炎藥DCS在37攝氏度的的釋放速度快于25攝氏度的釋放速率，而37攝氏度下PH為2.1溶液中24小時的DCS釋放比例是27%而在37攝氏度下PH為7.4同種溶液中的DCS釋放比率為89%。（如下圖）

1004010040Time(h)Fig.5.ReleaseprofileofDCSfromhydrogelG2GunderdifferentpHandtemperature.YajingWang[16]等研究了基于殼聚糖（CTS）和N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）雙重敏感納米凝膠（同時對熱和PH敏感）及其內(nèi)藥物（10-羥基喜樹堿）的控釋，CTS-g-PNIPAAm共聚物結(jié)構(gòu)以及藥物緩釋作用如Scheme1-羥基喜樹堿Scheme1.ILlustrationofstructuresofCT$=g"PNIPAAnnnanogelsandresponsivedrugreleasingbehaviors.HCPTloadingScheme1.ILlustrationofstructuresofCT$=g"PNIPAAnnnanogelsandresponsivedrugreleasingbehaviors.HCPTloading用作生物醫(yī)用閥門JianminWu^等通過將殼聚糖智能水凝膠覆蓋多孔二氧化硅，合成了具有PH相應(yīng)機制的納米閥門。在該實驗中，水凝膠是由殼聚糖和環(huán)氧丙氧基硅烷（GPTMS）反應(yīng)制得。而且膨脹率和對PH反應(yīng)時間取決于GPTMS在水凝膠中所占的相對含量。該納米閥門可用作控制胰島素釋放。AkshayAtweM等利用殼聚糖智能水凝膠對外界PH的響應(yīng)性制作了一種新型微流體開關(guān)。水凝膠溶液是由殼聚糖與聚乙酸乙烯在乙酸中制備并通過戊二醇作交聯(lián)劑進行結(jié)晶制得的實驗證明在單次的PH從7降到3中，該微型開關(guān)進行了減少流量的動作10次，表明了該開關(guān)適合于人體中微小的PH值變化。如果進一步提高其性能，實驗人員認為可以用來代替如今昂貴的外部的電磁腦積水分流器。用作醫(yī)用支架歐陽君君、周莉[19]等通過將多孔B磷酸三鈣/殼聚糖/聚乙烯醇復(fù)合制得水凝膠，不僅滿足作為人工角膜支架的力學(xué)性能，更實現(xiàn)了與人體組織形成生物性鍵合，在人眼部長期起支持作用的效果。用作薄膜GuomingSun3等通過將殼聚糖與溫度敏感型的聚異丙基丙烯酰胺、改善熱學(xué)力學(xué)性能的聚乙二醇進行共混，合成了對溫度、ph敏感的殼聚糖水凝膠薄膜。對成品的性能鑒定表明該薄膜易于結(jié)晶，結(jié)晶的部分起到了交聯(lián)劑的作用，因而具有了良好的機械性能和膨脹性能。這種對溫度、ph敏感性可能使得該薄膜利用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域結(jié)論：殼聚糖智能水凝膠由于其自身優(yōu)良的特性受到了大量的關(guān)注，尤其是其良好的生物相容性、生物可降解性以及低毒性甚至無毒性得到了廣泛的認可。殼聚糖智能水凝膠早期的研究主要集中于吸水溶脹的本性以及開發(fā)改性殼聚糖使得殼聚糖分子對一種外界刺激做出相應(yīng)，如通過接枝D,L-乳酸或/和乙醇酸來制備物理交聯(lián)網(wǎng)狀的殼聚糖智能水凝膠，并研究其內(nèi)部水的具體狀態(tài)⑶。時至今日，人們對殼聚糖智能水凝膠提出了更多的要求，如研究通過改性來使其對兩種或兩種以上的外界刺激做出反應(yīng)。參考文獻：[1]王愛勤.甲殼素化學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2008:59-60[2]姚康德，彭濤，高偉，KimSung亞2入智能性水凝膠[N].高分子通報，1994,6：103[3]X.Qu,A.Wirsen,A.-C.Albertsson,NovelpH-sensitivechitosanhydrogels:swellingbehaviorandstatesofwater[N],Polymer,1999,9(13):41[4][5]楊黎明.殼聚糖改性及其智能水凝膠的研究[D].上海：上海大學(xué)，2005,[6]翟延飛，羥丙基殼聚糖凝膠的制備及其性能研究[D].濟南：濟南大學(xué)，2005,5(23)[7]俞玫，殼聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝膠的制備及性質(zhì)研究[N].天津化工，2006,5：3[8]張素梅、朱文淵、龔紅升、廖烈文，殼聚糖智能水凝膠及其在藥物緩釋方面的應(yīng)用[N].[9]X.Qu,A.Wirsen,A.-C.Albertsson,NovelpH-sensitivechitosanhydrogels:swellingbehaviorandstatesofwater[N].Polymer,1999,9(13):41[10]XujieLiu,YanChen,QianliHuang,WeiHe,QinglingFeng,BoYu,Anovelthermo-sensitivehydrogelbasedonthiolatedchitosan/hydroxyapatite/beta-glycerophosphate[N],CarbohydratePolymers,2014:110[11]JieWu,Zhi-GuoSu,Guang-HuiMa,Athermo-andpH-sensitivehydrogelcomposedofquaternizedchitosan/glycerophosphate[N],InternationalJournalofPharmaceutics,2006:315.[12]袁君杰，謝幼專.藥物緩釋載體負載藥物方法的研究[N].生命科學(xué)，2013,3:3[13]JingHan,KeminWang,DongzhiYang,JunNie,Photopolymerizationofmethacrylatedchitosan/PNIPAAmhybrid[N].InternationalJournalofBiologicalMacromolecules,2009,44[14]王華明，盧凌彬，曹陽.殼聚糖智能水凝膠在生物材料領(lǐng)域的應(yīng)用[N].材料導(dǎo)報，2008,5：X[15]LinZhang,LingWang,BaolinGuo,PeterX.Ma,Cytocompatibleinjectablecarboxymethylchitosan/N-isopropylacrylamidehydrogelsforlocalizeddrugdelivery[N].CarbohydratePolymers2014:103[16]YajingWang1,JiuWang2,HongjiangXu3,LiangGe2,andJiabiZhu2,Investigationofdual-sensitivenanogelsbasedonchitosanandN-isopropylacrylamideanditsintelligentdrugdeliveryof10-hydroxycamptothecine,[N].D