(16)-4-2-2ⅡⅢ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)

臨床藥理學(xué)第四章藥物的人體研究第二節(jié)新藥臨床試驗(yàn)知識(shí)點(diǎn)2Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)

1.受試對(duì)象的選擇應(yīng)具有代表性（Representativeness）入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及淘汰標(biāo)準(zhǔn)?；谑茉囌叩倪x擇，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中的樣本抽樣總體規(guī)律。2.試驗(yàn)分組的隨機(jī)性（Randomization）具相等機(jī)會(huì)，不受試驗(yàn)者或受試者的主觀意愿或客觀因素的影響。設(shè)計(jì)原則Ⅱ期臨床試驗(yàn)3．試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性（Replication）。試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)得重復(fù)驗(yàn)證。4．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)具備合理性（Rationality）專業(yè)技術(shù)的要求和臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。且要方便易行。設(shè)計(jì)原則Ⅱ期臨床試驗(yàn)

安慰劑對(duì)照（陰性對(duì)照）：不含任何藥理活性成分（如淀粉或乳糖）且色澤、形狀、大小，甚至味道均與受試藥相同的制劑。

適用于：慢性或功能性疾病藥物的臨床試驗(yàn)，安慰劑效應(yīng)（精神甚至軀體反應(yīng)），目的:避免假陽性結(jié)果設(shè)置對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)

有效藥對(duì)照（陽性對(duì)照）陽性對(duì)照藥的選擇原則：（1）國家衛(wèi)生行政部門正式批準(zhǔn)上市的有效藥品或藥典收載的藥品。（2）應(yīng)是本項(xiàng)臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥常規(guī)治療藥物，作用機(jī)理、用藥方式方面與受試藥有一定可比性。設(shè)置對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)常用對(duì)照性設(shè)計(jì)方法1平行對(duì)照設(shè)計(jì)（parallelcontrolleddesign）同期進(jìn)行試驗(yàn)觀察，有利于消除時(shí)間和條件等因素造成的誤差。

設(shè)置對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)交叉對(duì)照設(shè)計(jì)（cross-overcontrolleddesign）交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法。交叉對(duì)照設(shè)計(jì)（cross-overcontrolleddesign）

A組（受試藥洗脫期對(duì)照藥）TORB組（對(duì)照藥洗脫期受試藥）ROT

設(shè)置對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)康模簩⒒颊呔鶆虻胤峙涞礁鹘M而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)單純隨機(jī)抽樣最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)均衡隨機(jī)（又稱分層隨機(jī)）其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)單盲法

只對(duì)受試者實(shí)行盲法。消除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用于有明確客觀療效指標(biāo)的適應(yīng)癥。消除試驗(yàn)者和受試者主觀愿望和判斷對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。盲法Ⅱ期臨床試驗(yàn)

雙盲法（doubleblindmethod）

試驗(yàn)者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對(duì)照藥。避免試驗(yàn)者與受試者主觀偏因的影響。盲法Ⅱ期臨床試驗(yàn)雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)即分別生產(chǎn)受試藥和對(duì)照藥的安慰劑。給藥可以為，A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同

。盲法Ⅱ期臨床試驗(yàn)藥物編盲:由非臨床試驗(yàn)人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)分配表對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行分配編碼的過程。應(yīng)急信件：為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況的記錄，應(yīng)急信件應(yīng)密封。揭盲:除緊急情況外,試驗(yàn)完成后進(jìn)行,多兩步完成。盲法設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)專業(yè)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求來制定，獲得知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。因不良反應(yīng)脫落的病例不做療效統(tǒng)計(jì)，但應(yīng)作不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析。病例的選擇及淘汰Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化療效的評(píng)定指標(biāo)Ⅱ期臨床試驗(yàn)療效四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(綜合評(píng)估指標(biāo))

無效:綜合評(píng)估指標(biāo)＜30%

改善:30%≤綜合評(píng)估指標(biāo)＜50%

進(jìn)步:50%≤綜合評(píng)估指標(biāo)≤75%

明顯進(jìn)步:綜合評(píng)估指標(biāo)＞75%

有效率=(改善+進(jìn)步+明顯進(jìn)步)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)

依從性：病人遵照醫(yī)囑服藥的程度。臨床試驗(yàn)中，病人的依從性最重要的一點(diǎn)是按規(guī)定服藥。實(shí)踐證明，受試者雖然同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不容易。依從性=實(shí)際用藥量/理論處方量×100%病人依從性Ⅱ期臨床試驗(yàn)藥物不良事件的評(píng)價(jià)，包括藥物不良反應(yīng)與化驗(yàn)異常五級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率：以前三種統(tǒng)計(jì)。安全性評(píng)價(jià)Ⅱ期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理

統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)根據(jù)研究目的、研究設(shè)計(jì)方案和觀察資料的性質(zhì)等特點(diǎn)加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的單雙側(cè)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)方法。主要分析內(nèi)容應(yīng)包括有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)。

計(jì)數(shù)資料:x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料:T檢驗(yàn),多中心者:方差分析；等級(jí)資料:Ridit法,(等級(jí)序值法,秩和法)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較的類型：優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)。類型的選擇，應(yīng)從臨床角度考慮，并在制定試驗(yàn)方案時(shí)確定下來。比較方式Ⅱ期臨床試驗(yàn)

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，通