糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)管理

目錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略第一頁(yè)，共45頁(yè)。全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率及死亡率高每6秒鐘就有1人因糖尿病死亡，年死亡率已經(jīng)超過(guò)瘧疾、結(jié)核和艾滋病的總和DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015.根據(jù)IDF2015年最新統(tǒng)計(jì)：全球范圍內(nèi)，每11名成年人就有1人患有糖尿病(總計(jì)4.15億)糖尿病500萬(wàn)HIV/AIDS150萬(wàn)結(jié)核150萬(wàn)瘧疾60萬(wàn)第二頁(yè)，共45頁(yè)。納入1053831位成人的前瞻性隊(duì)列研究，其中糖尿病患者52655例，隨訪26年，評(píng)估糖尿病與其特定原因死亡率的關(guān)系心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因心血管疾病癌癥其他不明確死因外部/意外死亡泌尿系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)糖尿病急性并發(fā)癥第三頁(yè)，共45頁(yè)。診斷前診斷確診糖尿病50%新診斷患者已有CV并發(fā)癥跡象2,3CV并發(fā)癥早在糖尿病診斷前幾年已經(jīng)發(fā)生1BartolTG.AdvStudinMed.2006;6(10A):S921-S925UKPDSVIII.Diabetologia.1991;34(12):877-890UKPDS33.Lancet.1998;352:837-853.LeungAA.JCardFail.2009;15(2):152-1572011NationalDiabetesFactSheet–USpopulationstatisticsonincidence,prevalence,morbidity/mortalityandhealthcomplicationsindiabetesHaffnerSM.etal.NEnglJMed.1998;339:229-234.MiettinenH.etal.DiabetesCare.1998;21:69-75近期初發(fā)T2DM患者發(fā)展為心衰的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的近3倍4糖尿病患者發(fā)展為CVD的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2-4倍5一般人群T2DM患者無(wú)MI病史CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)與既往MI病史的非T2DM患者風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)6既往心血管疾病患者糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分別為45.1%、32.5%，女性為38.8%、22.1%7T2DM進(jìn)程與心血管事件相關(guān)T2DM進(jìn)程第四頁(yè)，共45頁(yè)。全因死亡心血管疾病冠心病心力衰竭卒中外周動(dòng)脈疾病比值比5(95%CI,1.11~1.20)1.17(95%CI,1.12~1.23)1.15(95%CI,1.10~1.20)1.11(95%CI,1.05~1.18)1.11(95%CI,1.06~1.17)1.29(95%CI,1.18~1.40)ZhangY,etal.PLoSOne.

2012;7(8):e42551.

薈萃分析結(jié)果示：HbA1c水平每升高1%，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加此薈萃分析共納入研究26項(xiàng)，平均隨訪時(shí)間2.2-16年，探討T2DM患者HbA1c水平與全因死亡率及心血管結(jié)局的相關(guān)性評(píng)估項(xiàng)目比值比(95%CI)第五頁(yè)，共45頁(yè)。目錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略第六頁(yè)，共45頁(yè)。糖尿病相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素高血壓高凝狀態(tài)血脂紊亂葡萄糖攝取下降脂肪分解增加葡萄糖輸出增加高血糖肥胖運(yùn)動(dòng)飲食遺傳胰島素抵抗胰島素缺乏CVD第七頁(yè)，共45頁(yè)。糖尿病致血管功能障礙的相關(guān)機(jī)制KovacicJC,etal.EndocrinolMetabClinNorthAm.2014Mar;43(1):41-57.氧化應(yīng)激胰島素抵抗內(nèi)皮功能紊亂炎性細(xì)胞粘附及轉(zhuǎn)移膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)微血管功能紊亂

……第八頁(yè)，共45頁(yè)。高血糖可導(dǎo)致血管損傷PaneniF,etal.EurHeartJ.2013Aug;34(31):2436-43.

高血糖可誘導(dǎo)PKC激活，經(jīng)多種途徑增加過(guò)氧化物生成，引起血管損傷第九頁(yè)，共45頁(yè)。胰島素抵抗誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成PaneniF,etal.EurHeartJ.2013Aug;34(31):2436-43.

肥胖2型糖尿病↑FFATLR↑IKK-β↑NFκB↑TNF-αILs↑JNK/PKC↓IRS-1/Aκt↓GLUT-4胰島素抵抗內(nèi)皮組織血小板↑ROS內(nèi)皮功能紊亂↓IRS-1/PI3K↑Ca2+血小板聚集↓NO動(dòng)脈粥樣硬化肥胖和T2DM患者存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可通過(guò)改變內(nèi)皮功能及促進(jìn)血小板聚集而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成第十頁(yè)，共45頁(yè)。目錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略第十一頁(yè)，共45頁(yè)。大型研究中的血糖管理與心血管結(jié)局心血管風(fēng)險(xiǎn)低危人群心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群UKPDS研究DCCT-EDIC研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究PROactive研究NAVIGATOR研究ORIGIN研究SAVOR-TIMI53研究EXAMINE研究TECOS研究ELIXA研究第十二頁(yè)，共45頁(yè)。UKPDS研究簡(jiǎn)介UKPDS33.Lancet.1998;352:837-853NEnglJMed.

2008Oct9;359(15):1577-89.平均年齡約54歲新診斷的2型糖尿病排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心梗病史、心絞痛發(fā)作、心衰及血管病變等納入人群強(qiáng)化治療VS常規(guī)治療中位干預(yù)時(shí)間約10年干預(yù)停止后，繼續(xù)隨訪觀察10年干預(yù)措施UKPDS研究介紹第十三頁(yè)，共45頁(yè)。UKPDS研究：

強(qiáng)化降糖可改善心血管結(jié)局干預(yù)停止后隨訪10年的結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(分別為9%和17%)，并且使任意死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%，心梗風(fēng)險(xiǎn)降低15%NEnglJMed.

2008Oct9;359(15):1577-89.第十四頁(yè)，共45頁(yè)。DCCT-EDIC研究簡(jiǎn)介平均年齡約27歲病程約5年的1型糖尿病患者排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管病史、高血壓及血脂紊亂者納入人群強(qiáng)化治療VS常規(guī)治療中位干預(yù)時(shí)間約6.5年干預(yù)停止后，繼續(xù)隨訪觀察干預(yù)措施UKPDS研究介紹NathanD,etal.NEnglJMed.

2005Dec22;353(25):2643-53LachinJM,etal.Diabetes

Care.

2014;37(1):39-43第十五頁(yè)，共45頁(yè)。DCCT-EDIC研究：

強(qiáng)化降糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)2014年發(fā)表的DCCT-EDIC隨訪30年結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低42%(P=0.016)及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低57%(P=0.018)LachinJM,etal.Diabetes

Care.

2014;37(1):39-43任意心血管結(jié)局累積發(fā)生率主要心血管事件累積發(fā)生率(致死或非致死性MI，卒中)第十六頁(yè)，共45頁(yè)。ACCORD研究/ADVANCE研究/VADT研究相比之下，ADVANCE與VADT研究并沒(méi)有看到強(qiáng)化治療在心血管方面的獲益，而ACCORD研究則顯示強(qiáng)化治療使全因死亡率增加22%強(qiáng)化VS常規(guī)，P﹥0.05強(qiáng)化治療使全因死亡率增加22%(P=0.04)心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群GiorginoF,etal.AnnNYAcadSci.

2013Apr;1281:36-50第十七頁(yè)，共45頁(yè)。上述大型研究結(jié)果差異分析研究人群的糖尿病病史至少8年，且32-40%患者在基線水平時(shí)存在心血管疾病研究人群為新發(fā)2型糖尿病患者，或未合并高血壓、高脂血癥及其它嚴(yán)重并發(fā)癥ACCORDADVANCEVADTUKPDSDCCT-EDIC新診斷或并發(fā)癥少的患者進(jìn)行強(qiáng)化治療可得到良好的心血管獲益，并帶來(lái)死亡率的降低早期嚴(yán)格控制血糖十分關(guān)鍵第十八頁(yè)，共45頁(yè)。PROactive研究簡(jiǎn)介平均年齡約62歲病程約8年的2型糖尿病患者具有明顯大血管病史納入人群吡格列酮+其他口服藥vs安慰劑+其他口服藥平均隨訪時(shí)間34.5個(gè)月干預(yù)措施UKPDS研究介紹DormandyJA,etal.Lancet.

2005Oct8;366(9493):1279-89.第十九頁(yè)，共45頁(yè)。PROactive研究：

吡格列酮對(duì)心血管結(jié)局無(wú)顯著影響研究結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)事件吡格列酮組與安慰劑相比無(wú)明顯差異(P=0.095)，但在次要終點(diǎn)事件吡格列酮組則較安慰劑明顯改善心血管結(jié)局(P=0.027)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中，急性冠脈綜合征，腿部截肢，心內(nèi)介入治療，腿部血管重建)次要終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中)DormandyJA,etal.Lancet.

2005Oct8;366(9493):1279-89.第二十頁(yè)，共45頁(yè)。NAVIGATOR研究簡(jiǎn)介NAVIGATORStudyGroup,etal.NEnglJMed.

2010Apr22;362(16):1463-76.

平均年齡約64歲糖耐量受損患者具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群納入人群那格列奈vs安慰劑平均隨訪時(shí)間5年干預(yù)措施UKPDS研究介紹第二十一頁(yè)，共45頁(yè)。NAVIGATOR研究：

那格列奈對(duì)心血管結(jié)局無(wú)顯著影響研究結(jié)果顯示，那格列奈在降低糖尿病發(fā)生率(P=0.05)及心血管事件發(fā)生率(P=0.43)方面較安慰劑無(wú)明顯差異NAVIGATORStudyGroup,etal.NEnglJMed.

2010Apr22;362(16):1463-76.

新發(fā)糖尿病發(fā)生率心血管事件結(jié)局(心因性死亡，非致死性MI，非致死卒中，因心衰住院)第二十二頁(yè)，共45頁(yè)。NAVIGATOR研究結(jié)果探討TaubPR,etal.CurrCardiolRep.

2013Feb;15(2):332.但NAVIGATOR研究至少可證明，那格列奈在高危人群中使用并沒(méi)有增加其心血管風(fēng)險(xiǎn)眾多研究表面餐后血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此，本研究旨在了解那格列奈對(duì)餐后血糖的降低是否能明顯降低心血管事件的發(fā)生率另一些研究則指出，格列奈類通過(guò)降低餐后血糖可降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及C反應(yīng)蛋白水平，而這些因素與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)而遺憾的是，研究并未證明那格列奈降低餐后血糖后對(duì)心血管的獲益第二十三頁(yè)，共45頁(yè)。ORIGIN研究簡(jiǎn)介ORIGINTrialInvestigators,etal.NEnglJMed.

2012Jul26;367(4):319-28.

平均年齡約63.5歲2型糖尿病病程平均約5年，其中包括空腹血糖受損、糖耐量受損的患者具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群納入人群每天1次甘精胰島素+口服藥VS常規(guī)口服藥治療中位隨訪時(shí)間約6.2年干預(yù)措施UKPDS研究介紹第二十四頁(yè)，共45頁(yè)。ORIGIN研究:

甘精組與常規(guī)組之間心血管結(jié)局無(wú)明顯差異ORIGINTrialInvestigators,etal.NEnglJMed.

2012Jul26;367(4):319-28.

第二十五頁(yè)，共45頁(yè)。ORIGIN研究結(jié)果探討ORIGINTrialInvestigators,etal.NEnglJMed.

2012Jul26;367(4):319-28.

甘精組新發(fā)糖尿病發(fā)生率較常規(guī)組明顯減少約20%甘精組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率要明顯高于常規(guī)組(1.00/人年vs0.31/人年)甘精組體重增加較常規(guī)組明顯(↑1.6Kgvs↓0.5Kg)BadNewsGood

News本研究中應(yīng)用甘精胰島素的治療強(qiáng)度并不如強(qiáng)化治療那樣使其血糖明顯低于常規(guī)組，因此兩者之間心血管結(jié)局無(wú)明顯差異甘精胰島素引起的低血糖事件及體重增加或可在一定程度上抵消了其所帶來(lái)的心血管獲益早期使用甘精胰島素治療可明顯減少糖尿病發(fā)生早期使用甘精胰島素治療未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，提示其在心血管方面的安全性第二十六頁(yè)，共45頁(yè)。DPP-4抑制劑相關(guān)的心血管結(jié)局臨床研究納入人群平均年齡65歲T2DM病程平均約10年既往存在心血管病史或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群干預(yù)措施沙格列汀

vs安慰劑(兩組均加用其他藥物)平均隨訪時(shí)間約2.1年納入人群平均年齡61歲T2DM病程平均約7年近期曾發(fā)生急性冠脈綜合征干預(yù)措施阿格列汀vs安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間約1.5年納入人群平均年齡65歲T2DM病程平均約11.6年既往存在心血管病史干預(yù)措施西格列汀vs安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間約3年1.SciricaBM,etal.NEnglJMed.

2013Oct3;369(14):1317-262.WhiteWB,etal.NEnglJMed.

2013Oct3;369(14):1327-353.GreenJB,etal.NEnglJMed.

2015Jul16;373(3):232-42SAVOR-TIMI531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀第二十七頁(yè)，共45頁(yè)。DPP-4抑制劑對(duì)主要終點(diǎn)事件(心血管結(jié)局)無(wú)顯著影響SAVOR-TIMI531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀1.SciricaBM,etal.NEnglJMed.

2013Oct3;369(14):1317-262.WhiteWB,etal.NEnglJMed.

2013Oct3;369(14):1327-353.GreenJB,etal.NEnglJMed.

2015Jul16;373(3):232-42主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，MI，缺血性卒中)主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性卒中)主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性缺卒中，因不穩(wěn)定型心絞痛住院)第二十八頁(yè)，共45頁(yè)。DPP-4抑制劑大型研究結(jié)果分析納入人群均為存在明顯心血管病史，其動(dòng)脈粥樣硬化可能已經(jīng)進(jìn)入終末期，較難看到心血管結(jié)局的改善三項(xiàng)研究的中位隨訪時(shí)間僅1.5-3年，較短的觀察時(shí)間不易看出DPP-4抑制劑在心血管結(jié)局方面的獲益隨訪時(shí)間入選人群但上述三項(xiàng)研究至少可證明，DPP-4抑制劑在伴有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中使用，具有良好的心血管安全性第二十九頁(yè)，共45頁(yè)。30ELIXA研究簡(jiǎn)介PfefferMA,etal.NEnglJMed.

2015Dec3;373(23):2247-57平均年齡約60歲2型糖尿病病程平均約9年近期因不穩(wěn)定型心絞痛住院納入人群利司那肽VS安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月干預(yù)措施UKPDS研究介紹第三十頁(yè)，共45頁(yè)。31ELIXA研究：

利司那肽對(duì)主要CV事件無(wú)顯著影響PfefferMA,etal.NEnglJMed.

2015Dec3;373(23):2247-57主要心血管事件終點(diǎn)95%CI上限<1.3，利司那肽達(dá)到非劣效終點(diǎn)(P<0.001)，但未達(dá)到優(yōu)效(P=0.81)主要終點(diǎn)事件(CV死亡,非致死性MI，非致死性卒中，因不穩(wěn)定型心絞痛住院)第三十一頁(yè)，共45頁(yè)。小結(jié)糖尿病的進(jìn)展可影響心血管結(jié)局，早期嚴(yán)格控制血糖將帶來(lái)長(zhǎng)期的心血管獲益不同類型的降糖藥物降糖效能不同，目前仍缺乏充分有力的證據(jù)來(lái)證明降糖藥物對(duì)心血管結(jié)局產(chǎn)生有利/不利影響大型臨床研究的結(jié)果提示，大多數(shù)降糖藥物的應(yīng)用并未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性，且部分藥物或可具有潛在的心血管保護(hù)作用010203第三十二頁(yè)，共45頁(yè)。目錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略第三十三頁(yè)，共45頁(yè)。Steno-2研究：糖尿病多重危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)優(yōu)于單純降糖治療2.01.51.00.50.0全因性死亡率心血管不良事件心因性死亡0.54(0.32-0.89)0.43(0.19-0.94)0.41(0.25-0.67)0.020.04<0.001HR(95%CI)P值研究終點(diǎn)GaedeP,etal.NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.

綜合防治糖尿病患者所并存的多重危險(xiǎn)因素有助于顯著降低其心血管死亡率及全因死亡率，改善患者預(yù)后一項(xiàng)開(kāi)放平行研究，納入160例T2DM患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組(n=80)或強(qiáng)化治療組(包括生活方式改變；降糖、降壓、調(diào)脂、控制微量白蛋白尿、冠心病二級(jí)預(yù)防阿司匹林等藥物治療，n=80)，平均治療周期7.8年，平均治療后隨訪時(shí)間5.5年第三十四頁(yè)，共45頁(yè)。糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理——

生活方式干預(yù)合理飲食控制體重適量運(yùn)動(dòng)戒煙限酒矯治不良情緒糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國(guó)專家共識(shí)2010版第三十五頁(yè)，共45頁(yè)。糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理——

藥物干預(yù)BeckmanJA,etal.EurHeartJ.2013Aug;34(31):2444-52.

第三十六頁(yè)，共45頁(yè)。血糖管理——個(gè)體化原則血糖控制目標(biāo)需要考慮多種因素：共病狀態(tài)年齡糖尿病病程大血管病史微血管病史嚴(yán)重低血糖史InzucchiSEetal.DiabetesCare.2015;38:140–149第三十七頁(yè)，共45頁(yè)。最新ADA指南推薦的血糖控制目標(biāo)DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S1–S2更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)——6.5%更寬松的血糖控制目標(biāo)——8%病程較長(zhǎng)預(yù)期壽命有限經(jīng)胰島素和降糖藥物治療血糖仍難達(dá)標(biāo)者伴晚期微血管或大血管等并發(fā)癥者有嚴(yán)重低血糖史(B級(jí))病程較短預(yù)期壽命較長(zhǎng)僅使用生活方式干預(yù)以及二甲雙胍治療者無(wú)明顯心血管疾病者(C級(jí))第三十八頁(yè)，共45頁(yè)。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管理——低血糖管理有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者就診時(shí)詢問(wèn)其癥狀性和無(wú)癥狀性低血糖表現(xiàn)(C級(jí))無(wú)意識(shí)障礙的低血糖患者首選葡萄糖(15-20

g)治療，如治療十五分鐘后SMBG結(jié)果仍為低血糖，應(yīng)重復(fù)上述治療(E級(jí))有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者處方胰高血糖素，并指導(dǎo)看護(hù)人員/家人如何使用

(E級(jí))有無(wú)癥狀性低血糖，一次或多次嚴(yán)重低血糖發(fā)作的患者重新評(píng)估其治療方案(E級(jí))使用胰島素后出現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖或嚴(yán)重低血糖的患者放寬其血糖控制目標(biāo)值，減少風(fēng)險(xiǎn)(A級(jí))認(rèn)知功能較低和/或下降的患者對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行持續(xù)評(píng)估，臨床醫(yī)生，患者和護(hù)理人員應(yīng)高度警惕低血糖發(fā)生(B級(jí))DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S1–S2第三十九頁(yè)，共45頁(yè)。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管理——血壓管理糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)：

＜140/90mmHg(A級(jí))較年輕、伴蛋白尿、除高血壓與糖尿病外尚存在一項(xiàng)或多項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素的患者：

＜130/80mmHg

(B/C級(jí))老年患者不應(yīng)通過(guò)藥物手段將血壓降至130/70mmHg(不會(huì)更多獲益甚至可能增加死亡率)

(C級(jí))血壓超過(guò)120/80mmHg的患者：應(yīng)改善生活方式

(B級(jí))血壓超過(guò)140/90mmHg的患者：應(yīng)在改善生活方式基礎(chǔ)上立即啟動(dòng)降壓藥物治療

(A級(jí))糖尿病患者的降壓治療方案應(yīng)該包括ACEI或ARB(B級(jí))控制目標(biāo)干預(yù)措施DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S1–S2第四十頁(yè)，共45頁(yè)。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管