醫(yī)學科研設計（浙大）5 篩檢與診斷試驗

篩檢與診斷試驗王建炳浙江大學公共衛(wèi)生學院2015-10-22

1精選課件RESEARCHARTICLE2精選課件Fig1.Studydesign.CHB,chronichepatitisB;HCC,hepatocellularcarcinoma;ROC,receiveroperatingcharacteristics;RT-PCR,reversetranscriptasepolymerasechainreaction.3精選課件

篩檢試驗

診斷試驗

對象不同

健康人或無癥狀的病人

病人

目的不同

把病人及可疑病人與無病者區(qū)分開來

病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)分開來

要求不同

快速、簡便、高靈敏度

科學性、準確性

費用不同

簡單、廉價

一般花費較貴

處理不同

陽性者須進一步作診斷試驗以便確診

結果陽性者要隨之以治療

篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別4精選課件5（一）篩檢試驗精選課件16精選課件一、篩檢的目的

?達到二級預防：“三早”措施?達到一級預防：危險因素的篩檢可使某些慢性病達到一級預防。?識別疾病的早期階段，可以幫助我們了解疾病的自然史。7精選課件二、篩檢的分類按對象范圍

?整群篩檢(massscreening)

對一定范圍內人群的全體對象開展普遍篩查。?選擇性篩檢(selectivescreening)

根據流行病學特征選擇高危人群進行篩檢。按項目多少?單項篩檢（singlescreening)

用一種篩檢試驗檢查某一疾病。?多項篩檢（multiplescreening)

同時使用多項篩檢試驗方法篩查多個疾病。

8精選課件四實施篩檢試驗的原則?該地區(qū)當前的重大公共衛(wèi)生問題?有可識別的早期癥狀和體征?確診后有可行的治療方法?快速、簡便、靈敏?考慮成本與效益?群眾易接受?連續(xù)性9精選課件10（二）診斷試驗精選課件作為臨床醫(yī)師，必須考慮的問題：一個試驗方法用于某種疾病診斷的真實性和可靠性如何？如試驗結果異常對疾病的診斷價值有多高？試驗結果正常對排除疾病的判斷價值又如何？哪些因素能影響試驗的結果？11精選課件一、診斷試驗評價的基本程序二、診斷試驗的評價指標三、預測值四、提高試驗效率的方法五、常見的偏倚六、存在的問題12精選課件一、診斷試驗評價的基本程序確立金標準選擇研究對象估算樣本含量同步評價根據試驗檢查的結果，評價其診斷價值13精選課件金標準：是當前醫(yī)學界公認的、診斷某病的最可靠的診斷方法，應用該標準能較正確區(qū)分某種疾病的人和不具有該病的人。不同的疾病有不同的金標準，常見的金標準有：病理學檢查診斷腫瘤、外科手術發(fā)現(xiàn)結石診斷膽結石、特殊的影像學診斷等。對于有些診斷困難的疾病，可以采用現(xiàn)今公認的方法如綜合診斷方法或長期隨訪病例觀察所得到的結果。評價一個試驗方法，金標準的選擇是非常重要的。

確立金標準14精選課件研究對象包括兩組，一是被金標準確診的病例組，另一組是金標準證實無該病的人群，即對照組。病例應包括該病的各種臨床類型（輕、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并發(fā)癥和腫瘤轉移等病人。病例的代表性影響評價結果的普遍性以及臨床推廣的意義。對照組人群應是確實無該病的人群，應包括來自非研究疾病的其他病例，尤其是與該疾病易混淆而在臨床上需要鑒別診斷的疾病。在年齡、性別等因素上與病例有可比性。2.選擇研究對象15精選課件p：靈敏度或特異度δ：容許誤差，允許波動的范圍α：為第一類錯誤的概率u：u分布界值病例組的樣本量由靈敏度估計對照組的樣本量由特異度估計3.樣本大小16精選課件17精選課件用被評價的診斷試驗方法對研究對象進行同步檢查，采用盲法(doubleblind)觀察。目的：避免由于試驗者主觀意愿而影響試驗結果。如沒有采用盲法觀察，試驗者就有可能自覺或不自覺地對病人或非病人的試驗結果作出不同的判斷。對同樣一個可疑陽性結果，對病人則傾向于陽性，而對非病人則易判為陰性。4.同步評價18精選課件診斷性試驗方法評價5.根據試驗檢查的結果，評價其診斷價值19精選課件二、診斷試驗的評價指標試驗方法的可靠性評價試驗方法的真實性評價真實性評價結果的統(tǒng)計學推斷臨床參考值的確定20精選課件

可靠性也稱為重復性或精確性，指一項試驗在相同條件重復試驗獲得相同結果的穩(wěn)定程度。

可靠性評價21精選課件

可靠性的影響因素試驗方法和儀器設備以及試驗條件試驗方法設計原理、儀器設備以及所用試劑的穩(wěn)定性以及試驗條件如溫度等可使結果產生系統(tǒng)誤差。研究對象的生物學變異不同研究對象間由于性別、年齡等的差異，結果不一定相同；同一個體在不同時間與條件下的測量結果也存在變異。觀察者的測量變異觀察者間變異觀察者內變異22精選課件提高可靠性的方法試驗方法的標準化統(tǒng)一試驗條件和觀察方法,相同的判斷標準,觀察者的培訓研究對象的同質性觀察時間如飯前或飯后,是否空腹等以減少個體變異23精選課件可靠性的測量指標變異系數(計量數據)符合率或一致性(計數數據)符合率指試驗結果與金標準結果一致性（真陽性+真陰性）的人數占受試者總人數的百分率，可以用符合率和Kappa值來表示24精選課件符合率即粗一致率調整符合率25精選課件Kappa值表示兩種試驗結果的一致性程度觀察一致率

kappa值的取值范圍為－l~+1，該分析考慮了機遇因素對一致性的影響：kappa值＝－1，表明兩醫(yī)生的判斷完全不一致；kappa值＝0，表示觀察一致率完全由機遇所致；kappa值>0，表示觀察的一致程度大于因機遇一致的程度；kappa＝1，表明兩醫(yī)生的判斷完全一致。機遇一致率Kappa值26精選課件

真實性是指測量值與實際值的符合程度。任何檢查結果與金標準相比，有四種情況：正確結果：真正有病的人中試驗結果陽性（真陽性a）無病的人中試驗結果陰性（真陰性d）錯誤結果：真正有病的人中試驗結果陰性（假陰性c）無病的人中試驗結果陽性（假陽性b）2.真實性評價27精選課件靈敏度和特異度靈敏度Se特異度Sp28精選課件漏診率和誤診率漏診率誤診率29精選課件似然比LR陽性似然比陰性似然比區(qū)間似然比30精選課件約登指數YI31精選課件實例

某科研機構對甲胎蛋白對肝癌的診斷價值進行了評價研究，對經肝穿刺確診的234例肝癌病人和68例非肝癌對照進行了甲胎蛋白檢測分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白陽性205人，陰性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白陽性31人，陰性37人。請：1）整理出相應的數據分析用四格表。2）計算甲胎蛋白診斷肝癌的靈敏度、特異度和約登指數對

該方法的真實性進行評價。32精選課件實例33精選課件真實性指標計算實例34精選課件可靠性指標計算實例35精選課件不同診斷水平對靈敏度、特異度的影響同一試驗方法的不同診斷標準有不同的靈敏度和特異度。某種指標在病人和非病人中的分布在大多數情況下并不是完全分離，例如血糖水平的分布理想和實際情況下正常人和糖尿病病人的血糖分布36精選課件理想情況（A曲線）

糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A曲線所示。在a→b之間的任一點作為診斷標準，則不會發(fā)生漏診和誤診。實際情況（B曲線）糖尿病病人和非病人之間的血糖水平在a―b間有重疊，在此范圍內，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。如以a虛線處血糖水平為標準，則靈敏度高，即漏診少，但是特異度低，誤診多。但以b虛線處的血糖水平為標準，則剛好相反，即特異度高，誤診少，而靈敏度低，漏診多。37精選課件

因此，就同一診斷試驗來說，靈敏度和特異度是矛盾的。要提高試驗的靈敏度，必然要損失部分的特異度，反之亦然。38精選課件ROC曲線受試者工作特征曲線（receiveoperatorcharacteristiccurve）是以靈敏度為縱坐標，假陽性率（1－特異度）為橫坐標作圖所得的曲線該曲線反映靈敏度與特異度之間相互關系的一種方法在對兩種方法進行比較時，可用ROC曲線下面積的大小直觀比較診斷方法好壞。ROC曲線下面積越大，說明該方法越好。39精選課件40精選課件診斷試驗研究為一個樣本研究，所得靈敏度、特異度、Youden指數均為樣本值，因此存在抽樣誤差。從樣本值來推斷總體值，須進行統(tǒng)計推斷。不同方法的比較應排除抽樣誤差，進行統(tǒng)計學檢驗。這些指標的統(tǒng)計學推斷和統(tǒng)計學檢驗方法，見如下兩表3.真實性評價結果的統(tǒng)計學推斷41精選課件42精選課件43精選課件

應用血清鐵蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）試驗法進行鐵缺乏癥的臨床診斷。以骨髓涂片鐵染色檢查作為診斷缺鐵的金標準，確診為缺鐵性貧血50例，非缺鐵性貧血78例。結果如下表，試比較兩試驗的約登指數的優(yōu)劣實例44精選課件45精選課件SF法靈敏度=(47／50)×100%=94%

特異度=(75／78)×100%=96%

約登指數=0.94+0.96－1=0.90實例ZPP法靈敏度=(28／50)×100%=56%

特異度=(68／78)×100%=87%

約登指數=0.56+0.87－1=0.4346精選課件

僅從約登指數看，SF法要高于ZPP法。但這是兩個樣本值的差別，是由于兩方法的總體約登指數不同，還是由于抽樣誤差所引起？需進行假設檢驗。H0：SF法的總體約登指數與ZPP法相同α=0.05，并根據公式計算如下：SF法的約登指數方差

同理，ZPP法的方差實例47精選課件

查z

臨界值表，z0.05=1.96，z＞z0.05，P＜0.05，按＝0.05水準拒絕H0，即SF法與ZPP法總體Youden指數不同，SF法較優(yōu)。實例48精選課件

參考值（referencevalue）是指正常人體在解剖、生理、生化上的正常水平以及人體對各種試驗的正常反應值。這里的正常人是指沒有得所檢查疾病的人。確定參考值的方法有很多，主要有以下幾種。4.臨床參考值的確定49精選課件統(tǒng)計學方法

以一定樣本量的正常人為研究對象，測定某項生理、生化指標，制定頻數分布表。若此分布符合或基本符合正態(tài)分布，則可按正態(tài)分布規(guī)律確定參考值范圍。（1－α）×100%參考值范圍：

為均數，S為標準差，z為發(fā)生第一類錯誤的z臨界限值。若參考值范圍采用雙側，取z值；若取單側，則取z2值。50精選課件統(tǒng)計學方法若頻數分布表呈明顯偏態(tài)分布，則可用百分位數法確定參考值范圍。雙側時，（1－）×100%參考值范圍為：P/2~P1-/2若取單側，大于某限值為異常，則（1－）×100%參考值范圍為：0~P1-

若取單側，小于某限值為異常，則（１－）×100%參考值范圍為：＞P

式中P為第百分位數51精選課件危險度決定法（臨床界限）按疾病各種危險因素的危險度決定參考值范圍。某項指標雖然在參考值范圍內，但對于發(fā)生某種疾病的危險性仍有較大差別。如根據調查發(fā)現(xiàn)，尿酸在7mg/dl或以下不會發(fā)生痛風，超過這一數值發(fā)生痛風的危險性上升，如超過9.0mg/dl，則無一幸免。危險度決定法在足夠樣本量的前瞻性隊列研究基礎上，能夠較確切地反映該地區(qū)人群某種指標的參考值范圍。52精選課件預后界限有些在統(tǒng)計學上或臨床上都認為是正常值，但預后發(fā)現(xiàn)也有危險性如50歲男性收縮壓150mmHg是常見的，無臨床癥狀不能認為是病人。但出現(xiàn)冠心病發(fā)作的危險性比同齡低血壓者約高2倍左右53精選課件實用界限

根據研究的需要，人為地規(guī)定“病例”和“非病例”或正常與異常的截斷值。以靈敏度最大，特異度最高，約登指數最大為理想。但對于同一試驗方法，靈敏度和特異度相矛盾。應綜合考慮靈敏度、特異度的重要程度確定正常與異常的截斷值，或以約登指數最大時為截斷值。54精選課件

確定診斷標準原則對于一些嚴重疾病，如果能及早診斷，治療效果就好，否則后果嚴重。在這種情況下，診斷標準應稍低，以提高試驗的靈敏度，使病人能夠盡可能地診斷出來，減少遺漏對于療效不理想，確診和治療費用較貴或假陽性結果會導致患者精神和肉體上的痛苦或危害，如腫瘤病人實施放療或化療、HBsAg的篩查。此時可使診斷標準提高，以提高試驗的特異度。當漏診和誤診的重要性相等時，診斷標準可定在約登指數最大處。55精選課件三、預測值在已知試驗結果（陽性或陰性）的條件下，有無疾病的概率稱為試驗的預測值陽性預測值是指試驗陽性者患目標疾病的可能性陰性預測值是指試驗陰性者未患目標疾病的可能性56精選課件

影響因素靈敏度和特異度靈敏度越高，陰性預測值越大；特異度越高，陽性預測值越大患病率患病率越低，試驗陽性預測值越低，陰性預測值越高；患病率越高，陽性預測值越高，陰性預測值越低陽性預測值

=靈敏度×患病率/[靈敏度×患病率+(1-患病率)(1-特異度)]陰性預測值

=特異度(1－患病率)/[特異度(1－患病率)+(1-靈敏度)患病率]57精選課件

下表顯示，在患病率為2%時，當特異度為95%時，靈敏度由50%升至99%，陽性預測值由17%升高到28.8%；當靈敏度為95%時，特異度由50%升至99%，陽性預測值由3.7%升高到66%。即在患病率固定不變的條件下，特異度的改變對陽性預測值的影響比靈敏度改變更大。實例58精選課件

患病率對預測值的影響更大。受試人群的患病率越低，試驗陽性預測值越低，陰性預測值越高；反之，患病率越高，陽性預測值越高，陰性預測值越低。例如有一試驗方法，特異度為95%，靈敏度99%，分別對患病率1%、2%和10%的人群進行檢查，人群的陽性預測值分別為17％、29％和68.8％（見下表）。實例59精選課件

酸性磷酸酶試驗診斷前列腺癌的靈敏度為70％，特異度為90％，若用于不同患病率人群進行檢查，陽性預測值差別很大。實例60精選課件四、提高試驗效率的方法選擇合適的方法和指標選擇患病率高的人群（高危人群）采用聯(lián)合試驗61精選課件選擇合適的方法和指標盡量選擇客觀的指標，對指標的測量方法和條件應進行采用標準化，對計量數據應選擇恰當的截值點。如有多個指標可供選擇時，應根據靈敏度、特異度大小來決定。62精選課件選擇患病率較高的人群進行檢查（高危人群篩檢策略）設立專科門診?？崎T診的設立，使患有同類疾病的病人集中就診于相應的科室，患病率就相對提高了。選擇高危人群如有冠心病家族史，年齡大于45歲，肥胖者去檢查冠心病，則這些人群患病率必然比一般人群高。選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群特殊的臨床癥狀、體癥、病史特點的選擇，必然會影響試驗人群的患病率。63精選課件聯(lián)合試驗一種方法的靈敏度或特異度不能滿足要求時，可以采用聯(lián)合試驗。聯(lián)合試驗方式用兩種方式：串聯(lián)試驗和并聯(lián)試驗。64若兩診斷試驗完全獨立，串聯(lián)診斷試驗的靈敏度、特異度計算方法如下：串聯(lián)試驗的靈敏度=A試驗的靈敏度×B試驗的靈敏度串聯(lián)試驗的特異度=A試驗的特異度+B試驗的特異度×(1-A試驗的特異度)并聯(lián)試驗的靈敏度、特異度計算方法如下：并聯(lián)試驗的靈敏度=A試驗的靈敏度+B試驗的靈敏度×(1-A試驗的靈敏度)并聯(lián)試驗的特異度=A試驗的特異度×B試驗的特異度精選課件串聯(lián)

用兩種以上試驗，只有全部結果陽性才定為陽性?？商岣咛禺惗炔⒙?lián)

同時進行多項試驗，只要一項陽性就可定為陽性?？商岣哽`敏度65精選課件尿糖和血糖試驗

用不同的聯(lián)合方式對靈敏度和特異度的影響實例66精選課件五、常見的偏倚領先時間偏倚病程長短偏倚志愿者偏倚67精選課件?領先時間偏倚(leadtimebias)

疾病自然史

4年3年開始發(fā)病出現(xiàn)癥狀死亡無癥狀期臨床診斷臨床患病期未檢人群

3年根據臨床