垂體瘤與垂體癌的診治策略

垂體瘤與垂體癌的診治策略第1頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一：垂體瘤

1.垂體解剖2.下丘腦垂體靶器官軸3.垂體前葉腫瘤4.垂體瘤的發(fā)生情況5.垂體瘤的臨床類型6.垂體瘤的臨床表現(xiàn)7.垂體腫瘤的診斷及治療8.影像學(xué)檢查9.垂體瘤的治療原則10.手術(shù)治療11.放射治療12.藥物治療

第2頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

1.垂體解剖定位：蝶鞍內(nèi)形狀：卵圓形大小:左右9-12mm

前后7-9mm

高度6-9mm重量:0.5g

妊娠不超過(guò)1g

第3頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第4頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.下丘腦-垂體-靶器官軸第5頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.垂體前葉的腫瘤小腺瘤:Incidentalfindingorthecauseofseriousdisease大腺瘤第6頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第7頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第8頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四計(jì)算機(jī)3D成像第9頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.垂體瘤的發(fā)生情況

垂體瘤:占顱內(nèi)腫瘤的15%左右，垂體前葉（占大多數(shù)),后葉（極少）每100000人口中有垂體腺瘤患者7.5例在尸檢中有報(bào)告發(fā)現(xiàn)率為20%-25%。(約1/4人群)正常人群隨機(jī)MRI檢查時(shí)垂體腺瘤發(fā)現(xiàn)率為10%-38.5%

垂體腺瘤的“偶然發(fā)現(xiàn)率”越來(lái)越高有明顯臨床癥狀者占垂體腫瘤的10%-15%

第10頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.垂體瘤的分類大小分類:大腺瘤>10mm，微腺瘤<10mm病理分類：大多數(shù)為良性腺瘤，少數(shù)為增生或腺癌垂體瘤細(xì)胞內(nèi)顆粒染色性質(zhì)分類：嗜酸性、嗜鹼性、嫌色性和混合性功能分類：功能性、無(wú)功能性多數(shù)按所分泌的激素種類分類第11頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6.垂體腫瘤臨床類型

催乳素瘤生長(zhǎng)激素瘤促腎上腺皮質(zhì)激素瘤促性腺激素瘤促甲狀腺素瘤第12頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7.垂體腫瘤的臨床表現(xiàn)無(wú)癥狀—垂體瘤大部分起病隱襲進(jìn)展緩慢，大小瘤早期都可無(wú)癥狀有癥狀—依激素分泌種類、腫瘤大小、對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的影響程度而不同：垂體功能亢進(jìn)垂體功能減低腫瘤壓迫垂體及周圍組織癥群垂體卒中

第13頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

壓力增高（Pressureeffects）

頭痛

視交叉受壓所致的視覺障礙

正常垂體前葉細(xì)胞受壓所致分泌功能受損

激素分泌增多（Hormonesexcessstates）第14頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8.垂體腫瘤的診斷及治療病史體檢激素測(cè)定及功能試驗(yàn)影像學(xué)檢查病理學(xué)

手術(shù):放療藥物：

抑制實(shí)驗(yàn):OGTTGH抑制試驗(yàn)；地塞米松抑制試驗(yàn)刺激實(shí)驗(yàn):胰島素興奮實(shí)驗(yàn)、TRH試驗(yàn)和CRH刺激試驗(yàn)第15頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四首選MRI:對(duì)垂體瘤定位十分精確.可以顯示2-3mm的微腺瘤,以及垂體周圍和下丘腦結(jié)構(gòu)垂體CT掃描:能發(fā)現(xiàn)直徑3mm以上的微腺瘤蝶鞍Ｘ線檢查:垂體瘤較大時(shí)平片可見蝶鞍擴(kuò)大、鞍底下移、鞍背骨質(zhì)破壞9.影像學(xué)檢查第16頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四10.垂體瘤的治療垂體瘤的治療原則：減輕或消除腫瘤占位病變的影響糾正腫瘤分泌過(guò)多的激素盡可能保留垂體功能防止腫瘤對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)的損毀治療前后出現(xiàn)垂體功能低下給予激素替代第17頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四是垂體瘤治療的主要手段

有可能實(shí)現(xiàn)根治垂體瘤的首選療法11.手術(shù)治療

手術(shù)方式：經(jīng)額骨；經(jīng)蝶骨的微創(chuàng)手術(shù)蝶竇第18頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第19頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放療的目的是在提高腫瘤治療療效的前提下，保護(hù)瘤周正常垂體組織、血管、神經(jīng)組織和腦功能主要用于手術(shù)后的輔助治療不宜或拒絕手術(shù)以及較小腫瘤和視功能相對(duì)較好可以單純放療伽碼刀主要適合于術(shù)后有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)者，對(duì)于垂體微腺瘤的伽碼刀治療仍存在爭(zhēng)議,不主張對(duì)青少年和育齡婦女采用伽碼刀治療放療后終生都有發(fā)生垂體功能低下的危險(xiǎn),前10年的發(fā)生率大約50—70%12.放射治療第20頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四13.藥物治療催乳素瘤首選溴隱停（多巴胺激動(dòng)劑）縮小腫瘤,使PRL降至正常,長(zhǎng)期服用生長(zhǎng)激素瘤奧曲肽溴隱停庫(kù)欣病賽庚啶美替拉酮等垂體功能減退靶腺激素替代治療GH受體拮抗劑（如已上市的培維索孟Pegvisomant）是相對(duì)較新的一類藥物，其特點(diǎn)是起效快：快速降低IGF-1水平。缺點(diǎn)是安全性尚未得到國(guó)際大規(guī)模研究的認(rèn)可第21頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二：垂體癌

1.垂體癌概述2.垂體癌的診斷3.垂體癌的治療及預(yù)后4.手術(shù)治療5.放射治療6.激素靶向藥物治療7.化療8.替莫唑胺治療9.替莫唑胺治療適應(yīng)癥10.替莫唑胺治療給藥方法11.替莫唑胺治療療效評(píng)估12.分子靶向治療13.病例分析14.病例影像資料15.疑問(wèn)16.英文文獻(xiàn)中關(guān)于替莫唑胺治療垂體癌的研究

第22頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.垂體癌概述垂體癌是較罕見的腫瘤，僅占垂體腫瘤的0.1%左右，是世界上最致命的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于30～50歲的垂體腺瘤患者，只有當(dāng)其出現(xiàn)鞍區(qū)以外的垂體腫瘤轉(zhuǎn)移灶才能診斷為垂體癌。很多侵襲性垂體腺瘤侵潤(rùn)、侵襲鞍區(qū)周圍結(jié)構(gòu)，如骨質(zhì)、硬膜、神經(jīng)、血管、海綿竇、腦組織等，但其僅局限在鞍區(qū)，不能稱之為垂體癌。另外，其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到垂體的轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)與垂體癌區(qū)別。大約88%的垂體癌是激素泌類型的，常見的是促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)型和泌乳素（prolaction，PＲL)型，而無(wú)功能型垂體癌較少見。垂體癌的轉(zhuǎn)移灶多為腦、脊髓、腦膜，而遠(yuǎn)處器官包括肝、骨、心臟、卵巢和淋巴結(jié)。第23頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.垂體癌的診斷在垂體腺癌和不典型垂體腺瘤、侵襲性巨大垂體腺瘤之間，沒(méi)有明顯的組織學(xué)差別。垂體腺癌的診斷確定往往是在轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)之后確定，而且也只有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶才能稱為垂體癌，而它在轉(zhuǎn)移前只表現(xiàn)為一個(gè)單純的垂體腺瘤的臨床特點(diǎn)，因此垂體癌的診斷常延遲滯后，早期診斷困難。實(shí)際上，75%的垂體癌是在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的垂體癌的診斷需要腫瘤向遠(yuǎn)處播散的病灶的出現(xiàn)，因此認(rèn)識(shí)了解從良性垂體腺瘤發(fā)展到惡性的潛伏期是很重要的。Pernicone等報(bào)道從最初的診斷為腺瘤到轉(zhuǎn)變成癌的間隔期為0.3～18年(平均6.6年)，PＲL型垂體癌的潛伏期約為5年，而ACTH型垂體癌的潛伏期約為10年。同時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶是很罕見的。垂體癌的判定需要原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的病理診斷以及影像的支持。如果能在轉(zhuǎn)移之前預(yù)測(cè)哪些垂體腺瘤會(huì)發(fā)展成為垂體癌，實(shí)現(xiàn)垂體癌的早期診斷，那么對(duì)于其治療和預(yù)后會(huì)大有幫助。第24頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四但是，到目前為止，尚沒(méi)有方法能夠區(qū)別垂體腺瘤和早期垂體癌。Ki-67標(biāo)記指數(shù)曾用來(lái)評(píng)價(jià)垂體癌和侵襲性垂體腺瘤的有絲分裂增殖活動(dòng)的情況。Thapar等Scheithauer等為了研究Ki-67標(biāo)記指數(shù)與臨床侵襲性的關(guān)系，對(duì)54個(gè)垂體腺瘤和6個(gè)垂體癌進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)垂體癌的Ki-67標(biāo)記指數(shù)遠(yuǎn)高于侵襲和非侵襲垂體腺瘤。因此，對(duì)于不典型垂體腺瘤(Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞3%，p53廣泛陽(yáng)性)，尤其是Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞20%的病例，需要密切隨訪。對(duì)于Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞20%的垂體腫瘤，有學(xué)者建議診斷為垂體原位癌第25頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.垂體癌的治療及預(yù)后多數(shù)垂體癌早期就表現(xiàn)出侵襲性，對(duì)其進(jìn)行各種干預(yù)治療，效果均不佳，手術(shù)后很快復(fù)發(fā)，并進(jìn)展成為惡性。盡管對(duì)垂體癌采取了手術(shù)、放療和化療等綜合治療，但只是起緩解作用，預(yù)后較差。全身轉(zhuǎn)移的垂體癌平均生存期為12個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者平均生存期為2.6年。第26頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.手術(shù)治療手術(shù)治療垂體癌廣泛侵襲鞍底、斜坡或者海綿竇，因此外科手術(shù)很難治愈。為控制垂體腺癌，可能需要一次或多次手術(shù)切除，手術(shù)可以做到大部切除、次全切，有時(shí)甚至可以全切。同時(shí)，為了控制轉(zhuǎn)移灶引起的相關(guān)癥狀，還需要切除轉(zhuǎn)移灶，多數(shù)病例的死亡是難以控制的占位效應(yīng)。手術(shù)可以解除對(duì)周圍視神經(jīng)、垂體柄、垂體等的壓迫，尤其當(dāng)轉(zhuǎn)移到脊椎時(shí)，可解除對(duì)脊髓和神經(jīng)根的壓迫，立刻緩解癥狀;可以幫助最終診斷;可以反復(fù)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，與放、化療協(xié)同控制腫瘤。神經(jīng)內(nèi)鏡在顱底手術(shù)入路的發(fā)展使得它在一些情況下比開顱手術(shù)具有更大優(yōu)勢(shì)。第27頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.放射治療雖然分割放療和立體定向放射治療已普遍用于對(duì)藥物和/或手術(shù)治療耐受的垂體腺瘤，但尚無(wú)大量病例系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析垂體癌放射治療效果。報(bào)道的大多數(shù)病例報(bào)告也只是短期控制，長(zhǎng)期效果較差。放療一般用來(lái)抑制次全切除的垂體腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的再生長(zhǎng)，抑制垂體癌的轉(zhuǎn)移播散，放療能一定程度上改善癥狀，但對(duì)治療及預(yù)后并無(wú)根本決定作用。與放療相比，手術(shù)相對(duì)更為重要，因手術(shù)切除腫瘤可以迅速緩解癥狀并為明確診斷提供價(jià)值，為放療減少腫瘤負(fù)荷。有研究顯示術(shù)后接受放療，放療的病例增殖指數(shù)比未接受放療的患者有所降低，且減少中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移。第28頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6.激素靶向藥物治療對(duì)于PＲL型垂體腺癌，與垂體腺瘤相比，往往需要更高劑量的藥物。多巴胺受體激動(dòng)劑最初能使血清PＲL水平下降及腫瘤縮小，但很快腫瘤會(huì)發(fā)生逃逸機(jī)制，使血清PＲL水平迅速反彈，腫瘤增大。對(duì)于垂體腺癌這些藥物往往是無(wú)效的，。生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)于生長(zhǎng)激素垂體腺癌具有一定療效，能夠使血清生長(zhǎng)激素水平下降、腫瘤回縮，但也有報(bào)道生長(zhǎng)抑素類藥物奧曲肽和蘭曲肽并不能抑制激素分泌性的垂體腺癌的腫瘤生長(zhǎng)。ACTH型垂體腫瘤主要表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體亞型5，而新一代生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽能與受體亞型5緊密結(jié)合。有報(bào)道帕瑞肽與替莫唑胺聯(lián)合治療1例ACTH型垂體癌，可以抑制ACTH的分泌，使顱內(nèi)、脊髓和肝的轉(zhuǎn)移灶縮小第29頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7.化療最常用的治療方法包括環(huán)己亞硝脲和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療，能延緩垂體癌的進(jìn)展，但全身化療結(jié)果令人失望，這可能是因?yàn)榇贵w腺癌細(xì)胞分化良好的特性。2006年，首次報(bào)道了1例PＲL垂體腺癌患者應(yīng)用替莫唑胺后效果明顯。之后，更多的研究報(bào)道了替莫唑胺治療垂體腺癌取得令人鼓舞的效果。有研究15例PＲL和ACTH型垂體腺癌患者，經(jīng)替莫唑胺治療后，9例(60%)替莫唑胺治療效果好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白低表達(dá)的患者對(duì)替莫唑胺反應(yīng)更好。第30頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8.替莫唑胺治療Lim認(rèn)為TMZ具有易通過(guò)血腦屏障的特性，且為細(xì)胞周期非特異性藥物，可以抑制各期的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，具有廣譜的抗腫瘤作用，TMZ更適合像垂體腫瘤這種緩慢生長(zhǎng)的腫瘤。Sheehan等用垂體瘤細(xì)胞系進(jìn)行TMZ抑制細(xì)胞增殖及減少激素分泌試驗(yàn)，認(rèn)為TMZ對(duì)治療侵襲性垂體瘤是有效的。Kovacs等通過(guò)組織學(xué)、免疫組化及電子顯微鏡等方法對(duì)經(jīng)TMZ治療的腫瘤標(biāo)本及未經(jīng)TMZ治療的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)TMZ治療的腫瘤標(biāo)本呈現(xiàn)壞死、出血、結(jié)締組織增生、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元變性等病理現(xiàn)象，因此認(rèn)為TMZ可以治療難治性垂體瘤、垂體癌。第31頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四9.替莫唑胺治療適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)外的學(xué)者普遍將TMZ當(dāng)成一種挽救式的治療方法用于治療難治性垂體瘤和垂體癌。Syro等初步總結(jié)了使用TMZ的適應(yīng)證:①對(duì)溴隱亭或卡麥角林抵抗的侵襲性泌乳素瘤患者，經(jīng)手術(shù)和放療后仍持續(xù)生長(zhǎng)者;②侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體瘤患者，尤其是手術(shù)和放療未治愈的克魯克細(xì)胞和Nelson綜合征變異者;③復(fù)發(fā)及經(jīng)多次手術(shù)和放療后仍持續(xù)生長(zhǎng)的無(wú)功能垂體瘤患者;④復(fù)發(fā)及由于腫瘤質(zhì)硬及纖維化致多次手術(shù)和放療仍不能成功切除、并繼續(xù)生長(zhǎng)的垂體瘤患者;⑤垂體腺癌。第32頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四10.替莫唑胺治療給藥方法目前的給藥方法主要有以下2種:①標(biāo)準(zhǔn)給藥方案:這是目前大多數(shù)作者所采用的方法，每一治療周期為28d，劑量為按體表面積口服一次150～200mg/m2，1/d，連續(xù)服用5d。②劑量密集方案(dose-denseschedule):Bush等人采用2種方式進(jìn)行治療:①75mg/m2，1/d，連續(xù)服用21d，28d為一治療周期。②75mg/m2，1/d，連續(xù)服用18d，28d為一治療周期。這種療法具有減少腫瘤細(xì)胞的甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(lowO6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)，從而防止因腫瘤缺乏啟動(dòng)子甲基化而產(chǎn)生耐藥。使用TMZ治療難治性垂體瘤及垂體癌的最佳周期數(shù)目前尚未見報(bào)告，在目前所查及的文獻(xiàn)中，使用TMZ的周期數(shù)各異，多數(shù)為12個(gè)周期，最多的見于Ｒaverot等報(bào)道的24個(gè)周期。第33頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四11.替莫唑胺治療療效評(píng)估①根據(jù)腫瘤的組織學(xué)進(jìn)行療效預(yù)估。Ｒaverot等認(rèn)為TMZ的療效因垂體瘤的性質(zhì)不同而有所不同，在垂體癌和侵襲性垂體瘤中具有分泌功能的腫瘤其TMZ療效比無(wú)功能腫瘤好;在有分泌功能的垂體瘤中泌乳素型垂體腫瘤TMZ的療效比促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體腫瘤好。②免疫組化。Ortiz等認(rèn)為MGMT的表達(dá)水平和TMZ的療效存在負(fù)相關(guān)性，即MGMT高表達(dá)的垂體腫瘤對(duì)TMZ不敏感，而MGMT低表達(dá)的垂體腫瘤對(duì)TMZ較敏感，MGMT可以用來(lái)預(yù)估TMZ的療效。第34頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期四12.分子靶向治療依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑。垂體腺瘤磷酸肌醇3位羥基激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路表達(dá)上調(diào)，依維莫司已被證明能延長(zhǎng)高級(jí)別胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期，給垂體癌的治療帶來(lái)新的希望。另一個(gè)值得進(jìn)一步研究的藥物是抗血管成劑貝伐單抗，它是一種單克隆抗體，該抗體結(jié)合與拮抗阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。作為一種強(qiáng)效的血管生成抑制劑，能延緩腫瘤生長(zhǎng)，并被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、高級(jí)別非小細(xì)