呼吸系統(tǒng)PKPD-劉世霆

抗菌藥物在呼吸系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部劉世霆主要內(nèi)容抗感染藥物治療的藥代/藥效要求藥物在肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和穿透屏障的主要機(jī)制藥物在肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素代表性藥物肺內(nèi)的藥代和藥效抗感染藥物治療的藥代/藥效要求抗菌藥物的臨床效果除了取決于其抗菌譜、抗菌活性外，還受到它的血漿濃度、到達(dá)感染組織的濃度及維持時(shí)間的影響?？咕幬镞M(jìn)入體內(nèi)后必須穿透血-支氣管屏障和血-肺屏障才能到達(dá)感染部位?？垢腥舅幬镏委煹乃幋?藥效要求PK研究機(jī)體對(duì)藥物的作用PD

研究藥物對(duì)機(jī)體的作用,劑量對(duì)藥效的影響,藥物對(duì)臨床疾病的效果PK/PD

將劑量—時(shí)間—濃度—效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究抗感染藥物治療的藥代/藥效要求conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→Effect抗感染藥物治療的藥代/藥效要求

根據(jù)PK/PD參數(shù)的特點(diǎn)按殺菌活性分類

第一類：時(shí)間依賴殺菌劑

β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)、四環(huán)、萬古霉素在MIC4-5倍時(shí),殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)抗感染藥物治療的藥代/藥效要求第一類：時(shí)間依賴殺菌劑血藥濃度高于MIC的時(shí)間是最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MICT>MIC>30-40%起效T>MIC>40-50%保證有效的細(xì)菌清除抗感染藥物治療的藥代/藥效要求有效的細(xì)菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%

肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型頭孢菌素青霉素TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)抗感染藥物治療的藥代/藥效要求抗感染藥物治療的藥代/藥效要求

第二類：濃度依賴殺菌藥物有持續(xù)的后效應(yīng)氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC/MIC(AUIC)、峰濃度(Cmax)/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中AUC0-24/MIC＜125時(shí)，療效和細(xì)菌清除率為42%和26%,當(dāng)AUC0-24/MIC＞125時(shí)，兩者分別為80％和82%，因此認(rèn)為,AUC0-24/MIC為125時(shí)為抗肺炎鏈球菌的最低有效值抗感染藥物治療的藥代/藥效要求

喹諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥,評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左氧氟沙星對(duì)革蘭陰性菌24小時(shí)AUC/MIC應(yīng)在100以上,Cmax/MIC達(dá)8-10較合適抗感染藥物治療的藥代/藥效要求藥物在肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和穿透屏障的主要機(jī)制彌散肺泡-毛細(xì)血管膜是雙層的多孔生物膜?？咕幬镆蕾嚌舛忍荻扔裳芮唤?jīng)毛細(xì)血管孔進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡上皮村液（epithelialliningfluid,ELF）滲透藥物穿透非多孔膜的一種方法，通過毛細(xì)血管膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，亦屬被動(dòng)過程，但受藥物脂溶性的影響，脂溶性高的藥物易于滲透。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是一種能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，在達(dá)到飽和狀態(tài)即不再起作用。大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素為巨噬細(xì)胞攝取是通過這一過程實(shí)現(xiàn)的，而喹諾酮藥物攝取可能部分通過氨基酸運(yùn)輸系統(tǒng)。藥物在肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素藥物因素：脂溶性、蛋白結(jié)合率解剖因素：肺循環(huán)和支氣管循環(huán)提供巨大的血管床表面積炎癥因素：多數(shù)抗菌藥物在炎癥組織的穿透力提高，但喹諾酮、氯霉素、土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素則屬非炎癥依耐性。其他：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨基糖苷類抗生素滅活。代表性藥物肺內(nèi)的藥代和藥效阿奇霉素在肺內(nèi)的藥代和藥效喹諾酮類藥物在肺內(nèi)的藥代和藥效美羅培南在肺內(nèi)的藥代和藥效利奈唑胺在肺內(nèi)的藥代和藥效阿奇霉素在肺內(nèi)的藥代和藥效Azithromycinwaswidelydistributedwithinthelowerrespiratorytractandsustainedlevelsofthedrugweredetectableatthelastsamplingtimeinlungtissue.Doublingthedoseoftheantibioticresultedinaproportionalincreaseinlungareaunderthecurve(AUC,1245.4versus2514.2hxmg/kg)andpeaktissueconcentration(Cmax,8.93±2.05versus18.6±2.20mg/kg).ThepharmacodynamicparameterAUC/MICforsusceptibleandintermediatestrainsofStreptococcuspneumoniae(MICs0.5and2mg/L,respectively)increasedafteradministrationofthe1000mgschedulecomparedwith500mg(AUC/MIC0.52414versus1144andAUC/MIC22112versus814.1hxmg/kg,respectively)inpulmonarytissue.

Pharmacokineticparametersofazithromycininplasmaof48patients

Eachvalueisthemean±S.D.of24patients.aP<0.05comparedwithazithromycin500mgoncedailyfor3days.Azithromycin500mgoncedailyfor3daysAzithromycin1000mgoncedailyfor3daysCmax(mg/L)

0.18±0.06

0.32±0.08aTmax(h)

12

12AUC(h·mg/L)

11.62±3.8

19.83±2.9akel(1/h)

0.01803±0.004

0.01555±0.003t1/2(h)

38.45±6.1

44.58±6.8CLapp(L/h)

43.03±7.2

50.48±8.7Vapp(L)2386.6±375.33246.7±618.5

Pharmacokineticandpharmacodynamicparametersofazithromycininlungandbronchialwashingof48patientsPharmacokineticsAzithromycin500mgoncedailyfor3daysAzithromycin1000mgoncedailyfor3daysbronchialwashinglungbronchialwashinglungCmax(mg/L)0.83±0.07

8.93±2.051.49±0.09a18.6±2.20aTmax(h)1260126AUC(h·mg/L）70.291245.4139.92514.2AUCbronchialwashing/AUCplasma

6.05

–

7.06

–AUClung/AUCplasma

–

107.2

–

126.8AUC/MIC0.5(h·mg/L)11.11144

41.552414AUC/MIC2(h·mg/L)

–

814.1

–2112T>MIC0.5(h)48>204102>204T>MIC2(h)–150–198CmaxandTmaxarethemean±S.D.offourpatients.aP<0.05comparedwithazithromycin500mgoncedailyfor3days.bPharmacodynamicparametersarecalculatedonthebasisoftheMICforazithromycin-susceptible(0.5mg/L)or-intermediate(2mg/L)S.pneumoniae.喹諾酮類藥物在肺內(nèi)的藥動(dòng)和藥效Oraladministrationofmoxifloxacin（MXF）,400mg,levofloxacin（LEVO）,500mgdailyforfivedoses,BALandvenipuncturewerecompletedat4,8,12,or24hfollowingthedministrationofthelastdose.Steady-StateMXFandLEVOConcentrationsinthePlasma,pulmonaryepithelialliningfluid(ELF),andalveolarmacrophage(AM)*AgentSampleCollectionTimeAfterLastDose,hSubjects,No.Concentrations,μg/mLPlasmaELFAMMXF443.23±0.8811.66±11.8647.67±47.56842.21±0.597.80±5.08123.25±126.361241.68±0.5310.52±3.6626.21±19.422440.78±0.395.71±6.2832.76±16.48LEVO445.08±2.3115.23±4.5328.50±30.02834.37±.7110.18±6.7426.14±15.731244.60±4.586.85±4.3628.25±12.62441.52±1.422.94±1.748.17±6.10*Valuesgivenasmean±SD,unlessotherwiseindicated.?Threesubjects.Onesubjectwasexcludedduetoinsufficientdataonthecelldifferential.PharmacodynamicProfile(AUC/MIC)ofSpneumoniaeforMFXandLEVOinPlasmaandELF*MatrixAUC/MICRatioMFXLEVOPlasma16687ELF831180*MIC90valuesofSpneumoniaeforeachagentwereobtainedfromUSsurveillancestudies:MXF,0.25μg/mL;LEVO,1μg/mL.喹諾酮類藥物在肺內(nèi)的藥動(dòng)和藥效TheintrapulmonaryconcentrationsofMXF,LEVweresuperiortothoseobtainedintheplasma.TheAMconcentrationsofallagentsstudiedweremorethanadequaterelativetotheminimumconcentrationrequiredtoinhibit90%oftheorganismpopulation(MIC90)ofthecommonintracellularpathogens(<1μg/mL).basedontheagent’scurrentminimuminhibitoryconcentrationprofile,whereasthemeanconcentrationsofMXFandLEVOintheELFexceedtheMIC90oftheSpneumoniaepopulation.Moreover,MXFconcentrationsexceededtheSpneumoniaesusceptibilitybreakpoint(1.0μg/mL)atalltimepoints,while2of15concentrations(13%)failedtomaintainLEVOconcentrationsabovethebreakpoint(2.0μg/mL)throughoutthedosinginterval.美洛培南在肺內(nèi)的藥代和藥效Patientsreceived1gofmeropenemintravenously(i.v.)asa20-mininfusionevery8h.Ineachpatient,twomicrodialysisprobeswereplacedpercutaneouslyunderdirectvision2cmapartwellintopneumonictissueattheendoftheoperation,directlybeforetheplannedfifthdoseofmeropenem.ByuseofamicroinfusionpumptheinsituprobeswereconstantlyperfusedwithRinger’ssolutionataflowrateof1.5l/min.Microdialysiswasstartedapproximately30minafterprobeinsertion,andthepatientsweremonitoredontheintensivecareunit.Forcalibration,priortothesystemicadministrationofthestudydrug,theprobeswereperfusedfor20minwithasolutionofthedrug,resultingindiffusionfromthelumenintothetissue.美洛培南在肺內(nèi)的藥代和藥效Afterasufficientwashoutperiodforthesystem,meropenemwasadministeredi.v.atadoseof1gover20min.Samplingofdialysatesandvenousbloodwasperformedat20-minintervalsforaperiodof8h.Bloodsampleswerecollectedinplastictubesandwereimmediatelycentrifugedat1,600gfor5min.Serumanddialysatesampleswereshockfrozenandstoredoverliquidnitrogenuntilanalysis.Meropenemwasassayedbyusinghigh-pressureliquidchromatographymethodwithalimitofdetectionof1mg/literPharmacokineticparametersformeropenem(noncompartmentalanalysis)inserum,lunginterstitialfluidSamplesourceRatioofAUCin

interstitiumtoAUCinserumAUC(mg

h/liter)Eliminationhalf-life(h)Tmax(h)Cmax(mg/liter)Serum95.4±46.62.2±1.250.33b47.3±21.0Lung0.41±0.2136.2±17.9c1.73±0.7540.1611.4±10.9Muscle0.60±0.4044.6±301.27±0.5810.1626.2±25.2aParametersweremeasuredafterthei.v.administrationofmeropenemat1gtosevenpatientswithsepsisandundergoinglateralthoracotomyforpneumoniaormetapneumonicpleuralempyema.ExceptforTmax,resultsareexpressedasmeanandstandarddeviation.bAttheendoftheinfusion.美洛培南在肺內(nèi)的藥代和藥效Inthepresentstudy,meropenemwasadministeredatadoseof1gevery8h,asrecommendedbythemanufacturer.Atthisdosage,sufficientconcentrationsofunboundmeropenemwerefoundintheinterstitialspacefluidofinfectedlungtissueinpatientswithmetapneumonicempyema.TheconcentrationsofmeropenemintissueweremaintainedabovetheMIC90thresholdformanyclinicallyrelevantpathogens,includingS.aureus,S.pneumoniae,P.aeruginosa,E.aerogenes,andK.pneumoniae,forupto6h(i.e.,80%ofthedosinginterval).利奈唑胺多劑口服后的藥代動(dòng)力學(xué)和組織穿透性利奈唑胺多劑口服后的藥代動(dòng)力學(xué)和組織穿透性利奈唑胺屬于一類新的抗菌藥——噁唑烷酮類通過抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段起抗菌作用在體外和體內(nèi)對(duì)革蘭陽性菌具有良好的抗菌作用，包括耐藥菌株目的：評(píng)價(jià)在600mg多劑口服后，利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)和組織穿透性采用水泡液模擬炎癥滲出液THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846材料與方法

受試者：8名，平均年齡29.6±8.7歲，平均體重78.6±7.1kg，平均身高180.4±14.1cm，1名受試者因發(fā)熱推出研究，實(shí)際參加者7名受試者7名利奈唑胺600㎎/12h,共5劑給藥前及末次給藥后取血標(biāo)本取標(biāo)本：給藥前及末次給藥后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，和12h取血標(biāo)本，同時(shí)取水泡液THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846

水泡液中藥物濃度檢測(cè)血中藥物濃度檢測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)分析采用HPLC，聯(lián)合三重四極桿質(zhì)譜采用高效液相色譜（HPLC），每份標(biāo)本檢測(cè)2次，取平均值標(biāo)準(zhǔn)的無房室，非穩(wěn)態(tài)分析材料與方法THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846結(jié)果3名受試者出現(xiàn)不良事件1例出現(xiàn)一過性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高至略高于正常參考值的上限1例試驗(yàn)后數(shù)天出現(xiàn)口腔念珠菌病，口服制霉菌素治療1例在服用首劑利奈唑胺2h后出現(xiàn)心率增快，自88次/分升至120次/分，血壓自150/88mmHg上升至163/90mmHg。該受試者入院觀察不良事件考慮與焦慮有關(guān)，但不能除外與研究藥物的關(guān)系，因此退出研究THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846圖：末次給藥后血漿和炎癥滲出液中利奈唑胺的濃度水泡液血漿利奈唑胺濃度THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846末次給藥后，利奈唑胺在血漿和炎癥滲出液中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)104±20.7(80–130)155.3±80.1(79.5–283.8)101.6±63.0(57.4–224.5)5.7±1.7(4.6–8.6)3.0±0.6(2.0–4.0)16.4±10.6(6.8–36.8)水泡液140.3±673.1(60.3–171.6)107.5±40.6(64.5–271.4)4.9±1.8(2.9–7.9)0.7±0.3(0.5–1.0)18.3±6.0(12.2–27.5)血漿穿透性%AUC0–∞(mg·h/ml)AUClast(mg·h/ml)t1/2(h)Tmax(h)Cmax(mg/ml)平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（范圍：最小值～最大值）標(biāo)本THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺在水泡液中具有較好的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)

6名受試者都產(chǎn)生了水泡，但1名受試者的水泡液的總量不夠用做完整的藥代動(dòng)力學(xué)分析（即至少在清除期要有3個(gè)點(diǎn)）Tmax

CmaxT1/2平均比例利奈唑胺

3h(2h～4h)

16.4mg/ml

（6.8～36.8mg/ml）5.7h

104%（80%～130%）THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846討論炎癥滲出液中的平均比例為104%，取決于2個(gè)因素12h內(nèi)，利奈唑胺在炎癥滲出液中的平均濃度為4.9mg/L多數(shù)金葡菌（甲氧西林敏感及耐藥株）、鏈球菌和腸球菌的MIC≤4μg/ml提示可用于治療這些細(xì)菌所致感染蛋白結(jié)合力：利奈唑胺相對(duì)較低，為31%分布容積：利奈唑胺約為50LTHEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺與常用PK/PD數(shù)據(jù)氟喹諾酮類和氨基糖苷類的研究表明,AUC24/MIC反映臨床療效AUC24/MIC臨床效果

>100>125可能具有較好療效理想的抗菌作用利奈唑胺對(duì)金葡菌利奈唑胺對(duì)肺炎鏈球菌

215

107.5研究表明THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺與常用PK/PD數(shù)據(jù)

Cmax/MIC的比值，與防止細(xì)菌突變發(fā)生耐藥（目前的研究主要來源于氟喹諾酮類和氨基糖苷類的研究，β內(nèi)酰胺類藥物少）有關(guān)Cmax/MIC出現(xiàn)耐藥的幾率

8～10

低研究表明利奈唑胺

9.1THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺與常用PK/PD數(shù)據(jù)T>MIC小鼠大腿模型的研究顯示，藥物濃度在血漿中的濃度高于細(xì)菌MIC的時(shí)間與療效有關(guān)，其目標(biāo)值是給藥間隔的40%本研究顯示，利奈唑胺的T>MIC至少為12h超過了每日2次給藥的時(shí)間間隔THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺與常用PK/PD數(shù)據(jù)本研究顯示，血漿和ELF利奈唑胺的T>MIC至少為24h超過了每日2次給藥的時(shí)間間隔THEKLIGEE，etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺在肺組織內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)背景治療社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎，以及MRSA，VRE等耐藥菌所致感染臨床應(yīng)用5.5ht1/2100%生物利用度15～21μg/mlCmax1.0～1.5hTmax對(duì)各種革蘭陽性菌，包括葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌和腸球菌屬的敏感株和耐藥株有抗菌活性抗菌譜起抗菌通過在翻譯的早期階段抑制蛋白質(zhì)的合成作用

作用機(jī)制材料與方法

前瞻性、非盲研究志愿者：25例利奈唑胺600㎎/12h給藥5劑后4h給藥5劑后8h給藥5劑后12h給藥5劑后24h給藥5劑后48h血漿和肺組織的穩(wěn)態(tài)濃度分組JohnE.Conte,etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2002,46(5)1475–1480材料與方法支氣管鏡和BAL,采用標(biāo)準(zhǔn)方法，標(biāo)本離心后，細(xì)胞與上清液分別冷凍保存血標(biāo)本,給藥前后及完成支氣管鏡、BAL后標(biāo)本處理,分離血清，冷凍保存利奈唑胺分析a.血漿中，利奈唑胺濃度分析：HPLC；b.BAL和細(xì)胞懸液中利奈唑胺濃度分析：HPLC聯(lián)合三重四極桿質(zhì)譜；c.ELF體積定量與ELF和AC中利奈唑胺濃度測(cè)定：采用尿素法定量后換算濃度

統(tǒng)計(jì)JohnE.Conte,etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2002,46(5)1475–1480表2.血漿、ELF和AC中利奈唑胺的濃度JohnE.Conte,etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2002,46(5)1475–1480血漿濃度(ug/ml)48小時(shí)24小時(shí)12小時(shí)8小時(shí)4小時(shí)給藥后采樣時(shí)間3.504.222.383.534.15ELF/血漿濃度0.7±0.87.6±6.024.3±13.331.4±33.064.3±33.1ELF(ug/ml)0.2±0.21.8±0.610.2±2.38.9±3.215.5±4.9平均濃度*口服斯沃600mg，每12小時(shí)一次，共給藥5劑Linezolidconcentrationsinplasma，

pulmonaryepithelialliningfluid(ELF),andpulmonaryalveolarcells(AC)aBALsamplingtime(h)Concninplasma12hafter

thefourthdose(μg/ml)bConcn(μg/ml)attheindicatedBALsamplingtimein:PlasmaACELFc47.3±4.9(2.3–14.2)15.5±4.9(8.9–22)2.2±0.6(1.7–3.1)64.3±33.1(43.2–123)d87.0±2.6(4.2–10.6)8.9±3.2(5.1–13)1.5±2.0(0.5–5.0)31.4±33.0(8.3–89.2)127.6±1.7(6.0–9.6)e10.2±2.3(6.8–12.6)1.4±1.3(0.5–3.6)24.3±13.3(10.2–45.9)247.6±1.1(6.2–9.1)1.8±0.6(0.9–2.4)0.2±0.1(0–0.3)7.6±6.0(1.5–17)486.0±3.3(2.8–10.4)0.2±0.2(0.02–0.5)BLQf0.7±0.8(0–2)a

Dataaremeans±SD;rangesaregiveninparentheses.b

Therewerenosignificantdifferencesamongtheplasmalinezolidconcentrationsat12hafterthefourthdose(P＞0.05).c

ELFdrugconcentrationsat4,8,12,and24hweresignificantlygreaterthanACdrugconcentrationsatthesametimes(P＜0.05).d

ConcentrationsinELFat4hweresignificantlygreaterthanthoseat8,12,24,and48h(P＜

0.05).en＝4.f

BLQ,belowlevelofquantitation.圖1.行氣管鏡時(shí)，血漿內(nèi)的利奈唑胺濃度

金葡菌的MIC90腸球菌屬的MIC90肺炎鏈球菌的MIC90實(shí)測(cè)濃度計(jì)算濃度給藥間隔利奈唑胺濃度圖2.ELF內(nèi)利奈唑胺濃度

金葡菌的MIC90腸球菌屬的MIC90肺炎鏈球菌的MIC90實(shí)測(cè)濃度計(jì)算濃度利奈唑胺濃度給藥間隔斯沃在肺上皮細(xì)胞襯液中具有較高濃度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL斯沃在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度肺上皮細(xì)胞襯液中平均濃度對(duì)比（ug/mL）給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮襯液濃度血漿濃度金葡菌MIC904ug/mL斯沃萬古霉素利奈唑胺組織濃度與血漿濃度的比例~40%10~40%1177%1031%~10%9~50-60%8替考拉寧

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性滲出液

上皮細(xì)胞襯液

腦脊液骨

組織

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

討論ELF中利奈唑胺的濃度與血漿濃度之比分別AC中利奈唑胺的濃度與血漿濃度之比分別

4h

8h16h

24h

48h4.2±1.40.15±0.053.1±2.22.4±1.2

3.9±2.3

2.3±1.60.15±0.140.13±0.100.11±0.07未檢出藥物濃度>MIC90的時(shí)間為100%；ELF和AC藥物濃度與血漿之比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義JohnE.Conte,etal,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2002,46(5)1475–1480謝謝！附錄資料：兒科常見傳染病.4/5/2023534/5/202354肺結(jié)核1一）肺結(jié)核

1、病原體：結(jié)核分枝桿菌，結(jié)核病俗稱肺癆，是一種慢性呼吸道傳染。肺結(jié)核佔(zhàn)所有結(jié)核病例90%以上(因結(jié)核桿菌是好氧桿菌，在肺部繁殖)。頭咐碾迎英詩眷渾毒餡垮松倘階防哩友銳高潮拔借篡蟹衷牟糠渠崎泉戮終兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202355肺結(jié)核22、肺結(jié)核依傳染力可分為二種：（1）開放性肺結(jié)核：是指痰內(nèi)含有結(jié)核菌，具有傳染給別人的能力。（2）非開放性肺結(jié)核：是指痰內(nèi)不含結(jié)核菌，不具有傳染能力。(又稱閉鎖性肺結(jié)核)3、潛伏期：4~6週或更長。希彰魏懷拴覆楚琶兢立悸桶烏名徘莫應(yīng)顏蔗濰海饞耳廣篆癰稻質(zhì)婚鉗峽駛兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202356肺結(jié)核34、結(jié)核病傳染途徑：（1）吸入開放性肺結(jié)核病人咳嗽、打噴嚏、或高聲談笑或吐痰等含有結(jié)核菌的飛沫而引起。（2）吸入開放性肺結(jié)核病人的痰所污染的地板、衣服或被褥附著結(jié)核病的塵埃。親桂肥俏冠若麗吉醛紹遜塑折皇顫題砰芬奎毖癥株赦寢卵媚司土淤災(zāi)淡涼兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202357肺結(jié)核4（3）與開放傳染性結(jié)核病人接吻。（4）食用污染結(jié)核菌的食物或餐具。（5）通常家庭中有人罹患開放性結(jié)核病，且長久生活在一起而受到傳染所造成。偏激洱拎煥圖伙鉆筷智藕終雌喊遲靳筷濺沙啤順豬七妒祥稀痙謂剁砧袒輕兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202358肺結(jié)核55、主要癥癥狀：（1）一般癥狀如咳嗽、吐痰、疲倦、食慾不振、體重減輕等。（2）嚴(yán)重時(shí)癥狀可能會(huì)有午後潮熱、胸痛、夜間盜汗、喀血。6、檢查方法：（1）胸部X光檢查。（2）驗(yàn)痰檢查。增拒碗謄鮑薯擊椎陛籽每暗憋呻餐絹氫渝晉贓向街慎顫柔判掉獻(xiàn)援酋調(diào)侵兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202359肺結(jié)核67、預(yù)防方法：（1）接種卡介苗疫苗。（2）定期胸部X光檢查。（3）良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣及居住環(huán)境

勿綱焙纓炭哇濁乾線訪振蒜越諧勁捏婚須頌湛賢項(xiàng)蛋俏莆賜痛嬸兌隨裸蹄兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202360百日咳1二）百日咳

1、病原體：白日咳博德氏桿菌。2、潛伏期：10~14天。3、傳染源：初期患或帶菌者，呼吸道中之病原菌藉飛沫而散佈。序降汝攬萬撬柴歧湯審嬰定跌殺銑舀唯盎衙誼察萬剎芯著艾詫虛坦赤斗龐兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202361百日咳24、主要癥狀：有突發(fā)性的咳嗽，出現(xiàn)典型之陣發(fā)性咳嗽，及吸氣時(shí)喘息聲，此期稱之痙攣期。痙攣期可持續(xù)數(shù)月故名百日咳，此期會(huì)造成肺部膨脹不全、嘔吐、缺氧、倦怠及痙攣，有致命之虞。淄她押粵埋些換龍淳葛剁傍焊浦懷軟捍迎蔑免班蝕頒律鞋騎便痙苗套寺埠兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202362百日咳35、預(yù)防方法：預(yù)防接種在出生二、四、六個(gè)月及滿十八個(gè)月各接種一次三合一混合疫苗（DPT），共四次，4～6歲再追加一次。※三合一混合疫苗為預(yù)防：白喉、百日咳、破傷風(fēng)哈雪攬潞研嚴(yán)躊哉襲偽汝顯演涉歹稗擾癥幽拔式壩殷掂詢姓求傷富鴻雖而兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202363傷寒1（一）傷寒1、病原體：傷寒桿菌。2、傳染源：（1）病人之排泄物或嘔吐物污染食物或水。（2）帶原者之排泄物。(傷寒桿菌存於帶菌者之膽囊中，隨膽汁流入腸道與糞便一同排出體外)。牟毅仰似春目細(xì)塌檸喳呈叉鴕縣錘軒錠貶吧養(yǎng)慮量究庶墻轟脅薛船紙穿候兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202364傷寒23、傳染途陘：經(jīng)口傳染。4、病變部位：發(fā)生於腸管之淋巴組織、腹部淋巴腺、脾、肝、骨髓。腸內(nèi)以小腸最顯著。輪躲浮乍待冕版救翌組磚蝶裹企迷心抵異耳嗚境窮睡迸斡良此勇鏈枚璃侵兒科常見傳染病.兒科常見傳染病.4/5/202365傷寒35、主要癥狀：（1）腸管癥狀：