制藥工藝設(shè)計(jì)學(xué)內(nèi)部資料

-.z第八章凈制：是將原藥材進(jìn)展去雜、分選、凈洗等處理、以除去藥材中的泥沙、雜質(zhì)、殘留的藥用部位、變質(zhì)品等，并別離不同的藥用部位。凈制目的：〔1〕使藥材到達(dá)一定凈度標(biāo)準(zhǔn)，保證用藥劑量的準(zhǔn)確。〔2〕便于進(jìn)展切制和炮制。中藥凈制：一、別離不同的藥用部位〔一〕根與莖或果實(shí)與莖的別離如植物麻黃、地上局部莖和地下局部的根都入藥，但兩者作用不同〔二〕果皮與種子的別離：花椒與椒目均來源于蕓香料植物花椒的果實(shí)，花椒是指果皮，椒目則為種子?！踩承呐c肉的別離蓮子心〔胚芽〕能清心熱，蓮子肉〔胚乳〕能補(bǔ)脾澀精，故須分別入藥。二、除去非藥用部位〔一〕去殘根主要指用地上局部的藥物須除去非藥用局部的地下局部。如茵陳〔二〕去蘆頭〔三〕去枝梗去枝梗一般是指除去*些果實(shí)、花、葉類藥物中非藥用的枝梗、果柄、花柄、葉柄、嫩枝、枯枝等，以使其純潔，用量準(zhǔn)確。如五味子、花椒〔四〕去皮殼去皮殼的藥物大致分為3類：樹皮類藥材除去粗栓皮如肉桂、厚樸、杜仲、黃柏等2．根和根莖類藥材除去表皮如桔梗、知母、明黨參、北沙參、白芍、懷山藥、半夏、天南星等3．果實(shí)種子類藥材除去果皮或〔八〕去頭、尾、皮、骨、足、翅種子如石蓮子、巴豆、白果、使君子、杏仁等〔五〕去毛〔六〕去心〔七〕去核瓤三、去除雜質(zhì)飲片類型的選擇原則：1．質(zhì)地致密、堅(jiān)實(shí)者，宜切薄片，如烏藥、檳榔、當(dāng)歸、白芍、木通等。2．質(zhì)地松泡、粉性大者，宜切厚片，如山藥、天花粉、茯苓、甘草、黃芪、南沙參等。3．藥材凡為了突出鑒別特征，或?yàn)榱孙嬈庑蔚拿烙^，增加外表積或?yàn)榱朔奖悴僮鳎?些形狀肥大、組織致密、色澤鮮艷的藥材，宜縱向切制，傳統(tǒng)稱為直片，如附子、防己、木香等；*些長條形而纖維性強(qiáng)的藥材，常斜切，稱為斜片，如甘草、黃茯苓、桂枝等。4．為了5．凡藥材形態(tài)紉長、內(nèi)含成分又易煎出的可切制一定長度的段，如木賊、荊芥、薄荷、麻黃、益母草等。6．皮類藥材和寬大的葉類藥材，可切制成一定寬度的絲，如陳皮、黃柏、荷葉、批把葉等。7．*些礦物、動(dòng)物或植物類藥物，由于質(zhì)地特殊或因形體甚小，不便切成飲片，不管生熟，均須碾碎或搗碎。采用碾碎或搗碎的藥物，大體區(qū)分為3類：礦物類、甲殼類、果實(shí)種子類。此外，木質(zhì)類藥材、動(dòng)物類、骨骼類藥材，根據(jù)需要，入藥材時(shí)可分別制成極薄片、細(xì)末或不規(guī)則的小塊。如松節(jié)、蘇木、羚羊角、鹿角等。對藥材進(jìn)展炮炙〔如酒蒸〕，切制時(shí)可選擇一定規(guī)格的塊或片，如大黃、何首烏等。第九章提取工藝提取原理分浸潤、溶解、擴(kuò)散3個(gè)過程。藥材組織構(gòu)造的工藝特性：〔1〕根類有全根入藥或?qū)⒏と胨巸煞N?！?〕莖類有木質(zhì)莖、根狀莖、塊莖、鱗莖和球莖五種木質(zhì)莖：纖維素含量高而生物活性物質(zhì)較少。質(zhì)地堅(jiān)硬，但滲透性好，適當(dāng)粉碎后有效成分不難溶出。如：蘇木、沉香根莖：含淀粉和果膠但含量不高，可用熱水提取。如：甘草、大黃塊莖：含大量淀粉，不宜熱水浸提。如：天麻、半夏鱗莖：富含果膠?？菰锖笥欣谟行С煞痔崛?。如：百合、貝母〔3〕果實(shí)類這類藥材包括果皮、果肉和種子?！?〕花類富含薄壁細(xì)胞，枯燥時(shí)有利于有效成分溶出；花粉類，細(xì)胞壁有鞏固的角質(zhì)層或蠟質(zhì)，需加熱、酶、發(fā)酵處理后提取。〔5〕葉類除蠟后提取〔6〕地上部草類和全草類溶劑浸出法：〔一〕水浸出法〔二〕溶媒浸出法1.浸澤法〔1〕傳統(tǒng)浸漬法〔2〕?傳統(tǒng)藥典?2.滲漏法〔三〕水提醇沉法與醇提水沉法水蒸氣蒸餾法只適用于具有揮發(fā)性的、能隨水蒸氣餾出而不被破壞、與水不發(fā)生反響且難溶或不溶于水的成分的提取。此類成分的沸點(diǎn)多在100℃以上，并在100℃左右有一定的蒸氣壓。水蒸氣蒸餾一般又分三種，即水中蒸餾法、水上蒸餾法、水氣蒸餾法。1．水中蒸餾法：此法適宜于細(xì)粉狀的藥材及遇熱易于結(jié)團(tuán)的中藥材。2．水上蒸餾法：此法最適合草本植物類的中藥材和葉類的揮發(fā)油的蒸餾。此法要求藥材的大小、長短、形態(tài)應(yīng)較均勻。種子類、根類藥材應(yīng)先粉碎，但不宜太細(xì)。它最大的缺點(diǎn)在于不易蒸出高沸點(diǎn)成分3．水氣蒸餾法目前絕大局部植物的芳香油均用此法蒸餾。壓榨法：缺點(diǎn)是用于榨取脂溶性物質(zhì)收率較低。：貝諾醋為白色結(jié)晶性粉末，無味，mp.177～181℃,不溶于水，易溶于熱醇。別名:撲炎痛，苯樂來，百樂來等。水楊酸的合成：在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負(fù)離子再發(fā)生羧基化反響(130℃;0.6MPa)。阿司匹林主要通過兩步反響生產(chǎn):①苯酚羧化生成水楊酸；②水楊酸乙?；砂⑺酒チ?。羧基化的改良的工藝分成兩步:①形成苯酚和酚鈉的復(fù)合物;②復(fù)合物〞吸收二氧化碳發(fā)生羧化。主要原料的配料比(按改良的工藝計(jì)):苯酚:氫氧化鈉:二氧化碳=1:0.13:0.73、水楊酸生產(chǎn)工藝流程：4、水楊酸乙酰化合成乙酰水楊酸：主反響-醋化反響：主要原料配料比：水楊酸：乙酐=1∶0.75、對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝路線(1)對硝基苯酚經(jīng)復(fù)原得到對氨基酚，先制成鹽酸鹽，再于5～20℃,酰化得到對乙酰氨基酚。對亞硝基苯酚與Pd/C，乙酸異丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物反響，同時(shí)進(jìn)展復(fù)原和乙?；?，得到對乙酰氨基酚。用對亞硝基苯酚為起始原料，用硫化鈉復(fù)原成對氨基酚，再進(jìn)展乙?；纯傻玫綄σ阴０被印?〕醋酸苯酯在氟化氫和乙酸酐中發(fā)生Frise重排得到對羥基苯乙酮，再于乙醇和氨的稀溶液中與鹽酸羥胺反響，得到對羥基苯乙酮肟，酮肟在二氧化硫中用亞硫酰氯處理發(fā)生貝克曼重排得到對乙酰氨基酚。(5)對硝基氯苯在氫氧化鈉中水解，得到對硝基苯酚，此產(chǎn)物再與硫酸、硼酸和鈀混合進(jìn)展氫化得到對氨基酚，最后?；玫綄σ阴０被?。(6)乙酸對氨基苯酯與仲丁醇和乙醇的混合物共加熱，再減壓蒸餾得到粗結(jié)晶，將此粗結(jié)晶在乙酸乙酯液中重蒸餾，即可得到純度較好的產(chǎn)品對乙酰氨基酚。(7)對氨基酚溶于10%的醋酸中，用連二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉和活性炭處理，保持95℃,再參加適量連二亞硫酸鈉，濾液中參加乙酸酐反響得到對乙酰氨基酚。(8)硝基苯經(jīng)復(fù)原和重排得到對氨基酚，再?；吹玫綄σ阴０被?。6、我國對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝：⑴以對氨基酚為原料的生產(chǎn)工藝：l)對亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱，在堿性條件下復(fù)原生成對氨基酚鈉。主要原料配料比:對亞硝基酚:硫化鈉=1:1.22)對硝基酚用鐵屑復(fù)原成對氨基酚主要原料配料比:對硝基酚:鹽酸(36%):鐵粉(70～80目):母液(上批):亞硫酸氫鈉:活性炭=1:0.31:1.28:0.15:0.041:0.09(質(zhì)量比)

3)對氨基酚的?；饕吓淞媳?醋酸酰化法):對氨基酚：冰醋酸:母液(含酸50%以上)=1:1:1(質(zhì)量比)4)工藝流程〔2〕以硝基苯為原料的生產(chǎn)工藝：1)加氫復(fù)原(經(jīng)復(fù)原和重排)2)電解復(fù)原硝基苯在硫酸中電解復(fù)原，得對氨基酚3)對氨基酚的?；?)工藝流程〔加氫復(fù)原流程〕〔電解復(fù)原流程〕貝諾酯生產(chǎn)工藝〔一〕合成路線：以阿司匹林(或水楊酸)、對乙酰氨基酚(或?qū)Π被?為原料合成貝諾醋的方法主要有以下幾種。阿司匹林和對乙酰氨基酚在含有三乙胺的氯仿溶液中回流反響制得貝諾酯，產(chǎn)率88%。阿司匹林和氯代甲酸乙酯在三乙胺的催化下反響，生成酸酐，再與對乙酰氨基酚反響得到貝諾酯。(3)阿司匹林與氯化亞砜反響生成乙酰水楊酰氯，再與對乙酰氨基酚在氫氧化鈉水溶液中反響得到貝諾酯。(4)水楊酸與對乙酰氨基酚在溶劑中用氫氧化鈉中和，再與醋酐在70～100℃反響得到貝諾酯，產(chǎn)率70%。(5)4-(乙酰氨基苯基)-水楊酸，乙酰氯和三乙胺在丙酮中回流，得到貝諾酯。(6)乙酰水楊酸酐，對氨基苯酚和催化劑吡啶混合攪拌反響，生成貝諾酯。(7)水楊酸-對氨基苯酯，醋酐和催化劑吡啶常溫?cái)嚢璺错?生成貝諾酯，產(chǎn)率80%。〔二〕我國生產(chǎn)常用的工藝路線主要原料配料比:阿司匹林:亞硫酰氯:對乙酰氨基酚:NaOH=1:1.2:1:0.4〔三〕生產(chǎn)工藝流程1.我國以乙苯為原料制備光學(xué)純氯霉素的路線：見課本p1482.混酸的制備：裝有推進(jìn)式攪拌的不銹鋼〔或塘玻璃〕混酸罐中先參加92％以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流參加水，控制溫度在40℃～45℃之間。加畢，降溫至35℃，繼續(xù)參加96％的硝酸，溫度不超過40℃。加畢，冷至20℃。硝酸含量32%，硫酸含量56%。目的：防止最易腐蝕鋼罐的硫酸濃度出現(xiàn)。3.對硝基-α-溴代苯乙酮的制備：〔1〕工藝：將對硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，參加少量的溴〔約占全量的2%~3%〕。保持反響溫度在26℃~28℃，逐漸將其余的溴參加。溴滴加完畢后，繼續(xù)反響1h，然后升溫至35℃~37℃，靜置0.5h后，將澄清的反響液送至下一步成鹽反響。(2)反響條件及影響因素：a.水分存在使誘導(dǎo)期延長或甚至不起反響。b.防止鐵接觸，會(huì)引起芳環(huán)上的溴代c.對硝基苯乙酮質(zhì)量4.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備:一．工藝1〕將經(jīng)脫水的氯苯參加枯燥的反響罐內(nèi)，參加枯燥的六次甲基四胺，用冰鹽水冷至5℃~15℃，溴化液抽入，33℃~38℃反響1h，然后測定反響終點(diǎn)〔六次甲基四胺的氯仿溶液〕。2〕鹽酸參加搪玻璃罐內(nèi)，降溫至7℃~9℃參加對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽。當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停頓攪拌，靜置，分出氯苯。3〕參加甲醇和乙醇，攪拌升溫，在32℃~34℃反響4h，確保強(qiáng)酸條件下進(jìn)展。分去酸水，再參加適量水?dāng)嚢枞ニ?，溫水去二乙醇縮甲醛。加適量水冷至-3℃，離心別離，得到對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽。二．反響條件及影響因素:索姆萊反響1)水和酸對成鹽反響的影響2)成鹽反響終點(diǎn)的控制：p153表3)酸濃度對水解反響的影響：a.PH3.0-6.5之間，伯鹵烴發(fā)生索姆萊反響成醛酸濃度低于1.7%還會(huì)發(fā)生雙分子縮合5.對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制備一．工藝1〕反響罐參加母液，冷至0℃~3℃，參加對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，參加乙酸酐，先慢后快地參加38%~40%的乙酸鈉溶液。18℃~22℃反響1h測定反響終點(diǎn)〔濾液加碳酸鈉中和至呈堿性應(yīng)不顯紅色〕。2〕反響液冷至10℃~13℃析出結(jié)晶，過濾，先以1%~1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至pH7。二．反響條件及影響因素pH控制在3.5-4.5之間為最好。過高氨基酮轉(zhuǎn)變成吡嗪，乙?；镫p分子縮合生成吡咯類化合物過低，對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮進(jìn)一步環(huán)合為惡唑類化合物6.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備剛性構(gòu)造控制用：丙醇鋁—異丙醇復(fù)原法副產(chǎn)物—紅油一．除去工藝：干凈枯燥的鋁片參加枯燥反響罐內(nèi)，再加少許無水三氯化鋁和無水異丙醇，回流；保持不斷回流狀態(tài)下，緩緩參加剩余的異丙醇。加熱回流至鋁片全部溶解不再放出氫氣為止。冷卻后壓入復(fù)原反響罐冷至35-37度，參加無水三氯化鋁，升溫至45度反響0.5h，參加對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮，60-62度反響4h。反響完畢壓至盛有水及少量鹽酸的水解罐，攪拌下蒸出異丙醇，稍冷參加濃鹽酸升溫至76-80度，反響1h。冷至3度析出鹽酸鹽結(jié)晶。鹽酸鹽加母液溶解，除去紅油，加堿中和至PH7-7.8，活性炭過濾，濾液堿中和至Ph9.5-10冷卻。二．反響條件及影響因素a.水分對反響影響含水量大于0.5%時(shí)，反響不進(jìn)展。b.異丙醇用量對反響的影響應(yīng)大大過量，在反響中還起溶劑作用。第一章1.研究對象藥物生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應(yīng)用，包括制備原理+工藝路線+質(zhì)量控制重要性：(1)“平安、有效、均勻、可控〞的保證(2)藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸(3)貫穿整個(gè)藥物研發(fā)過程2.制藥工藝的類別,按照典型藥物生產(chǎn)過程,分為4類：〔1〕化學(xué)制藥工藝學(xué)〔2〕生物制藥工藝學(xué)〔3〕中藥制藥工藝學(xué)〔4〕制劑工藝學(xué)3.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn):1)高度的科學(xué)性、技術(shù)性2)分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)*3)生產(chǎn)過程復(fù)雜、品種繁多4)生產(chǎn)過程的連續(xù)性5)高投入、高產(chǎn)出4.我國現(xiàn)代制藥工業(yè)開展方向:現(xiàn)狀:化學(xué)原料藥生產(chǎn)及出口量大。其中維生素C、維生素B、青霉素居全球第一一.化學(xué)制藥工業(yè)的開展方向1)化學(xué)藥品研究由仿制為主轉(zhuǎn)變到以創(chuàng)新為主的軌道上。2)非專利化學(xué)藥品生產(chǎn)要確保競爭優(yōu)勢。3)改變分散生產(chǎn)形式，重點(diǎn)開展幾個(gè)大企業(yè)。二.中藥制藥工業(yè)的開展——加快中藥現(xiàn)代化的步伐1)采用先進(jìn)的制藥技術(shù)和設(shè)備，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化.〔生產(chǎn)程控化、檢測自動(dòng)化、輸送管道化、包裝機(jī)電化〕2)建立科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其控制體系，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理現(xiàn)代化3)加強(qiáng)中藥新劑型的研究〔三效、三小、五方便〕三.藥品劑型的創(chuàng)新1〕藥品開發(fā)的主要方向2〕新藥用輔料的開發(fā)第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇藥物工藝路線分類：全合成、半合成藥物工藝路線：將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。全合成：化學(xué)合成藥物一般由化學(xué)構(gòu)造比擬簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理過程制得，這種途徑稱全合成半合成：由具有一定根本構(gòu)造天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)構(gòu)造改造和物理處理過程制得藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)上下的尺度。在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)構(gòu)造入手，然后根據(jù)其構(gòu)造特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有：類型反響法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。類型反響法定義——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反響與合成方法進(jìn)展的合成設(shè)計(jì)。適用于有明顯類型構(gòu)造特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物分子對稱法定義——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中一樣兩個(gè)局部進(jìn)展合成。非甾體雌激素類藥物己烯雌酚，己烷雌酚，等兩個(gè)苯乙烯類衍生物可用分子對稱法追溯求源法------從藥物分子的化學(xué)構(gòu)造出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)展追溯尋源的方法，也稱倒推法追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。如抗真菌藥益康唑可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。模擬類推法------通過文獻(xiàn)調(diào)研，改良他人尚不完善的概念來進(jìn)展藥物工藝路線設(shè)計(jì)。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法如中藥黃連中的抗菌有效成分------黃連素的合成路線光學(xué)拆分劑選擇原則〔1〕容易與外消旋體中的兩個(gè)對映體結(jié)合生成非對映異構(gòu)體。拆分后，又容易再生出原來的對映體。如酸堿反響?！?〕所形成的非對映異構(gòu)體溶解度有較大的差異，其中之一容易結(jié)晶?！?〕拆分劑應(yīng)到達(dá)旋光純。從原理上，拆分后對映體純度不會(huì)超過拆分劑純度。〔4〕拆分劑應(yīng)廉價(jià)易得，或可方便回收。光學(xué)異構(gòu)體的拆分方法：〔一〕非對應(yīng)異構(gòu)體結(jié)晶拆分法〔二〕誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法外消旋體：等量的左、右旋體的混合物注意：①外消旋體沒有旋光性；②外消旋體與其左、右旋體的物理性質(zhì)不同；消旋體與外消旋體的異同：1〕二者都無旋光性；2〕內(nèi)消旋體是純的非手性物質(zhì)，而外消旋體是一對對映體的等量混合物；3〕內(nèi)消旋體不可拆分，而外消旋體可拆分。第三章理想的藥物工藝路線：1〕化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；2〕需要的原輔材料少而易得，量足；3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；5〕設(shè)備要求不苛刻；6〕三廢少，易于治理7〕操作簡便，經(jīng)別離易于到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟(jì)效益最好藥物合成工藝路線選擇1、化學(xué)反響類型的選擇平頂型反響尖頂型反響2、合成步驟、操作與總收率直線型裝配方式會(huì)聚型裝配方式：生產(chǎn)平安性高、收率高3、原輔材料的供給和更換首先考慮每條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供給情況；假設(shè)一時(shí)無法供給，可考慮自行生產(chǎn)。4、單元反響的次序安排和合成步驟改變更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競爭的重要內(nèi)容。*些工藝路線中需要使用乙醚等低沸點(diǎn)、易爆、易燃的有機(jī)溶劑，給生產(chǎn)帶來很大問題。解決方案：考慮采用四氫呋喃或用混合溶劑進(jìn)展替代。5、單元反響的次序安排關(guān)鍵：研究單元反響的次序如何安排更為有利。僅收率而言，收率低應(yīng)該放在前面，收率高的反響放后面。但是最正確的安排要通過實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證。One－potreaction〔一勺燴〕在合成步驟中，如果一個(gè)反響所應(yīng)用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步影響不太大時(shí)，就可以將兩步或幾步反響按照順序，不經(jīng)別離在同一個(gè)反響釜中進(jìn)展。但是必須要注意各步的反響機(jī)理和工藝條件，進(jìn)而了解反響進(jìn)程的控制、副反響產(chǎn)生的雜質(zhì)以及后處理的影響，以及前后兩步反響的溶劑，pH值、副產(chǎn)物之間的關(guān)系。6、技術(shù)條件與設(shè)備要求7、平安生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)相轉(zhuǎn)移催化劑滿足兩個(gè)根本要求〔1〕能將所需離子從水相或固相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相；〔2〕有利于該離子的迅速反響。最常用的相轉(zhuǎn)移催化劑1.鎓鹽2.胺類—不帶電荷的催化劑叔胺類也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反響、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反響過程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。3.冠醚類4.非環(huán)多醚類相轉(zhuǎn)移催化反響中，用的最多的催化劑是較簡單的鎓鹽類，特別是季銨鹽類。一般認(rèn)為相轉(zhuǎn)移催化的速率取決于催化劑的濃度。影響因素1、催化劑構(gòu)造特點(diǎn)和物理特性是影響反響速率的決定因素之一。對鎓鹽類和冠醚類催化劑進(jìn)展比擬，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克制了冠醚的一些缺點(diǎn)，例如鎓鹽〔Q+〕能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價(jià)廉，無毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑?！?〕為同時(shí)具有良好的親油性和親水性，親脂性強(qiáng)催化效果好。四個(gè)烷基總碳數(shù)一般為15～25；〔2〕Q+和Nu-之間的中心距離應(yīng)盡可能大，以使Nu-有較高的反響活性?！?〕對稱性好，催化效果好。如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好?！?〕在同一構(gòu)造中，含芳基的銨鹽催化作用低于含烷基銨鹽?！?〕與季銨鹽比，季磷鹽的催化性能高。2、攪拌速度在水/有機(jī)介質(zhì)中的中性相轉(zhuǎn)移催化，攪拌速度200r/min;液固反響或有NaOH存在的反響，攪拌速度750-800r/min3、溶劑在固液相轉(zhuǎn)移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因?yàn)樗退ト堋Ｔ谝阂合噢D(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反響物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶。第四章各步反響條件的研究和優(yōu)化的目的：加速反響、提高收率和減少副反響的發(fā)生影響反響速度的因素：〔1〕簡單反響以反響分子數(shù)和反響級數(shù)分為：1.單分子反響在一基元反響過程中，假設(shè)只有一分子參與反響，則稱為單分子反響。反響速度與反響物濃度成正比。熱分解反響、異構(gòu)化反響、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。2.雙分子反響當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反響成為雙分子反響，也即二級反響。反響速度與反響物的乘積〔相當(dāng)于二次方〕成正比。3.零級反響假設(shè)反響速度與反響物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反響為零級反響，其反響速度為常數(shù)。*些光化學(xué)反響、外表催化反響、電解反響〔2〕復(fù)雜反響1.可逆反響2.平行反響平行反響—一反響物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)展幾種不同的化學(xué)反響。在生產(chǎn)上將所需要的反響稱為主反響，其余稱為副反響3、連續(xù)反響反響配料比配料比主要根據(jù)反響過程的類型來考慮：1)可逆反響2)當(dāng)反響生成物的生成量取決于反響液中*一反響物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的*一*圍內(nèi)。3)假設(shè)反響中，有一反響物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反響。4)當(dāng)參與主、副反響的反響物不盡一樣時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加*一反響的用量，以增加主反響的競爭力。可采取增加反響物之一濃度〔即增加其配料比〕，或從反響系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的方法，以提高反響速度和增加產(chǎn)物的收率。5)為防止連續(xù)反響〔副反響〕的發(fā)生，有些反響當(dāng)配料比宜小于理論量，使反響進(jìn)展到一定程度，停下來。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。反響時(shí)的溶劑和溶劑化效應(yīng)：1.溶劑對反響速度的影響有機(jī)反響按其反響機(jī)理可分為兩大類：游離基反響；離子型反響。在游離基反響中，溶劑對反響并無顯著影響；在離子型反響中，溶劑對反響影響是很大。溶劑化〔水化〕指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。2.溶劑對反響方向的影響3.溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反響產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反響時(shí)，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。控制反響的溶劑和溫度可以使*種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究說明，當(dāng)反響在非極性溶劑中進(jìn)展時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)展時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。4.溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。重結(jié)晶溶劑的選擇重結(jié)晶是利用固體混合物中目標(biāo)組分在*種溶劑中的溶解度隨溫度變化有明顯差異，在較高溫度下溶解度大，降低溫度時(shí)溶解度小，從而能實(shí)現(xiàn)別離提純。重結(jié)晶溶劑選擇原則①與被提純的物質(zhì)不發(fā)生反響。②對被提純的物質(zhì)的溶解度在熱的時(shí)候較大，冷時(shí)較小。③對雜質(zhì)的溶解度非常大或非常小〔前一種情況雜質(zhì)將留在母液中不析出，后一種情況是使雜質(zhì)在熱過濾時(shí)被除去〕。④對被提純物質(zhì)能生成較整齊的晶體。勿選擇沸點(diǎn)比待結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn)還要高的溶劑溫度對反響速率的影響可歸納為四類：一般反響爆炸反響催化加氫或酶反響反常反響多數(shù)反響是在常壓下完成的，但是有些反響需要加壓才能有較高的產(chǎn)率，但是壓力對液相反響和固相反響一般影響不大；氣相：反響物是氣體；氣固相反響：反響物之一是氣體，如催化氫化；反映在液相中進(jìn)展，所需反響溫度超過反響物的沸點(diǎn)，加壓有利于反響。催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反響活化能，增大反響速度。催化劑能加快反響速率，它的目的縮短反響時(shí)間，不能改變化學(xué)平衡。它是通過改變反響歷程實(shí)現(xiàn)催化作用的。催化劑對于正反響速率常數(shù)和逆反響速率的常數(shù)的影響是一樣的。即正反響的優(yōu)良催化劑可是逆反響的優(yōu)良催化劑2)催化劑具有特殊的選擇性催化劑的活性及其影響因素影響催化劑活性的因素較多：1)溫度絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度*圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往參加少量物質(zhì)〔<10%〕，這種物質(zhì)對反響的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。3)載體〔擔(dān)體〕催化劑負(fù)載在*種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。4)催化劑毒物對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。一單因素優(yōu)選二分法法對分法也叫平分法，是單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法適用于試驗(yàn)*圍〔a,b〕內(nèi)，目標(biāo)函數(shù)為單調(diào)〔連續(xù)或連續(xù)〕的情況下，求最優(yōu)點(diǎn)的方法。每次選取因素所在試驗(yàn)*圍〔a,b〕的中點(diǎn)處C做試驗(yàn)。二、0.618法〔黃金分割法〕0.618是單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，又叫黃金分割法。這種方法是在試驗(yàn)*圍內(nèi)〔a,b〕內(nèi)，首先安排兩個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，再根據(jù)兩點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果，留下好點(diǎn)，去掉不好點(diǎn)所在的一段*圍，再在余下的*圍內(nèi)尋找好點(diǎn)，去掉不好的點(diǎn)，如此繼續(xù)地作下去，直到找到最優(yōu)點(diǎn)為止。三、分?jǐn)?shù)法〔斐波那契法〕利用這組分?jǐn)?shù)進(jìn)展安排試驗(yàn)，進(jìn)展優(yōu)選的方法，稱為分?jǐn)?shù)法。雙因素優(yōu)選法正交試驗(yàn)法正交試驗(yàn)法就是利用正交表來合理安排和分析眾多因素的試驗(yàn)方法。它可以用較少的試驗(yàn)次數(shù)獲得較優(yōu)的結(jié)果。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的步驟1〕找出制表因子，確定水平數(shù)；2〕選取適合的正交表3〕制定實(shí)驗(yàn)方案4〕進(jìn)展實(shí)驗(yàn)并記錄結(jié)果5〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析L表示正交設(shè)計(jì)，t表示水平數(shù)，q表示因素?cái)?shù)，n表示試驗(yàn)次數(shù)。選用L8(27)表均勻設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法均勻設(shè)計(jì)表用Un(tq)表示。U表示均勻設(shè)計(jì)，t表示因素的水平數(shù)，q表示因素?cái)?shù)，n表示試驗(yàn)的次數(shù)。催化劑：*一種物質(zhì)在化學(xué)反響系統(tǒng)中能改變化學(xué)反響速度，而本身在化學(xué)反響前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。〔正催化負(fù)催化〕

1)催化劑能降低反響活化能，增大反響速度。

催化劑能加快反響速率，它的目的縮短反響時(shí)間，不能改變化學(xué)平衡。

它是通過改變反響歷程實(shí)現(xiàn)催化作用的。

催化劑對于正反響速率常數(shù)和逆反響速率的常數(shù)的影響是一樣的。即正反響的優(yōu)良催化劑可是逆反響的優(yōu)良催化劑2)催化劑具有特殊的選擇性。

影響催化劑活性的因素較多：

1)溫度

絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度*圍。

2)助催化劑

在制備催化劑時(shí)，往往參加少量物質(zhì)〔<10%〕，這種物質(zhì)對反響的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性

3)載體〔擔(dān)體〕

催化劑負(fù)載在*種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。

常用的載體活性碳、硅藻土等

使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命4)催化劑毒物

于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。

單因素優(yōu)選法:二分法0.618法〔黃金分割法〕分?jǐn)?shù)法〔斐波那契法

1對分法也叫平分法，是單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法適用于試驗(yàn)*圍〔a,b〕內(nèi)，目標(biāo)函數(shù)為單調(diào)〔連續(xù)或連續(xù)〕的情況下，求最優(yōu)點(diǎn)的方法。

20.618是單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，又叫黃金分割法。這種方法是在試驗(yàn)*圍內(nèi)〔a,b〕內(nèi)，首先安排兩個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，再根據(jù)兩點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果，留下好點(diǎn)，去掉不好點(diǎn)所在的一段*圍，再在余下的*圍內(nèi)尋找好點(diǎn)，去掉不好的點(diǎn)，如此繼續(xù)地作下去，直到找到最優(yōu)點(diǎn)為止

3分?jǐn)?shù)法適用于試驗(yàn)點(diǎn)只能或最好取整數(shù)的情況。

雙因素優(yōu)選法:坐標(biāo)〔因素〕輪換法平行線法

這種方法首先按相對的重要性進(jìn)展因素排序，重要

的放在前面，然后除了第一個(gè)因素外，第二個(gè)因素暫時(shí)

固定，只對第一個(gè)因素進(jìn)展優(yōu)選，這時(shí)就可以按處理單

因素問題的方法來進(jìn)展試驗(yàn)了．選出最優(yōu)點(diǎn)后，就把第

一個(gè)因素固定在好點(diǎn)的水平上，再對第二個(gè)因素進(jìn)展優(yōu)

選，如此一步一步地進(jìn)展下去．

L表示正交設(shè)計(jì)，t表示水平數(shù)，q表示因素?cái)?shù)，n表示試驗(yàn)次數(shù)。

選用L8(27)表

均勻設(shè)計(jì)與正交設(shè)計(jì)一樣，也需要使用規(guī)*化的表格〔均勻設(shè)計(jì)表〕設(shè)計(jì)試驗(yàn)。均勻設(shè)計(jì)還有使用表，設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)必需將設(shè)計(jì)表與使用表聯(lián)合使用。

均勻設(shè)計(jì)表用Un(tq)表示。U表示均勻設(shè)計(jì)，t表示因素的水平數(shù)，q表示因素?cái)?shù)，n表示試驗(yàn)的次數(shù)。

區(qū)別：1對于一個(gè)5因素5水平的實(shí)驗(yàn)，用正交表安排試驗(yàn)需要做5×5=25次，如果用均勻?qū)嶒?yàn)，只需要進(jìn)展5次實(shí)驗(yàn)可以得到較好的結(jié)果。

2均勻設(shè)計(jì)表的選用。根據(jù)水平數(shù)選用，如5水平，選用U5〔54〕表；7水平選用U7〔76〕表等.附表中均為試驗(yàn)次數(shù)〔水平數(shù)〕為奇數(shù)的均勻設(shè)計(jì)表，當(dāng)水平數(shù)為偶數(shù)時(shí)，選用比水平數(shù)大1的奇數(shù)表劃去最后一行即可。

3均勻設(shè)計(jì)結(jié)果分析：因?yàn)榫鶆蛟O(shè)計(jì)棄掉整齊可比性，所以不能用方差分析處理試驗(yàn)結(jié)果。通常用多元回歸分析方法，找出影響因素與指標(biāo)〔或收率〕之間統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系的回歸方程，或用關(guān)聯(lián)度分析方法，找出主要因素及其最正確值。第五章化學(xué)制藥工藝的放大制藥工藝的研究一般可分為實(shí)驗(yàn)室研究,中試放大以及工業(yè)化生產(chǎn)3個(gè)階段.第一節(jié)實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的區(qū)別實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的比擬比擬內(nèi)容實(shí)驗(yàn)室研究工業(yè)生產(chǎn)平安性較平安,影響因素少風(fēng)險(xiǎn)增加,影響因素多規(guī)模盡量小,常以克或千克計(jì)比擬大,以千克或噸計(jì)原料規(guī)格化學(xué)試劑級化學(xué)工業(yè)級人員專業(yè)技術(shù)人員為主,知識面廣操作人員為主,技能性強(qiáng)物料數(shù)量小,人工輸送簡單,方便數(shù)量大,人工輸送強(qiáng)度大熱量傳遞與控制傳遞迅速,控制容易,費(fèi)用低熱容大,傳遞時(shí)間長,費(fèi)用高操作連續(xù)性間歇操作為主,人員變化不大連續(xù)生產(chǎn)費(fèi)用低,按班次生產(chǎn)設(shè)備玻璃儀器,常壓反響或減壓操作金屬與非金屬設(shè)備,可在壓力下操作物料回收較少考慮要考慮回收利用,降低本錢三廢較少,一般不作處理較多,需要進(jìn)展處理本錢核算允許實(shí)驗(yàn)失敗,一般不做核算定期核算本錢,強(qiáng)化本錢管理放大規(guī)模表征：放大系數(shù)〔放大后和放大前的規(guī)模之比〕。中試放大的重要性:1進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反響條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。2新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供給臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。3各步最正確工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。中試放大的方法有經(jīng)歷放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。逐級經(jīng)歷放大:主要憑借經(jīng)歷通過逐級放大〔試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置〕來摸索反響器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)歷放大法，也是化工研究中的主要方法。相似模擬放大主要應(yīng)用相似理論和相似準(zhǔn)數(shù)〔由確定物理現(xiàn)象的物理量組成的反響現(xiàn)象物理相似的數(shù)量特征的無量綱數(shù)群〕進(jìn)展放大。相似放大原則：相似準(zhǔn)數(shù)一樣，有以下情況：1、幾何相似：2、運(yùn)動(dòng)相似3、動(dòng)力相似4、熱相似5、化學(xué)相似小型試驗(yàn)中試標(biāo)準(zhǔn)1實(shí)驗(yàn)室小試操作條件容易控制，各步工序收率穩(wěn)定，原料中間體和成品質(zhì)量可控。2確定了生產(chǎn)的控制參數(shù)和方法，操作條件*圍已經(jīng)確定，產(chǎn)品中間體及原料的分析方法已經(jīng)制定并得到有效運(yùn)用。3*些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)展，并能提出所需的一般設(shè)備。4進(jìn)展過物料衡算，三廢問題已有初步的處理方法。5已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量。6對平安生產(chǎn)進(jìn)展過研究，并提出了應(yīng)對措施和要求。放大階段研究內(nèi)容1工藝路線和單元反響操作方法的復(fù)審2設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇3攪拌與混合4其他反響條件的進(jìn)一步研究5工藝流程與操作方法確實(shí)定6物料衡算放大實(shí)驗(yàn)中常見問題：1原輔材料規(guī)格2設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗(yàn)3反響條件限度試驗(yàn)4原輔材料，中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究5反響后處理方法的研究生產(chǎn)工藝規(guī)程：將描述由原料到成品的制造過程，結(jié)合所用設(shè)備和生產(chǎn)控制方法所組成的一組文件或單一文件主要作用：1是組織產(chǎn)品生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件2是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)3是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的根本技術(shù)條件4企業(yè)進(jìn)展經(jīng)濟(jì)核算的根本依據(jù)第十章別離純化工藝一、別離操作通?？煞譃闄C(jī)械別離和傳質(zhì)別離兩大類。機(jī)械別離的對象是非均相物系，根據(jù)物質(zhì)的大小、密度的差異進(jìn)展別離，如過濾、重力沉降和離心沉降等。傳質(zhì)別離的對象主要是均相物系，其特點(diǎn)是有質(zhì)量傳遞現(xiàn)象發(fā)生。傳質(zhì)別離又分輸送別離和擴(kuò)散別離兩種。二、常用色譜別離方法介紹吸附劑別離原理吸附規(guī)律應(yīng)用〔1〕硅膠吸附原理弱酸性、極性吸附劑、化合物極性越大、吸附能力強(qiáng)〔難洗脫〕；溶劑極性越小，吸附力越強(qiáng)廣泛〔酸、堿、中性成分均可〕〔2〕氧化鋁吸附原理堿性、極性吸附劑、吸附規(guī)律同上堿性、中性成分〔酸性成分與鋁絡(luò)合〕〔3〕活性炭吸附原理非極性吸附劑、吸附規(guī)律與上相反從稀水溶液中富集微量物、脫色〔脂溶性色素〕〔4〕聚酰胺氫鍵吸附酚羥基數(shù)目多，吸附力強(qiáng)；能形成分子內(nèi)氫鍵者，吸附力下降黃酮、蒽醌的別離母核芳香化程度高者，附力增強(qiáng)，水〔介質(zhì)〕中吸附力強(qiáng)，水洗脫力弱除鞣質(zhì)〔5〕大孔吸附樹脂吸附原理非極性化合物易被非極性樹脂吸附糖與苷的別離分子篩原理溶劑中溶解度增大，吸附力下降〔從水提液富集苷非極性樹脂，極性小的溶劑洗脫力強(qiáng)生物堿的精制三、膜別離技術(shù)的主要用途①藥液澄清：除去微粒、細(xì)菌、大分子雜質(zhì)〔膠質(zhì)鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖〕等，或脫色；②別離純化：提取有效成分、有效部位、有效單體；③藥液濃縮：除去藥液中水分子或小分子，尤其適用于含有熱敏成分藥液的濃縮；④有機(jī)溶劑回收：使萃取或其他別離過程所使用的有機(jī)溶劑能夠循環(huán)利用，節(jié)約資源，保護(hù)環(huán)境。四、超臨界流體：處于超臨界狀態(tài)時(shí)，氣液界面消失，體系性質(zhì)均一，既不是氣體也不是液體，呈流體狀態(tài)，故稱為超臨界流體五、超臨界CO2流體萃取的優(yōu)點(diǎn)*1、CO2的臨界溫度接近于室溫，適合于熱敏性物質(zhì)，完整保存生物活性，而且能把高沸點(diǎn)，低揮發(fā)度，易熱解的物質(zhì)別離出來。2、CO2的臨界壓力適中，目前工業(yè)水平易到達(dá)。3、CO2的臨界密度是常用超臨界溶劑中最高的〔合成氟化物除外〕，即溶解能力好，4、CO2無毒、無味、不燃、不腐蝕、價(jià)廉，易于精制、易于回收，無污染六、超臨界CO2流體的溶解性能1、親脂性、低沸點(diǎn)成分可在10MPa以下萃取。2、引入強(qiáng)極性基團(tuán)〔如-OH,-COOH〕,造成萃取困難。3、更強(qiáng)的極性物質(zhì)，如糖類、氨基酸類在40MPa以下是不能被萃取的。4、化合物的相對分子量越高，越難萃取。七、提攜劑〔夾帶劑〕的作用:①增加目標(biāo)組分在CO2中的溶解度②增加溶質(zhì)在CO2中的溶解度對溫度、壓力的敏感性，有可能單獨(dú)通過降溫來解析③提高溶質(zhì)的選擇性④可改變CO2的臨界參數(shù)1淀粉水解糖：將淀粉水解為葡萄糖水解糖。的過程稱為淀粉的糖化，制得的糖液叫淀粉水解糖2淀粉水解的原理①.直鏈淀粉：α-1，4葡萄糖苷鍵縮合，聚合度小。②支鏈淀粉：2.α-1，4鍵、α-1，6鍵，聚合度大淀粉水解過程的變化：淀粉顆粒構(gòu)造破壞，糖苷鍵斷裂，其分子逐漸變小。先變成糊精、低聚糖、麥芽糖，最后才能生成G。3淀粉水解糖制備的方法原料：薯類(tuber)、玉米(corn)、小麥(wheat)、大米(rice)等含淀粉原料。原料淀粉的性質(zhì)和水解使用的催化劑的不同。①酸解法以酸(無機(jī)酸或有機(jī)酸)為催化劑，在高溫高壓下將淀粉水解轉(zhuǎn)化為葡萄糖的方法優(yōu)點(diǎn)：生產(chǎn)方便、設(shè)備簡單、水解時(shí)間短，設(shè)備生產(chǎn)能力大。缺點(diǎn)：高溫高壓、酸性條件、設(shè)備材質(zhì)要求高、過程復(fù)雜、副反響多、損失大。要求：淀粉顆粒不宜過大、大小要均勻。淀粉乳濃度也不宜過高。②酶解法：利用專一性很強(qiáng)的淀粉酶和糖化酶將淀粉水解為葡萄糖的工藝液化：利用淀粉酶將淀粉轉(zhuǎn)化為糊精及低聚糖。糖化：利用糖化酶將糊精及低聚糖進(jìn)一步水解為葡萄糖。優(yōu)點(diǎn)：反響條件溫和，無需高溫、高壓和耐酸設(shè)備；淀粉水解的副反響少，水解糖液純；可在較高的淀粉乳濃度下水解；可用粗原料；糖液顏色淺，較純潔、無苦味、質(zhì)量高。缺點(diǎn)：酶解時(shí)間長、需要專門的設(shè)備，酶是蛋白質(zhì)，易引起糖液過濾困難③酸酶結(jié)合法酸酶法：先將淀粉酸水解成糊精或低聚糖，然后再用糖化酶將其水解為葡萄糖的工藝。如玉米、小麥等谷物原料的淀粉，淀粉顆粒堅(jiān)硬，所以液化采用酸法。優(yōu)點(diǎn)：酸液化速度快，糖化時(shí)可采用較高的淀粉乳濃度4培養(yǎng)基設(shè)計(jì)一般原則①生物學(xué)原則：根據(jù)不同微生物營養(yǎng)和反響需求設(shè)計(jì)。營養(yǎng)物質(zhì)組成：較豐富，濃度適當(dāng)。成分之間比例：恰當(dāng)，C/N比適宜，有機(jī)和無機(jī)氮，一般發(fā)酵工業(yè)中培養(yǎng)基碳氮比約為100:(0.2～2.0)。原料之間：不能產(chǎn)生化學(xué)反響。適宜的pH和滲透壓。②工藝原則：不影響通氣攪拌、別離精制和廢物處理，過程容易控制。③低本錢原則：原料來源方便，質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉。④高效經(jīng)濟(jì)原則：滿足菌體生長和合成產(chǎn)物的需求，最高得率，最小副產(chǎn)物。5兩種培養(yǎng)基的滅菌操作:①分批滅菌操作方式間歇滅菌，實(shí)罐滅菌：優(yōu)點(diǎn)：不需其他的附屬設(shè)備，操作簡便，手動(dòng)。缺點(diǎn)：加熱和冷卻時(shí)間較長。營養(yǎng)成分損失較多，罐利用率低。適合小批量生產(chǎn)規(guī)模。②連續(xù)滅菌操作：高溫短時(shí)滅菌操作，連消.一套滅菌設(shè)備連續(xù)的加熱滅菌，冷卻后送入已滅菌的發(fā)酵罐內(nèi)的工藝過程。優(yōu)點(diǎn)：高溫快速滅菌工藝，營養(yǎng)成分破壞的少；熱能利用合理，易于自動(dòng)化控制；缺點(diǎn)：不適合粘度大或固形物含量高的培養(yǎng)基滅菌；增加了連續(xù)滅菌設(shè)備及操作環(huán)節(jié)，增加染菌幾率。對壓力要求高，一般為0.45至0.8pa6無菌空氣制備工藝小結(jié)高空取氣粗過濾器空氣壓縮機(jī)儲(chǔ)氣罐一級冷卻器油水別離器(旋風(fēng)別離器)二級冷卻器除油水器(絲網(wǎng)除沫器)加熱器總過濾器分過濾器無菌空氣7種子制備實(shí)驗(yàn)室菌種的制備：孢子制備：斜面培養(yǎng)基中活化；培養(yǎng)基：蛋白胨1%，牛肉膏1%，氯化鈉0.5%瓊脂2%，pH7.0-7.2；培養(yǎng)條件：32℃，生長18-24小時(shí)；培養(yǎng)基特點(diǎn)：有利于菌體的生長，原料比擬精細(xì)；生長斜面要求：生長良好，所使用斜面連續(xù)傳代不超過3代搖瓶種子制備：扁瓶固體培養(yǎng)基或搖瓶培養(yǎng)基中擴(kuò)大培養(yǎng)。培養(yǎng)基特點(diǎn)：有利于菌體的生長，所使用的原料已經(jīng)根本接近于發(fā)酵培養(yǎng)基。②生產(chǎn)種子制備：發(fā)酵制藥13.2.3制藥微生物發(fā)酵培養(yǎng)技術(shù)根據(jù)情況確定種子培養(yǎng)的級數(shù)，使得孢子發(fā)芽，成長繁殖，形成一定數(shù)量和質(zhì)量的菌體。8種子質(zhì)量控制①有較完全和豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，糖分少，需充足氮源和生長因子，無機(jī)氮源比例大；②各種營養(yǎng)物質(zhì)的濃度不必太高；③供孢子用的種子培養(yǎng)基，可添加易被吸收利用的碳源和氮源；培養(yǎng)條件：最適溫度*圍窄，濕度控制9種子生長時(shí)間種齡：處于對數(shù)生長期較好。種子罐中培養(yǎng)的菌體從開場到移入下一級種子罐或發(fā)酵罐時(shí)的培養(yǎng)時(shí)間。接種量：移入的種子液體積和接種后培養(yǎng)液體的體積的比例。接種量5-20%，接種量過多，菌絲生長過快、溶氧缺乏，衰老細(xì)胞增加等，發(fā)酵后勁缺乏。種量過少延長發(fā)酵周期，形成異常形態(tài)，而且易造成染菌10發(fā)酵培養(yǎng)的操作方式A.分批式操作：基質(zhì)濃度、細(xì)胞濃度及產(chǎn)物濃度均隨時(shí)間而變化。優(yōu)點(diǎn)：操作簡單，周期短，染菌時(shí)機(jī)少，生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量容易掌握。缺點(diǎn)：基質(zhì)和產(chǎn)物可能會(huì)抑制細(xì)胞生長及產(chǎn)物生成，產(chǎn)率低接種方法：單種法，雙種法和倒種法。B.流加式操作(補(bǔ)料分批操作)優(yōu)點(diǎn)：可維持低的基質(zhì)濃度，防止快速利用碳源的阻遏效應(yīng)；可通過補(bǔ)料控制到達(dá)最正確的生長和產(chǎn)物合成條件；還可以利用計(jì)算機(jī)控制合理的補(bǔ)料速率，穩(wěn)定最正確生產(chǎn)工藝。缺點(diǎn)：由于沒有物料取出，產(chǎn)物的積累最終導(dǎo)致比生產(chǎn)速率的下降。由于有物料的參加增加了染菌時(shí)機(jī)。C.半連續(xù)式操作(反復(fù)分批式操作或換液培養(yǎng))優(yōu)點(diǎn)：放掉局部發(fā)酵液，再補(bǔ)入局部料液，使代謝有害物得以稀釋有利于產(chǎn)物合成，提高了總產(chǎn)量。缺點(diǎn)：前體物被稀釋，提取的總體積增大11發(fā)酵前期染菌原因：種子帶菌，培養(yǎng)基或設(shè)備滅菌不徹底，無菌空氣帶菌等。還未合成產(chǎn)物〔抗生素〕或產(chǎn)生很少，抵御雜菌能力弱。染菌措施：可以用降低培養(yǎng)溫度，調(diào)整補(bǔ)料量，用酸堿調(diào)pH值，縮短培養(yǎng)周期等措施予以補(bǔ)救。如果前期染菌，且培養(yǎng)基養(yǎng)料消耗不多，可以重新滅菌，補(bǔ)加一些營養(yǎng)，重新接種再用。12發(fā)酵中期染菌現(xiàn)象：雜菌大量產(chǎn)酸，培養(yǎng)液pH下降；糖、氮消耗快，發(fā)酵液發(fā)粘，菌絲自溶，產(chǎn)物分泌減少或停頓，有時(shí)甚至?xí)挂旬a(chǎn)生的產(chǎn)物分解。有時(shí)也會(huì)使發(fā)酵液發(fā)臭，產(chǎn)生大量泡沫。措施：降溫培養(yǎng)，減少補(bǔ)料，密切注意代謝變化情況。如果發(fā)酵單位到達(dá)一定水平可以提前放罐，或者抗生素生產(chǎn)中可以將高單位的發(fā)酵液輸送一局部到染菌罐，抑制雜菌。13發(fā)酵后期染菌原因：補(bǔ)料，空氣帶菌，泡沫頂蓋，設(shè)備滲漏等。現(xiàn)象：發(fā)酵后期發(fā)酵液內(nèi)已積累大量的產(chǎn)物，特別是抗生素，對雜菌有一定的抑制或殺滅能力。措施：如果染菌不多，對生產(chǎn)影響不大。如果染菌嚴(yán)重，又破壞性較大，可以提前放罐14造成染菌的主要原因及防治①空氣帶菌：染菌主要原因②設(shè)備死角及滲漏③培養(yǎng)基滅菌不徹底④污染噬菌體15溫度的選擇原則①選擇最適溫度并嚴(yán)格控制。②不同菌種：不同溫度。③兩段變溫發(fā)酵培養(yǎng)：生長階段，選擇適宜的菌體生長溫度，生產(chǎn)階段選擇最適宜的產(chǎn)物生產(chǎn)溫度。④效果較好，但較難實(shí)現(xiàn)16青霉素生產(chǎn)流程圖凍枯燥孢子瓊脂斜面米孢子種子罐1和2發(fā)酵罐預(yù)處理罐過濾器萃取器蒸發(fā)器結(jié)晶器工業(yè)鹽發(fā)酵罐以前的為發(fā)酵工藝發(fā)酵罐中包含：培養(yǎng)基的制備無菌空氣帶放補(bǔ)料發(fā)酵罐以后的的為提煉工藝酶：是生物細(xì)胞產(chǎn)生的、具有催化能力的生物催化劑。酶具有的特征催化高效性;專一性(構(gòu)造專一性；立體異構(gòu)專一性);酶具有不穩(wěn)定性酶工程：酶工程是酶學(xué)和工程學(xué)相互滲透結(jié)合、開展而形成的一門新的技術(shù)學(xué)科酶活力單位：在特定條件下，每1min催化1umol的底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的酶量定義為1個(gè)活力單位。酶的比活力：在特定條件下，每1mg酶蛋白所具有的酶活單位數(shù)。有時(shí)也采用每1ml酶液或每g酶制劑的活力單位數(shù)來表示。酶的比活：比擬酶制劑的純度和活力的上下。根據(jù)酶在生物反響過程中(EC)承當(dāng)?shù)慕巧M(jìn)展分類，共分六類：氧化復(fù)原酶〔O*idoreductases〕轉(zhuǎn)移酶〔