抗真菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展(汪復(fù))課件

抗真菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展深部真菌病是指除表皮、毛發(fā)、甲床真菌感染以外侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚(角質(zhì)層以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分為致病性真菌－如組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等，感染多呈地區(qū)性流行條件致病性真菌－如念珠菌、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌等屬，在防御免疫功能低下者易獲感染深部真菌病目前存在的問題發(fā)病率上升預(yù)后嚴(yán)重病死率高(病死率念珠菌40％，侵襲性曲菌病50－100％)念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度高少見的真菌感染增多－(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難診斷困難現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大抗深部真菌藥(1)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類兩性霉素B含脂復(fù)合體靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B硫酸膽甾醇酯靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome抗深部真菌藥(2)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名嘧啶類氟胞嘧啶口服，靜脈1972吡咯類-咪唑類咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑類氟康唑伊曲康唑口服，靜脈口服，靜脈19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，靜脈2001棘白菌素類(Echinocandins)Caspofungin靜脈2000Cancidas多烯類－兩性霉素B

優(yōu)點(diǎn)抗真菌譜廣，療效確切耐藥真菌少，半衰期長(24h)可一日一次用藥

缺點(diǎn)蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對較低，不進(jìn)入腦脊液，毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)給藥需從小劑量遞增對某些真菌效差或無作用(曲菌、毛霉菌、皮膚、毛發(fā)癬菌)兩性霉素B及三種含脂類制劑兩性B含量每日劑量兩性霉素B去氧膽酸鹽AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B含脂復(fù)合體ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmBAmBisome10％1mg/kg開始→4mg/kg(3-5)(總1-2g)兩性霉素B不同制劑的毒性和藥代動力學(xué)比較名稱去氧膽酸鹽Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時(shí)毒性－較高相仿較低腎毒性－較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積－增加增加減少清除－增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前試驗(yàn)劑量需要需要不需不需三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(1)在已證實(shí)為深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率優(yōu)于曲菌病少數(shù)患者中進(jìn)行的前瞻性比較研究，ABLC與L-AmB治療隱腦的劑量為常規(guī)制劑的3－5倍時(shí)，療效則與常規(guī)制劑相仿開放試驗(yàn)中用L-AmB治療組患者臨床治愈率較ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治療念珠菌血癥，療效與常規(guī)制劑相仿三種含脂類制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑氟胞嘧啶優(yōu)點(diǎn)對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時(shí)可達(dá)血濃度的50－90％缺點(diǎn)不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))單用本品易引起耐藥性抗真菌譜較狹吡咯類藥物咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作為局部用藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三種吡咯類的特點(diǎn)比較酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作用淺部及深部真菌非白念，曲菌大多耐藥主要深部真菌非白念、曲菌大多耐藥淺部及深部真菌對曲菌有相當(dāng)作用給藥途徑可口服口，靜口(靜)生物利用度(％)>8036(膠囊)55(溶液)半衰期(h)2-822-3515-20蛋白結(jié)合率(％)991199.8CSF，穿透性(％)<1060-80<1適應(yīng)證深部、癬病白念，隱腦深部、曲菌(39％-70％)甲癬不能用于尿路感染不良反應(yīng)肝毒，胃腸道，生殖系肝(輕)胃腸道胃腸道，肝動物毒性致畸動物致畸，致突變伊曲康唑口服液以羥丙基環(huán)糊精作為主要助溶賦形劑，10mg/ml環(huán)糊精口服后少量吸收，經(jīng)腎小球?yàn)V過排出1995年FDA批準(zhǔn)用于口腔及食道念珠菌病藥代參數(shù)：口生物利用度55％Tmax5h,Cmax127mg/ml,t1/220h,空腹服用吸收快，血濃度高劑量200mg/d,分1－2次×7d

對氟康唑耐藥菌200－400mg/d×14d伊曲康唑靜脈注射液為伊曲康唑用環(huán)糊精助溶98年批準(zhǔn)上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml靜滴時(shí)須經(jīng)過濾器，新鮮配制，靜滴1h，頭2天200mgBid,此后200mgQd靜滴繼以口服(最好用口服液)200mgBid禁忌證－腎功能不全，肌酐清除率<30ml/min，因環(huán)糊精主要經(jīng)腎排出新的抗真菌藥尋找新藥的必要性現(xiàn)有藥物多數(shù)為抑菌，療效不夠滿意毒性大，不良反應(yīng)多第二代三唑類Voriconazole已上市PosaconazoleⅢ期RavuconazoleⅡ期EchinocandinsCaspofungin(Cancidas)已上市MicafunginⅢ期AnidulafunginⅡ期幾種抗真菌藥的抗真菌作用(MIC90mg/L)

真菌伏立伊曲氟康唑兩性B煙曲菌(39)0.350.39>1000.05鐮刀菌(3)4.0>100>1001.2白念珠菌(263)0.040.033.50.08球擬酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌(31)0.320.04460.11熱帶念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隱球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌(2)0.090.022.20.09發(fā)癬菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌(23)0.091.037.30.27組織胞漿菌(21)0.130.229.40.10申克孢子絲菌(11)4.20.8799.50.93幾種抗真菌藥的體外抗菌作用(MIC90,mg/L)真菌(株數(shù))伏立氟康唑伊曲氟胞嘧啶兩性B白念珠菌(183)0.125≥6440.50.5球擬酵母菌(12)0.25≥6420.250.25克柔念珠菌(11)0.25≥641≥160.5熱帶念珠菌(10)0.12≥64210.25近平滑念珠菌(3)≤0.06-0.50.12-80.12-20.3-10.12-0.25總計(jì)(219)0.125≥64410.5伏立康唑(輝瑞生產(chǎn))(1)作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成抗菌譜：念珠菌屬、隱球菌屬某些絲狀真菌(足根霉菌屬、鐮刀菌屬)、曲菌、吡咯類耐藥非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非線性藥代特性，個(gè)體差異大與遺傳有關(guān)(亞洲人<15-20%為低代謝型)生物利用度96％，蛋白結(jié)合率58％，體內(nèi)分布廣，組織中濃度>血濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度，Vd4.6L/kg

在肝中經(jīng)CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代謝本品不能經(jīng)透析清除尿排出78－88％(原形<5%)，糞18－27％伏立康唑的注意事項(xiàng)(3)老年、兒童、女性、腎功能減退者不需調(diào)整劑量注射劑中賦形劑SBECD須經(jīng)腎排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，療程中應(yīng)監(jiān)測血肌酐值輕度肝損害者仍可用本品，慢性穩(wěn)定性肝損害者劑量減半，療程中須監(jiān)測肝功能與環(huán)孢素和tacrolimus合用時(shí)使兩者血濃度升高，療程中應(yīng)監(jiān)測兩者血濃度苯妥英和利福布丁為酶誘導(dǎo)劑，與本品同用時(shí)使本品血濃度減低，應(yīng)調(diào)整劑量本品不宜與延長QT間期的藥物同用Posaconazole(Sch56592)為第二代三唑類抗真菌藥，作用機(jī)制與三唑類同為廣譜抗真菌藥，對念珠菌屬、新形隱球菌、曲霉菌、根霉菌屬、皮炎芽生菌、球孢子菌屬、組織胞漿菌、皮膚真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品對光滑念珠菌，克柔念珠菌及對Flu,Itr耐藥的念珠菌作用差對念珠菌屬為抑菌劑，但對新形隱球菌和曲菌屬具殺菌作用，作用優(yōu)于Echinocandins口服制劑，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中初步臨床試驗(yàn)顯示患者耐受性好幾種三唑類抗真菌藥的抗菌作用比較(MIC50/MIC90,mg/L)(2)真菌(株數(shù))Ravu-conazolePosa-conazoleVori-conazoleItra-conazole兩性霉素B黃曲霉(12)0.12-0.5/0.50.06-0.5/0.120.12-0.5/0.50.03-0.2/0.20.5-2/2煙曲霉(30)0.06-0.5/0.50.03-1.0/0.120.06-1.0/0.50.03->8/0.20.5-2/2構(gòu)巢曲霉(3)0.01-0.030.20.01-0.060.01-0.030.2-2黑曲霉(1)0.50.20.120.060.5Sydowii曲霉(1)0.20.20.120.122.0土曲霉(6)0.12-0.2/0.20.06-0.5/0.50.06-0.5/0.20.01-0.2/0.120.5-4/2Echinocandins三種可供注射用的半合成脂肽類衍生物VER－002Anidulafungin(Versicor)MK0991Caspofungin(2000年批準(zhǔn)上市)FK463MicafunginEchinocandins的特點(diǎn)作用于真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成酶，而哺乳類細(xì)胞中無比酶，故毒性低對幾種重要的條件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌屬和曲菌屬，但對隱球菌屬無效(①葡聚糖成分少②堅(jiān)厚的細(xì)胞壁，藥物不易滲入③對隱球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差Echinocandins為一種新型抗深部真菌藥抗真菌作用：對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強(qiáng)對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲具抑菌作用實(shí)驗(yàn)感染中亦有效對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無效作用機(jī)制為真菌細(xì)胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁與其他抗真菌藥無交叉耐藥正常人及患者中給藥后耐受性好Caspofungin(cancidas)(1)本品對曲菌屬(煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉、土曲霉)及念珠菌屬(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、緩熱帶念珠菌、熱帶念珠菌均有抗菌作用。本類藥物的標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗(yàn)方法尚未建立本品對實(shí)驗(yàn)動物肺曲菌感染有預(yù)防和治療作用本品對氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌株有作用藥代動力學(xué)：口服不吸收，靜滴后t1/29-11h，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％(原形1.4%)，糞便中34％Caspofungin(2)臨床試驗(yàn)：54例經(jīng)其他抗真菌藥治療失敗的侵襲性曲菌病，有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，肺外曲菌病27％(4/15)與標(biāo)準(zhǔn)療法侵襲性曲菌病比較：有效率本品41％，標(biāo)準(zhǔn)療法17％(35/206)適應(yīng)證：①侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)不良反應(yīng)：發(fā)生率>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等實(shí)驗(yàn)檢查可有血白蛋白減低，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減低、酸性粒細(xì)胞增多、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等肝功能損害Child-Pugh7-9分，負(fù)荷劑量不變，維持量每日35mg.Child-Pugh9分以上者不宜用注意事項(xiàng)：本品不可與環(huán)孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通過胎盤、孕婦禁用，乳婦用藥應(yīng)暫停授乳；18歲以下兒童不宜用；腎功能減退老年患者(>65y)及輕度肝功能損害者不需調(diào)整劑量每日最高劑量不超過100mg。本品不可用糖水稀釋。本品不能透析清除藥物相互作用：本品對肝內(nèi)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系無影響，亦非該酶的底物。與他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血濃度減低26％，故兩者合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測其血濃度及調(diào)整劑量。伊法韋侖Efavirenz、奈非那韋、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平與本品合用或先后應(yīng)用時(shí)可使本品血濃度降低。如合用時(shí)本品劑量應(yīng)增加至每日70mg。Caspofungin(3)Micafungin(FK463)

對白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、熱帶念珠菌、球擬酵母菌、克柔念珠菌作用強(qiáng)，但對近平滑念珠菌作用較差，對曲霉菌具抑菌作用；對隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌無效

實(shí)驗(yàn)動物中對念珠菌屬、曲菌感染有效，優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑

藥代：t1/2β10-16h

尿排出<1%,分布容積0.25-0.27L/kg,多劑給藥后蓄積系數(shù)1.5念珠菌食道炎成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d靜滴，療程最長284天耐受性好，本品可單用或與其他抗真菌藥聯(lián)合Anidulafungin(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)有口服及靜脈制劑，現(xiàn)進(jìn)行Ⅱ期臨床中對念珠菌屬作用強(qiáng)，對部分菌株有殺菌作用，優(yōu)于Flu,Itr,5Fc及兩性B但對近平滑和高里念珠菌的作用稍差，對曲菌屬及卡氏肺孢菌亦有作用對新形隱球菌、皮炎芽生菌，申克孢子絲菌、毛孢子菌、鐮刀菌屬等作用差成人首劑50mg，繼以25mgqd靜滴，或首劑70mgqd，繼35mgqd靜滴抗真菌藥在兒科的應(yīng)用兩性B在新生兒和成人中藥代參數(shù)相似5FC主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，新生兒低體重嬰兒血濃度可增高氟康唑在兒童中清除較成人快(T1/2～14h)，危重感染劑量6mg