吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿

吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星乳腺癌臨床研究現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期四蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡史1950s1960s1960-1970s1979放線菌素D柔紅霉素/多柔比星首個證實有抗腫瘤活性的抗生素多柔比星有效治療一系列實體瘤和白血病，但心臟毒性與脫發(fā)較明顯表柔比星伊達比星療效與多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氫吡喃衍生物MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星的化學結構式MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星分子式：C27H29O11N分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星分子式：C27H29NO11分子量：579.98吡柔比星分子式：C32H37NO12分子量：664.10共同的母環(huán)現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星的藥理作用半合成蒽環(huán)類抗癌藥進入細胞核內迅速嵌入DNA核酸堿基對間干擾轉錄過程阻止mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓撲異構酶II的活性干擾DNA合成因同時干擾DNA、mRNA合成，在細胞分裂的G2期阻斷細胞進入G1期而干擾瘤細胞分裂、抑制腫瘤生長，具有較強的抗癌活性。依比路產品說明書現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星的藥代動力學特點靜注后迅速吸收1，在體內分布較快2，半衰期明顯低于阿霉素1組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，心臟內較低1消除期，吡柔比星在細胞中的濃度是血漿的10倍3有選擇性作用于瘤細胞的作用1人靜注30mg/m2后血漿濃度迅速減少，6-8h后為11ng/ml左右16小時和9小時后代謝產物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇達到血漿峰濃度3主要經膽道從糞便排出21.依比路產品說明書.2.新編藥物學第17版,人民衛(wèi)生出版社2011年1月第17版PP743.3.MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星及其代謝產物在血漿和細胞中的濃度曲線MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.20001000100101濃度(ng/ml()0122436486072時間(小時)吡柔比星醇(血漿)吡柔比星(細胞)阿霉素(血漿)阿霉素(細胞)吡柔比星(血漿)阿霉素醇(血漿)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血漿和組織細胞中吡柔比星及其代謝產物的濃度現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期四主要內容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.作者年份主要發(fā)現(xiàn)Umezawa1979較阿霉素改善白血病療效(老鼠模型)，急性心臟毒性更少Dantchev1979心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982對白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和結腸腺癌38的作用與多柔比星相當或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在細胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反應(體外試驗)Tapiero1984在弗蘭德白血病細胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，與細胞毒性相關現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期四主要內容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期四推薦的II期研究給藥方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期臨床結果匯總最大耐受劑量55-66.6mg/m2劑量限制性毒性：白細胞減少發(fā)生時間：d14緩解時間：治療后21天其他不良事件的總體發(fā)生率輕微血小板減少貧血厭食惡心嘔吐脫發(fā)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星：II期臨床結果–乳腺癌MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.BCN既往化療(阿霉素)ORR(%)Abe19865638

(16)23Kleeberg199032925Scheithauer19907130(17)31Lenk1990141421Dittrich198919NR47Mathe19863229(16)28Kerbrat198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星：相關研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉移性乳腺癌現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF研究設計基線特征病理學診斷為非轉移性原發(fā)浸潤性乳腺癌未接受新輔助治療ECOGPS1CPFCEFR環(huán)磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6環(huán)磷酰胺：500mg/m2

表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6手術后LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.CPF(n=233)CEF(n=623)P值淋巴結陽性率(%)25.325.8NSER陽性率(%)63.361.2NSHER2陽性率20.026.20.069現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF–RFS的分層分析每3周CPF方案的療效與標準CEF方案相似，可用于乳腺癌輔助治療LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95%CI0.7481.228[0.551,2.291]0.3880.809[0.499,1.310]0.3320.753[0.425,1.336]0.8111.092[0.553,2.234]0.6460.857[0.444,1.656]0.6040.850[0.459,1.573]0.9530.982[0.532,1.810]0.2970.706[0.367,1.358]0.2890.717[0.388,1.325]0.7631.106[0.575,2.127]0.8721.055[0.548,2.034]0.4470.789[0.428,1.454]0.5200.843[0.502,1.417]0.9260.958[0.388,2.366]0.9611.021[0.451,2.310]0.4890.810[0.446,1.472]0.5620.876[0.561,1.369]年齡年輕年老月經絕經前絕經后腫瘤大小≤2cm>2cm淋巴結陰性陽性雌激素受體陰性陽性孕激素受體陰性陽性Her-2陰性陽性亞型三陰性LuminalA

全組現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：CPFvs.CEF–RFS

&OS(中位隨訪41個月)LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.每3周CPF的療效與標準CEF相似，可用于乳腺癌輔助治療研究結論1.00.200122436486072時間(月)RFSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.561RFSOS1.00.200122436486072時間(月)OSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.783現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC研究設計基線特征術后病理學診斷為乳腺癌KPS70肝腎、器官功能正常無轉移FPCFECR氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6主要終點：OSLiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)FEC(n=363)中位年齡(范圍)(歲)48(26-77)48(25-65)絕經：前/后(%)61/3964/36浸潤性：導管癌/小葉癌(%)78/2273/27分級：I/II/III(%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/-(%)79/2185/15病理大小(cm)2.5(0.5-6.0)3.0(0.5-7.0)淋巴結：+/-(%)62/3853/47現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC–OS(中位隨訪71個月)LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)：5年88.7%FEC(n=363)：5年85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000時間(天)OS現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期四輔助：FPCvs.FEC–不良事件LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC方案安全，長期生存率優(yōu)于FEC，可推薦作為中國乳腺癌患者的術后輔助化療方案研究結論毒性(%)FPCFEC1級2級3級4級1級2級3級4級白細胞減少8.912.7血小板減少0.30.3惡心,嘔吐1.77.711.618.53.6腹瀉9.21.0便秘12.00.3009.10.300口腔潰瘍00脫發(fā)01.9ALT升高0.30AST升高00BUN升高12.72.4000.3Cr升高12.73.1000.3現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星：相關研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉移性乳腺癌現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星研究設計研究結果II-III期乳腺癌就診前未接受過化療、放療及內分泌治療排除合并心、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病KPS70DE/DP2周期多西他賽：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d×2-6周期手術換方案繼續(xù)化療手術無效有效N=160DE/DP完成周期數(shù)：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手術(%)100手術：保乳/改良根治術27/133N=160DE/DP中位年齡(范圍)(歲)47(22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117;36LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星–療效療效N=160ORR(%)90

CR(%)26PR(%)64SD(%)8PD(%)2PCR(%)7tpCR(%)2患者(%)P=0.5865吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星相似，無顯著性差異LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星–毒性常見毒性反應有中性粒細胞減少癥，脫發(fā)和惡心嘔吐脫發(fā)和骨髓抑制較重，基本上所有病例均需要應用粒細胞集落刺激因子支持治療2例出現(xiàn)敗血癥無死亡病例LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.多西他賽聯(lián)合表柔比星或吡柔比星新輔助治療乳腺癌療效較好，耐受性可以接受研究結論現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPC局部進展期(IIB-IIIC)20-65歲初次治療無其他并發(fā)腫瘤ECOGPS2預期生存>12個月DPCTPCR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4研究設計研究結果：原發(fā)病灶化療療效DPC(n=49)TPC(n=48)P值CR(%)28.610.40.045PR(%)63.356.30.934SD(%)16PD(%)2.02.00.988SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPC含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高pCR和區(qū)域淋巴結病理轉陰率患者(%)P=0.036P=0.028SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：DPCvs.TPCDPC(n=49)TPC(n=48)P值3/4級血液學毒性71.446.90.0313/4級惡心/嘔吐51.047.90.9182級以上肝損16水腫11相對于紫杉醇，多西他賽聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺治療局部進展期乳腺癌的療效更顯著研究結論SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC研究設計基線特征TPC(n=71)TEC(n=68)P值年齡：50/<50(歲)40/3136/320.688T：2/3/441/23/740/22/60.977N：0/1/212/36/2313/31/240.831TNM：II/III39/3237/310.951ER：+/-46/2542/260.712PR：+/-34/3730/380.656HER2：+/-14/5712/560.754ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.原發(fā)性乳腺癌II-III期既往未接受過相關化療TPCTECR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6多西他賽：75mg/m2表柔比星：60mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–療效TPC(n=71)TEC(n=68)P值病理完全緩解87>0.05臨床完全緩解2018>0.05臨床部分緩解4341>0.05病情穩(wěn)定89>0.05總有效率88.7%86.7%>0.05淋巴結轉陰率74.6%76.4%>0.05手術切除率100%100%>0.05ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–DFS&OSZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.10080604020020406080時間(月)無病生存率(%)10080604020020406080時間(月)總生存率(%)TPC(n=71)：5年79%TEC(n=68)：5年78%P=0.323TPC(n=71)：5年85%TEC(n=68)：5年82%P=0.647DFSOS現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期四新輔助：TPCvs.TEC–毒性ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.不良反應(%)TPC組(n=71)TEC組(n=68)P值白細胞下降無68I~II53.548.5III~IV36.642.6血小板減少18.317.60.919惡心、嘔吐46.566.20.019便秘12.711.80.870心臟毒性9.910.30.932脫發(fā)81.791.20.104肝腎功能異常11吡柔比星與表柔比星新輔助化療療效、毒性及遠期療效方面差異均無統(tǒng)計學意義，可作為一線藥物研究結論現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期四吡柔比星：相關研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉移性乳腺癌現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期四轉移性乳腺癌：CPFvs.CEF晚期或轉移性乳腺癌CPFCEFR吡柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28d表柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28dCPF(n=44)CEF(n=34)P值ORR(%)3530NS中位OS(月)17.916.6NS3級脫發(fā)(n)417<0.01研究設計研究結果TominagaT,etal.BiomedPharmacother(France)1989;43:271-278.現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期四轉移性乳腺癌：FPC研究設計劑量調整轉移性乳腺癌未有任何針對轉移性疾病的化療雙側可測量病灶

ECOG(ZPS)3完整器官功能既往接受輔助化療的患者需未接受過蒽環(huán)類FPC5-FU：500mg/m2d1,8吡柔比星：50mg/m2d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21d允許劑量調整DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.程度藥物(mg/m2)-2-10+1+2環(huán)磷酰胺300400500550600吡柔比星30405055605-FU*300400500550600*第8天重復相同的劑量現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期四DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.N=42可評價(%)95中位年齡(范圍)(歲)56(26~78)種族：白/黑/西(%)72/15/12絕經狀態(tài)：前/后(%)30/70ZPS：0/1/2/3(%)20/37/35/8既往全身治療：無/內分泌/免疫/化療(%)50/42/8/5既往胸壁放療：是/否(%)30/70轉移部位數(shù)：1-2/3-4/5(%)28/40/32轉移部位：內臟/骨/軟組織(