兒童難治性支原體肺炎診治

兒童難治性支原體肺炎診治概述肺炎支原體（，）是兒童社區(qū)獲得性呼吸道感染的重要病原傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，感染呈自限性經(jīng)過近年來在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)重癥肺炎明顯增多，治療效果顯著下降肺炎支原體的生物學(xué)特性支原體是細(xì)胞外生存的最小微生物，0.3～0.5μm外層為細(xì)胞膜，含膽固醇；無細(xì)胞壁，故呈紡錘形、球形或顆粒狀等多形態(tài)主要以分裂方式繁殖，1～6h分裂一代概述肺炎支原體直至20世紀(jì)60年代才被確認(rèn)為支原體屬的一個種肺炎支原體肺炎是由肺炎支原體引起的以間質(zhì)病變?yōu)橹鞯募毙苑尾垦装Yβ-內(nèi)酰胺抗生素和磺胺類藥物天然耐藥由于近年來發(fā)現(xiàn)我國肺炎支原體在體外對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率明顯高于其它國家臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查潛伏期1-3周起病形式多樣，多數(shù)患者僅以低熱、疲乏起病部分患者可以突發(fā)高熱并伴有明顯的頭痛、肌痛、惡心等全身中毒癥狀呼吸道癥狀以干咳最突出，常持續(xù)4周以上，多伴有顯著咽痛，偶有胸痛、痰中帶血；呼吸道以外的癥狀中，以耳痛、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹較多見陽性體征以顯著的咽部充血和耳鼓膜充血較多見外周血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例多正常，有些患者可升高病變多為邊緣模糊、密度較低的云霧樣片狀浸潤影，從肺門向外周肺野放射，肺實(shí)質(zhì)受累時也可呈大片實(shí)變影肺部陽性體征少而影像表現(xiàn)明顯是支原體肺炎的一個重要特點(diǎn)與普通細(xì)菌性肺炎通常表現(xiàn)為下肺單一的實(shí)變影或片狀浸潤影相比，支原體肺炎累及上肺者或同時累及雙肺者更多一些，且吸收較慢肺部影像學(xué)表現(xiàn)肺炎支原體診斷——三個“不平行”病例17歲女孩病例26歲女孩病例33歲女孩病例41歲男孩入院48h后體溫不退，胸片進(jìn)展病例53歲男孩氣管鏡下表現(xiàn)難治性肺炎支原體肺炎（，）部分為重癥肺炎支原體肺炎（，）難治性支原體肺炎定義

日本和韓國文獻(xiàn)正規(guī)應(yīng)用抗生素治療，高熱仍持續(xù)不退，咳嗽等癥狀無好轉(zhuǎn)，胸部影像表現(xiàn)加重者國內(nèi)定義高熱持續(xù)7d以上，肺部影像學(xué)提示大片高密度均勻?qū)嵶?，大?0(參考值小于8),應(yīng)考慮為難治性肺炎支原體肺炎臨床觀察到少數(shù)病例升高不明顯，這些病例往往由于混合病毒感染等原因所致難治性支原體肺炎表現(xiàn)高熱持續(xù)咳嗽明顯炎癥指標(biāo)明顯升高（包括、）影像表現(xiàn)大片實(shí)變，部分病例發(fā)生壞死支氣管鏡下可見粘液栓和\或粘膜壞死臨床病例患兒劉某某，女，3歲，主因“發(fā)熱、咳嗽1周”于2013年10月4日入院入院入院前1周出現(xiàn)發(fā)熱，熱型不固定，體溫最高達(dá)39℃病初同時伴咳嗽，為陣咳，痰少，不會咯出，不喘不伴有胸痛、呼吸困難、面色青紫等既往體健，按時預(yù)防接種疫苗否認(rèn)結(jié)核等傳染病接觸史外院靜脈應(yīng)用多種抗生素治療7天（具體不詳）臨床病例體格檢查T36.9℃P120次/分R30次/分90/60精神稍弱，，呼吸稍促左下肺叩診實(shí)音，雙肺呼吸音粗，左下肺呼吸音減低血常規(guī)：10213.4×1098311132×109胸片：左肺大片炎性實(shí)變胸部B超：左側(cè)胸腔內(nèi)可見液性暗區(qū)，深3.2血肺炎支原體抗體（-）48h病情評估持續(xù)高熱，精神反應(yīng)弱呼吸急促，發(fā)紺290-92%氧合指數(shù)284：0.676：897.5：2.26血沉：441，3-β葡聚糖108.9痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌（)1:80

胸部影像：左肺炎性實(shí)變，左側(cè)胸腔積液血常規(guī)變化

109N%

4/1010213.40835/1010112.0674947/1010614.637015810/108612.577223甲強(qiáng)龍氣管鏡纖維支氣管鏡左肺支氣管粘膜炎性改變，下葉支氣管開口粘膜腫脹、狹窄，左肺下葉粘液栓塞肺泡灌洗液3.7×107拷貝涂片：革蘭氏陽性菌培養(yǎng)（-）影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)出院后20天肺炎發(fā)病機(jī)制上皮細(xì)胞吸附與直接損害支原體血癥免疫損傷機(jī)制肺外損傷發(fā)生的原因尚與以下機(jī)制有關(guān)①型別與載量②耐藥③黏液高分泌④高凝狀態(tài)⑤混合感染⑥社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（，）產(chǎn)生等30粘液纖毛清除防御系統(tǒng)—傳導(dǎo)性氣道共有的組織學(xué)結(jié)構(gòu)纖毛細(xì)胞粘液層漿液層漿液分泌腺杯狀細(xì)胞粘液毯粘液毯:粘液層和漿液層形成粘液毯:杯狀細(xì)胞和分泌腺運(yùn)輸粘液:纖毛柱狀上皮細(xì)胞及纖毛黏液高分泌

黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分；有研究證實(shí)能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)5基因和黏蛋白明顯增多；可激活2受體（樣受體2），誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白；此外感染增加人的肺A549上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá)，上述結(jié)果暗示氣道感染增加黏液表達(dá)。臨床發(fā)現(xiàn)，患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不及時清除，易導(dǎo)致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥上皮細(xì)胞吸附與直接損害一般認(rèn)為不侵入上皮細(xì)胞，主要依靠P1黏附蛋白與呼吸道上皮細(xì)胞表面的各種受體結(jié)合，逃避黏膜纖毛的清除作用及吞噬細(xì)胞的吞噬附著能力越強(qiáng)、致病性越強(qiáng)在吸附過程中可對宿主上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損害誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的產(chǎn)生，從而造成宿主細(xì)胞損傷P.[J],1995,43(6):534-541.上皮細(xì)胞吸附與直接損害與社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素有關(guān)既往一直認(rèn)為不能分泌細(xì)胞毒素等發(fā)現(xiàn)的人表面活性蛋白A結(jié)合蛋白，即372毒力因子2006年被命名為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（），.［J］.USA，2006，103（17）：6724-6729.

結(jié)構(gòu)與百日咳毒素的S1亞單位類似動物實(shí)驗(yàn)表明，鼠及狒狒呼吸道暴露后前炎癥因子1a，1β，6，12，17，α，γ表達(dá)增加出現(xiàn)細(xì)支氣管上皮細(xì)胞空泡變性與細(xì)胞毒作用，并引起氣道高反應(yīng)性和持續(xù)氣道阻塞，，J，.［J］.，2009，4（10）：7562.

重組的相關(guān)性及劑量依賴性細(xì)胞毒性效應(yīng)，氣道上皮細(xì)胞和粘膜下層細(xì)胞凋亡、壞死，微絨毛、纖毛細(xì)胞的消失重組處理的小鼠與感染的小鼠相比，細(xì)胞炎癥反應(yīng)表現(xiàn)相似，并且炎癥反應(yīng)程度與具有劑量相關(guān)支氣管肺泡灌洗液中的濃度與菌落總數(shù)（）以及肺組織炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)不同的支原體菌株（M1297,M1299,和S1）感染的小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)水平與不同支原體菌株的克隆、復(fù)制以及持續(xù)存在直接相關(guān)，并且與肺組織病理損害程度正相關(guān)支原體血癥是否存在？體外已有進(jìn)入非吞噬細(xì)胞并在胞內(nèi)存活的證據(jù)臨床特點(diǎn)等對29例感染致患兒的血清進(jìn)行實(shí)時技術(shù)與常規(guī)技術(shù)的檢測研究顯示，所有標(biāo)本常規(guī)檢測均陰性，但實(shí)時檢出15例陽性（52％），說明支原體血癥客觀存在。A，M，S.［J］.，2004，233（2）：241-246.F，G，C，.［J］.J，2005，295（4）：279-285.

型別由其P1結(jié)構(gòu)基因決定，分為I（5個亞型）、（3個亞型）兩型有報道的輕重與的型別無關(guān)與分泌物中的載量有關(guān)型別與載量

免疫損傷機(jī)制感染的病情與后果更大程度上取決于宿主反應(yīng)低丙種球蛋白血癥患兒更易發(fā)生侵襲性及遷延性感染T細(xì)胞在肺炎的發(fā)生中起重要作用感染的動物初期均顯示細(xì)支氣管周圍、動脈周圍淋巴細(xì)胞尤其是4細(xì)胞浸潤可直接活化免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生既可能通過增強(qiáng)宿主防御能力減輕病情，也可能因?yàn)榘l(fā)生過敏反應(yīng)而加重病情局部細(xì)胞因子水平與肺部病變評分、抗水平及肺功能相關(guān)感染后主要為2樣細(xì)胞因子反應(yīng)也被證實(shí)而所有這些免疫損傷和炎癥反應(yīng)都可能與相關(guān)–嗜酸性粒細(xì)胞主要堿性蛋白().J.2012;46(6):815-22J.2012;46(6):815-22患兒支氣管腔可見黏膜壞死脫落，由于黏膜修復(fù)增生，形成肉芽組織，引起支氣管閉塞，導(dǎo)致后遺癥，推測其發(fā)生與有關(guān)肺組織壞死也相關(guān)

肺外損傷的機(jī)制可能存在三條途徑：細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)血管閉塞引起的肺外表現(xiàn)分為三類：第1類為直接侵入、局部誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的直接型第2類為免疫調(diào)節(jié)如自身免疫、變態(tài)反應(yīng)等為基礎(chǔ)的間接型第3類為血管起源的（血管炎或血栓形成，有或無全身性高凝狀態(tài)）免疫紊亂為基礎(chǔ)的血管閉塞型血管閉塞型機(jī)制：直接型發(fā)病機(jī)制：可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生α和8等細(xì)胞因子造成血管壁的損害，引起局部的血管炎或血栓性的血管閉塞間接型發(fā)病機(jī)制：也可通過免疫調(diào)節(jié)，如活化的補(bǔ)體和纖維蛋白二聚體等作用造成全身性的高凝狀態(tài)，最終出現(xiàn)血栓形成、血管閉塞，2011，719：47-57.大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題2000年以后，的耐藥問題越發(fā)受到普遍關(guān)注日本1985年至1999年296株無一對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，而2000年至2006年分離的85株菌株中有15株存在大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，2002年至2007年日本分離株對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率逐年升高近年來我國已有較多文獻(xiàn)報道體外對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥歐美大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題一些國家報道大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的在增多耐藥感染可導(dǎo)致輕型肺炎，敏感也常導(dǎo)致耐藥組的熱程要長于敏感組，但總體上并沒有發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后，提示耐藥的感染可能不是發(fā)生的主要原因陳志敏教授報道耐藥并發(fā)癥高于敏感J，2007，60（5）：325-326.，2009，53（5）：2160-2162.，2009，53（5）：2158-2159.J，2010，16（2）：78-86.的治療基于對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識和理解重癥發(fā)生機(jī)制肺炎支原體感染高細(xì)胞因子血癥全身炎癥反應(yīng)肺部廣泛病變感染性休克嗜血細(xì)胞綜合征…黏液高分泌-氣道損傷與肺內(nèi)并發(fā)癥的防治支氣管鏡下灌洗治療可有效清除下呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，對大小氣道阻塞及其繼發(fā)性病變（阻塞性肺炎、閉塞性支氣管炎、肺不張）具有一定效果有利于小氣道結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)可清除病原、協(xié)助病原診斷與氣道病變的鑒別診斷重癥及難治性肺炎可早期給予支氣管鏡下灌洗，提高療效、縮短病程并減少后遺癥發(fā)生氣管鏡前2次氣管鏡后免疫治療異常免疫反應(yīng)與過強(qiáng)炎癥反應(yīng)與重癥及難治性肺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素是目前最有效抗炎藥物應(yīng)用指征:急性期發(fā)展迅速、病情嚴(yán)重的肺炎肺部病變遷延、出現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化或肺外并發(fā)癥者劑量與療程：常規(guī)與沖擊甲強(qiáng)：2,一般3天改善預(yù)后:長期預(yù)后為主要指標(biāo)激素劑量與時機(jī)當(dāng)≥110，≥330，≥478，≥78%整葉高密度實(shí)變提示2甲強(qiáng)治療可能無效不高或與影像不一致，合并病毒感染,不適宜應(yīng)用應(yīng)用后2天體溫不降或少于2度，考慮其他原因減量過程，發(fā)熱出現(xiàn)，多考慮原因每個病人評價，7天左右決定是否應(yīng)用有糖皮質(zhì)激素使用指征但同時存在禁忌證（如有免疫功能缺陷）者重癥感染有肺外并發(fā)癥者尤其是神經(jīng)系統(tǒng)受累者可考慮優(yōu)先使用對單純肺部受累患兒的治療目前尚缺乏文獻(xiàn)依據(jù)抗凝治療二聚體升高肺部病變有栓塞征象肝素抗凝治療或其他抗感染早期應(yīng)及時進(jìn)行有效的抗治療體外對有抑菌作用的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類及喹諾酮類等目前兒童肺炎的抗生素治療仍以大環(huán)內(nèi)酯類藥物為主近年來新一代大環(huán)內(nèi)酯類，尤其是阿奇霉素因具有抗菌譜更廣、耐受性與依從性更好等特點(diǎn)，已成為臨床感染的第一選擇第三代對耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如酮內(nèi)酯類的泰利霉素、噻霉素抗感染耐藥患兒的治療雖然較為困難，但多數(shù)患兒僅表現(xiàn)熱程延長，即使不換藥，發(fā)熱也大多逐漸消退這可能與感染的自限性有關(guān)，同時大環(huán)內(nèi)酯類有減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的可能在目前無替代藥物的情況下，大環(huán)內(nèi)酯類仍然是感染的主要治療藥物，對難治性肺炎尤其應(yīng)注意足量、足療程的用藥控制混合感染嚴(yán)重感染引起氣道纖毛柱狀上皮損害、脫落，加之氣道粘液腺高分泌，導(dǎo)致粘液-纖毛系統(tǒng)功能受損，使氣道清除功能下降，氣道分泌物成為細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，因此患兒易合并感染。臨床發(fā)現(xiàn)，混合感染的病原有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腺病毒、流感病毒、病毒等。診治經(jīng)過患兒發(fā)熱咳嗽，胸片異常社區(qū)獲得性肺炎初始治療失敗特殊感染未覆蓋非典型病原體早期應(yīng)用激素和免疫調(diào)節(jié)劑合并癥胸腔積液(±)肉芽腫形成繼發(fā)感染？耐藥支原體？難治性支原體肺炎!!未覆蓋非典型病原體，

將顯著增加患者住院時間及死亡率時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定用時間P<0.001P<0.01不覆蓋非典型病原