心內(nèi)核心研究解讀ACS篇

心內(nèi)核心研究解讀ACS篇第1頁/共34頁拜訪思路第2頁/共34頁LDL-C斑塊事件臨床可用他汀最大降脂幅度他汀穩(wěn)定斑塊證據(jù)CHDACS阿托伐他汀55%ESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）辛伐他汀42%4S（+）瑞舒伐他汀48%ASTEROID(+)METEOR(-)普伐他汀33%LIPID（+）CARE（+）PACT（-）氟伐他汀33%LIPS（+）FLORIDA（-）深刻理解“事件鏈”第3頁/共34頁ACS:

更早他汀治療能否獲益？

更強治療比常規(guī)治療能否進一步獲益？MIRACLPROVEITARMYDA-ACS第4頁/共34頁ACS:

更早他汀治療能否獲益？

更強治療比常規(guī)治療能否進一步獲益？MIRACLPROVEITARMYDA-ACS第5頁/共34頁在急性冠脈綜合征中

立普妥對早期再發(fā)缺血性事件的作用

—MIRACL研究EffectsofAtorvastatinonEarlyRecurrentIschemicEventsinAcuteCoronarySyndromesTheMIRACLStudy第6頁/共34頁MIRACL研究目的評估使用立普妥?80mg/天對不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波急性心梗的患者，進行早期、快速、強化的降膽固醇治療能否減少早期缺血事件的復發(fā)第7頁/共34頁MIRACL試驗設計立普妥?80mg/天患者有不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小時內(nèi)隨機分組3086例患者常規(guī)治療及安慰劑隨訪16周主要終點:第一次出現(xiàn)心臟事件的時間（復合終點：致死/非致死MI，心絞痛加重住院）SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.第8頁/共34頁MIRACL研究結(jié)果*基線6周治療終點*P<0.0001

在第6和16周與安慰劑相比060120180240LDL-C（mg/dl）*立普妥?80mg安慰劑LDL-C自基線值變化:135vs.72時間(周)SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.第9頁/共34頁MIRACL研究結(jié)果P=0.048立普妥?80mg安慰劑0510150481216時間(周)累積事件發(fā)生率（％）主要終點事件發(fā)生率降低16%SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.第10頁/共34頁MIRACL研究要點第一個顯示ACS早期、強化他汀治療顯著獲益的證據(jù)更早降低事件：立普妥?80mg早期、強化治療僅4個月即可顯著降低ACS患者心血管事件SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.第11頁/共34頁PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)

普伐他汀或立普妥?

療效評估及抗炎治療(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350第12頁/共34頁PROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項在臨床終點上兩個他汀直接對比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設計，是非劣效（noninferiority）試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時間，很可能得出非劣效成立的結(jié)論第13頁/共34頁PROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進行他汀治療，是否降低心臟事件危險性？強效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標準治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？第14頁/共34頁PROVEIT試驗設計ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥?汀每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑安慰劑ASA+標準治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.第15頁/共34頁49％22％120100PROVEIT研究結(jié)果ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10LDL-C（mg/dl）隨訪時間基線30天4個月8個月16個月研究結(jié)束立普妥?

80mg平均降至62mg/dL

普伐他汀40mg平均降至95mg/dLP<0.00180604020第16頁/共34頁PROVEIT研究結(jié)果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)P=0.005立普妥?

80mg

普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要終點事件發(fā)生率降低16%第17頁/共34頁PROVEIT研究結(jié)果30天90天180天隨訪結(jié)束風險降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5立普妥?

80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥?強效降脂在30天時即可出現(xiàn)臨床獲益第18頁/共34頁強效降脂安全性同樣出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究安全性立普妥?

80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴型，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72第19頁/共34頁PROVEIT結(jié)論與標準降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對近期有急性冠脈綜合征的患者進行他汀強化降脂治療（立普妥?80mg/日），能更好地預防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥?強效降脂在治療早期（30天）即顯示獲益

80mg立普妥?治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題第20頁/共34頁“在動脈粥樣硬化血管疾病防治中，將很快出現(xiàn)潮流性的巨變?！ㄟ^監(jiān)測LDL-C或生物學炎癥指標證明，他汀通過強化降脂治療可更大程度地顯現(xiàn)他汀類藥物全部的非凡臨床益處?！?/p>

——TopolEJ 《新英格蘭醫(yī)學雜志》第21頁/共34頁

研究治療藥物治療開始時間N隨訪主要終點危險降低

(%)P

值FLORIDA普伐他汀80mg

vs.安慰劑8天5401年8NSPACT

普伐他汀20/40mg

vs.安慰劑24小時340830天6.4NSAtoZ辛伐他汀40/80mg

vs.安慰劑辛伐他汀20mg5天to

4months44972年11NSMIRACL立普妥?

80mg

vs.安慰劑24–96小時308616周16.048PROVEIT

立普妥?

80mg

vs.普伐他汀40mg10天41624月2年1916.03.005在5個主要的ACS研究中，只有MIRACL和PROVEIT

顯示了立普妥?能顯著降低ACS患者的心血管事件

LiemAHetal.EurHeartJ.2002;23:1931-1937;ThompsonPLetal.AmHeartJ.2004;148:e2;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316;SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;RayKKetal.AmJCardiol.2005;46:1405-1410.第22頁/共34頁立普妥?

：能更早降低心血管事件

MIRACL：立普妥?強化治療ACS患者16周即可顯著降低心血管事件MIRACLA-to-Z10051502314(月)主要終點發(fā)生率(％)安慰劑(n=1548)立普妥?80mg(n=1538)P=.048100502314(月)安慰劑(n=2232)辛伐他汀40mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要終點發(fā)生率(％)主要終點：死亡、急性心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛主要終點：死亡、急性心梗、心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.16%第23頁/共34頁ATPIII補充報告首次提出“極高?！睒O高危(Veryhighrisk)

存在確立的心血管病，加以

(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病

(2)嚴重和控制不良的危險因子,尤其是繼續(xù)吸煙

(3)代謝綜合征的多種危險因子（尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL

且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征理想目標值:LDL-C<70mg/dLNCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第24頁/共34頁AtorvastatinPretreatmentImprovesOutcomesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromesUndergoingEarlyPercutaneousCoronaryIntervention立普妥?減少急性冠脈綜合征血管成形術(shù)中的心肌損傷研究ARMYDA-ACS第25頁/共34頁ARMYDA-ACS:

術(shù)前應用他汀改善接受PCI的ACS患者的預后入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（<48小時）立普妥?

80mg/天→40mg/天(n=96)安慰劑(n=95)PCI術(shù)（n=171）立普妥?40mg/天立普妥?40mg/天隨機分組主要終點：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運重建）術(shù)前12小時PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.隨機、安慰劑對照研究第26頁/共34頁立普妥?安慰劑P=0.01PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：

PCI術(shù)前給予立普妥?

，顯著降低主要心臟不良事件1237142130PCI術(shù)后時間（天）020406080100無主要心臟不良事件的存活率（％）PCI:經(jīng)皮冠脈介入術(shù)95%83%第27頁/共34頁ARMYDA-ACS的結(jié)果也與薈萃分析一致：

術(shù)前他汀治療改善手術(shù)預后12個回顧性研究和3個前瞻性研究（n=223,010）入選手術(shù)：心臟、血管或非心血管手術(shù)0.11.010比值比（95%CI）有利于他汀治療心臟手術(shù)血管手術(shù)心血管手術(shù)術(shù)前他汀治療，術(shù)后總死亡率降低有利于對照組所有類型手術(shù)0.20.5250.62[0.48-0.79]0.41[0.27-0.61]0.54[0.44-0.66]0.56[0.43-0.71]KatjaHindleretal.Anesthesiology2006;105:1260–1272第28頁/共34頁ACS研究要點唯一性：只有立普妥?的研究得到了顯著益處更早降低事件：曲線分離數(shù)月強化：<70mg/dL，幅度>40%立普妥?常用劑量20-40mg/日早期長期：如無不良反應，高劑量不用減量第29頁/共34頁既往他汀循證重