彌散性肺間質(zhì)疾病

彌散性肺間質(zhì)疾病第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四彌散性肺間質(zhì)疾?。╠iffuseintersticiallungdisease）是一組不同類型的非特異性的，侵犯肺泡壁及肺泡周圍組織的疾病，有百余種，大多數(shù)病因不明，發(fā)病機制不清，發(fā)病隱襲，呈慢性過程，偶可見急性發(fā)病。本組疾病的病變主要發(fā)生于肺間質(zhì)，不僅限于肺泡壁，還包含肺泡上皮細胞、肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞，亦波及細支氣管。其主要病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，使肺順應(yīng)性降低，肺容量減少，呈限制性通氣和彌散功能障礙。還因細支氣管的炎變，以及肺小血管的閉塞，引起通氣與血流比例失調(diào)所致的換氣功能障礙性缺氧，患者出現(xiàn)慢性進行性呼吸困難，最終發(fā)生呼吸衰竭。第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四

[肺間質(zhì)的概念]

肺實質(zhì)是指各級支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)，病理變化主要在肺泡和支氣管內(nèi)，如炎癥、肺水腫等。

肺間質(zhì)主要由肺泡、肺毛細血管和間質(zhì)腔三部分組成（圖2-10-1）。電鏡下肺泡由兩種不同的肺泡細胞組成。Ⅰ型細胞體形扁薄，是肺泡壁的主要結(jié)構(gòu)細胞，占95％，起支撐肺泡的機械作用。Ⅱ型細胞占5％，其功能為合成、貯存和分泌肺泡表面物質(zhì)，有降低肺泡表面張力，保持肺泡的大小相對穩(wěn)定，不萎陷。相鄰肺泡之間的空隙稱間質(zhì)腔。腔內(nèi)有毛細血管及淋巴管分布。肺毛細血管內(nèi)壁表面有內(nèi)皮細胞，其上為基膜層。內(nèi)皮細胞之間的連接較疏松，毗連處有寬狹不均的空隙，平均在4－5nm，最寬處可達20nm，血管內(nèi)液體或一些蛋白質(zhì)顆?？捎纱送ㄟ^，進入間質(zhì)腔內(nèi)。毛細血管在間質(zhì)腔內(nèi)緊貼肺泡壁，其間有間質(zhì)薄層腔，保證血液和氣體相隔最小距離和最高換氣效率。而厚層腔則用于間質(zhì)液儲存和血管-間質(zhì)腔-肺泡之間水液移動的調(diào)節(jié)。在間質(zhì)腔分布的淋巴終末端，可到達肺泡周圍肺毛細血管網(wǎng)絡(luò)空隙，吸引間質(zhì)腔內(nèi)多余水液和蛋白質(zhì)顆粒，維持間質(zhì)腔儲水量在一定水平，防止間質(zhì)或肺泡水腫。第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[發(fā)病機制]

彌散性肺間質(zhì)疾病確切的發(fā)病機制尚未完全闡明，但不同病種的肺間質(zhì)纖維化改變都從肺泡炎開始，在發(fā)展和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化的傾向有共同之處。正常肺泡表面覆蓋或散布著各種免疫細胞，包括肺泡巨噬細胞、間質(zhì)內(nèi)的單核細胞、淋巴細胞和炎癥細胞，如中性粒細胞和嗜酸粒細胞。非吸煙健康人支氣管肺泡灌洗液細胞總數(shù)為每毫升（0.2-0.5）×104個，其中肺泡巨噬細胞占85％－90％，淋巴細胞占10％－15％，中性粒細胞和嗜酸粒細胞僅占1％以下。第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四間質(zhì)性肺纖維化肺泡炎可按肺泡內(nèi)炎性和免疫效應(yīng)細胞的比例不同分為兩種類型。巨噬細胞-淋巴細胞-中性粒細胞型，可稱為中性粒細胞型肺泡炎。中性粒細胞增多，巨噬細胞稍減少，但仍占多數(shù)。屬本型的病變有特發(fā)性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質(zhì)纖維化、石棉肺和組織細胞增多癥X等。巨噬細胞-淋巴細胞型,即稱淋巴細胞型肺泡炎。淋巴細胞增多，巨噬細胞稍減少。如肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎和鈹中第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四肺泡炎性和免疫細胞分泌遞質(zhì)，在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用。活化的肺泡巨噬細胞釋放的中性粒細胞趨化因子、纖維結(jié)合蛋白、肺泡巨噬細胞源性生長因子、血小板衍生長因子及多種遞質(zhì)、活化T淋巴細胞分泌單核細胞趨化因子、巨噬細胞抑制移行因子、白細胞介素-Ⅱ；中性粒細胞分泌膠原酶、彈性硬蛋白酶、反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物。第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四肺實質(zhì)細胞受某種致病因素的直接作用，或通過炎性和免疫細胞系統(tǒng)的間接作用而發(fā)生急性肺泡炎。在特發(fā)性肺纖維化，活化的巨噬細胞釋出中性粒細胞趨化因子，吸引中性粒細胞至下呼吸道。同時還釋放纖維結(jié)合蛋白，吸引成纖維細胞至肺泡壁的發(fā)炎部位，促使成纖維細胞增生；而在結(jié)節(jié)病，活化T淋巴細胞分泌白細胞介素-Ⅱ，使淋巴細胞數(shù)量增多，釋放單核細胞趨化因子，吸引和激活單核細胞，引起肉芽形成。第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四在肺泡炎癥階段，如去除致病因素，或接受治療，其病變可以逆轉(zhuǎn)；當(dāng)急性肺泡炎轉(zhuǎn)為慢性，中性粒細胞分泌膠原酶和彈性硬蛋白酶，破壞Ⅰ型膠原和肺泡壁，影響病變的可逆性；如病變進行性加重，間質(zhì)內(nèi)膠原組織紊亂，鏡檢可見大量纖維組織增生，肺泡壁破壞，形成囊性纖維化，被破壞的肺泡壁不可復(fù)原；病變再進一步發(fā)展為肺泡結(jié)構(gòu)完全損害，形成廣泛無功能的蜂窩狀的囊性纖維化改變。第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[分類]

本組疾病雖然類型不一，但其臨床癥狀和胸部X線有相似的表現(xiàn)，并有一致病理和病理生理改變?，F(xiàn)已知多種疾病都可以侵犯肺間質(zhì)，可為原發(fā)病，亦可以是多臟器損害的一部分，故其分類較困難。近年來一般將本疾病按已知病因和病因不明者分為兩大類，見表2-10-第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四慢性間質(zhì)性肺病的分類

病因已明吸入無機粉塵二氧化碳、石棉、滑石、鈹、煤、鋁、錫、鋇、鐵吸入有機粉塵霉草塵、蔗塵、蘑菇肺、飼鴿者病放射線損傷微生物感染病毒、細菌、真菌、卡氏肺孢子蟲病藥物細胞毒化療藥物癌性淋巴管炎第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四病因未明特發(fā)性肺纖維化脫屑性間質(zhì)性肺炎膠原-血管疾病系統(tǒng)紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、干燥綜合征結(jié)節(jié)病組織細胞增多癥X肺-腎出血綜合征特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥Wegener肉芽腫慢性嗜酸粒細胞肺炎肺泡蛋白沉著癥遺傳性肺纖維化結(jié)節(jié)性硬化癥、神經(jīng)纖維瘤肺血管床間質(zhì)性肺病原發(fā)性肺動脈高壓第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[診斷]

雖間質(zhì)性肺病的診斷技術(shù)近十年來有長足的進步，仍應(yīng)結(jié)合臨床病史等作綜合性的各項診斷檢查。一、胸部影像學(xué)檢查早期肺泡炎在X線胸片為磨玻璃樣陰影，但常易被忽略。病變進一步發(fā)展，呈現(xiàn)廣泛散在斑點、結(jié)節(jié)狀陰影，有的為網(wǎng)狀和網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影，嚴重者出現(xiàn)峰窩肺。近年來高分辨和放大CT影像，對于早期的肺纖維化以及蜂窩肺的診斷很有價值。第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四二、呼吸功能檢查間質(zhì)性肺疾患常為限制性通氣功能障礙，如肺活量和肺總量減少，殘氣量隨病情進展而減低。第1秒用力呼氣量與用力肺活量之比值升高，流量容積曲線呈限制性描圖，說明無氣道阻塞。間質(zhì)纖維組織增生，彌散距離增加，彌散功能降低，肺順應(yīng)性差，中晚期出現(xiàn)通氣與血流比例失調(diào)，因而出現(xiàn)低氧血癥，并引起通氣代償性增加所致的低碳酸血癥。多數(shù)學(xué)者證實間質(zhì)性肺病在X線影像未出現(xiàn)異常之前，即有彌散功能降低和運動負荷時發(fā)生低氧血癥。肺功能檢查對評價呼吸功能損害的性質(zhì)和程度，以及治療效果有幫助。第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四三、血液檢查許多患者血沉增快、血清免疫球蛋白增高，與肺纖維化病變無密切關(guān)聯(lián)。對血清免疫復(fù)合體的檢查，如血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的檢查對某些疾病診斷可提供參考。第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四四、支氣管肺泡灌洗一般應(yīng)用纖支鏡對右肺中葉或左肺舌葉進行生理鹽水局部灌洗，收集下呼吸道及肺泡表面液層及內(nèi)含效應(yīng)細胞、釋放遞質(zhì)或其它與肺泡炎有關(guān)物質(zhì)，可對局部炎癥和免疫情況作出判斷，為診斷、鑒別診斷和治療提供有價值的參考資料。間質(zhì)性肺病患者的效應(yīng)細胞總數(shù)可達正常的2－3倍，細胞類型的比例亦根據(jù)病種不同而異，如結(jié)節(jié)病時T淋巴細胞增加；特發(fā)性肺纖維化則中性粒細胞占多數(shù)。液性成份變化對研究局部炎癥發(fā)生機理及致纖維化有一定意義。第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四五、肺活檢近年來采用經(jīng)纖支鏡肺活檢法摘取肺組織標(biāo)本進行病理檢查，可獲得診斷。不能確診時，可作局部性開胸，在直視下有選擇地摘取較大的肺組織，對病理診斷更有幫助。如有淋巴結(jié)或其他臟器受累，亦可進行淋巴結(jié)活檢，以驗證肺活檢的診斷或提供病因診斷。第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四六、放射性核素掃描用67鎵核素技術(shù)檢查，67鎵聚集于慢性炎性組織，其敏感性可達90％，但特異性較低。本方法系無創(chuàng)傷性，結(jié)合其他檢查，如肺活檢和支氣管肺泡灌洗，對肺泡炎的發(fā)現(xiàn)及療效考核有一定價值。以下就一些彌散性肺間質(zhì)疾病作扼要介紹，從中可看出這組疾病各有關(guān)病理、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等的共性和個性第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，簡稱IPF），亦稱隱源性纖維化肺泡炎或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等。本病病因未明，彌散性肺間質(zhì)纖維化局限于肺部。Hamman和Rich分別于1935年和1944年首先報道數(shù)例，均屬急性型，進展急劇，在6周至半年內(nèi)死亡，故又名Hamman-Rich綜合癥。本病多在40－50歲發(fā)病，男性稍多于女性，是遍及全世界的疾病，近10年來發(fā)病率及病死率皆升高，絕大多數(shù)為慢性型，發(fā)病年齡越高，病程越長。急性型罕見。近年多數(shù)學(xué)者認為系自身免疫性疾病，可能與遺傳因素有關(guān)。第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[病理]

肺病理變化以肺泡壁細胞浸潤、增厚、間質(zhì)纖維化為特點。肉眼觀察肺臟質(zhì)地堅實，有橡膠觸感，有大小不等的囊腫凸出于肺表面，并有交錯分布的灰白色纖維素條和瘢痕。鏡檢示肺組織結(jié)構(gòu)有變形，肺泡表面細胞腫脹，呈正方或短柱形，肺泡壁增厚，內(nèi)有灶性出血及成纖維細胞增殖。肺泡腔內(nèi)有來自肺泡的單核細胞、組織細胞、嗜酸粒細胞及滲出液。間質(zhì)呈水腫、有單核細胞、淋巴及少量漿細胞浸潤，隨后細長成纖維細胞和大量膠原纖維出現(xiàn)，部分間質(zhì)腔幾乎完全纖維化。晚期肺泡數(shù)量明顯減少、變形、閉鎖或殘留裂隙狀不規(guī)則形態(tài)。細支氣管代償、擴張成蜂窩肺。受累肺臟由於大量纖維結(jié)締組織增殖而收縮，毛細血管數(shù)量減少甚至閉鎖。病情持續(xù)發(fā)展，肺組織病理改變亦不停地由早期向晚期發(fā)展，故在同一視野中可看到各階段的病理變化，即肺泡炎、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂和蜂窩肺。第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[臨床表現(xiàn)]以隱襲性進行性呼吸困難為其突出的癥狀，體力衰弱，可有盜汗、食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等。輕度干咳、偶有痰血。體檢：呼吸淺速，兩肺底吸氣期啰音似Velcro尼龍帶拉開音。50％患者有杵狀指（趾）和紫紺。晚期病例右心受累，顯示肺心病癥狀和體征，最后多死于呼吸、循環(huán)衰竭。早期雖有呼吸困難癥狀，但X線胸片可能基本正常；中后期可出現(xiàn)兩肺中下野彌散性網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影，偶見胸膜腔積液、增厚或鈣化。肺功能表現(xiàn)為進行性限制性通氣功能障礙和彌散量減少。實驗室檢查示血乳酸脫氫酶增高；類風(fēng)濕因子、抗核抗體和丙種球蛋白可增高。第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四[治療]在急性病例用糖皮質(zhì)激素，通常潑尼松0.5-1mg/kg·d，分3次服用，1－2個月，待主觀和客觀指標(biāo)（X線和肺功能）達最佳水平，不斷繼續(xù)好轉(zhuǎn)時，逐漸減量至25mg/d，晨15mg，下午10mg，維持2個月，再減至20mg/d，分兩次服用2－3個月。20mg/d后每次減量2－5mg。最后維持量為5－7.5mg/d，空腹一次服用，療程不少于1年。但在治療期間，要注意并發(fā)肺結(jié)核，應(yīng)及時診治。老年病人，發(fā)紺、杵狀指、低氧血癥，胸片示廣泛肺纖維化，蜂窩肺者，只對癥治療，吸氧，不宜用糖皮質(zhì)激素。皮質(zhì)激素?zé)o效或不能接受者，可應(yīng)用免疫抑制劑如小劑量硫唑嘌呤。繼發(fā)感染常是病情惡化、導(dǎo)致死亡的因素，故預(yù)防和及時控制呼吸道感染是治療中不可忽視的環(huán)節(jié)。第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四其他彌散性肺間質(zhì)疾病

第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四按病因分類，彌散性肺間質(zhì)疾病還包括藥物誘發(fā)、自體免疫、高過敏性、遺傳性和放射性等疾病。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四一、藥物性肺纖維化引起彌散性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化藥物日益增多，最常見的是細胞毒素藥物。肺纖維化可因使用麥角新堿、肼肽嗪（hydralazine）、胺碘酮、甲氨蝶呤、博來霉素等而引起。用藥到發(fā)病間隔的時間不一，可為急性型或慢性型，患者感氣促或X線胸片肺間質(zhì)性炎變，停服藥后大多可恢復(fù)，但發(fā)展到纖維化則吸收困難。至今對發(fā)生肺纖維化的機理還不很清楚。如博來霉素對肺臟上皮細胞和內(nèi)皮細胞具有直接的細胞毒性，能引起Ⅱ型上皮細胞增生及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞的肺泡炎。肺泡巨噬細胞等炎癥細胞可釋放腫瘤壞死因子、血小板衍生長因子等細胞因子，這些均對肺纖維化的形成產(chǎn)生作用，最后導(dǎo)致廣泛肺纖維化，糖皮質(zhì)激素治療可有一定效果。第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四二、膠原性疾病所致肺間質(zhì)性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、進行性系統(tǒng)性硬皮癥、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Wegener壞死性肉芽腫等均可累及肺，產(chǎn)生肺間質(zhì)纖維化和呼吸功能障礙等病理、病理生理和臨床表現(xiàn)第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四三、肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）本綜合征以肺彌散性出血、肺泡內(nèi)纖維素沉著和腎小球腎炎為特征。病因不明，有人認為病毒感染使肺、腎小球基底膜發(fā)生抗原性改變，抗原產(chǎn)生抗基底膜抗體而致病，故可以為是自身免疫性疾病。病理肉眼可見肺臟外形增大，表面有廣泛出血，切面呈水腫，有新舊出血灶。鏡檢可見肺泡內(nèi)出血，間質(zhì)腔可見含鐵血黃素的巨噬細胞。肺泡結(jié)構(gòu)保持完整，無小動脈或血管炎癥病變，但局灶性肺泡纖維化多見。電鏡見肺泡壁基底膜有改變，熒光染色有肺泡基底膜抗體沉著，肺毛細血管內(nèi)膜基本正常。第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四本征好發(fā)于年輕人，男女之比為4：1，病程長短不一。肺出血可因輕微而被忽略，亦可因嚴重而危及生命。最初為咳嗽、氣急和咯血，常伴貧血、血尿、蛋白尿，肺部癥狀早于腎臟。病程較短的患者多數(shù)死于咯血、呼吸衰竭或尿毒癥。肺部X線顯示彌散性點狀浸潤陰影，從肺門向外圍散射，肺尖常清晰。威脅到生命的肺出血對短期大劑量甲基潑尼松龍（10mg－15mg/kg）可起暫時效果。加強血漿置換，結(jié)合細胞毒性藥物，小劑量糖皮質(zhì)激素治療對緩解肺出血，改善腎小球損害有較明顯療效。第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四四、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathicpulmonaryhemosiderosis）為病因未明的少見病。本癥以彌散性肺泡出血和繼發(fā)性缺鐵性貧血為特征。并無其他器官受累。由於肺毛細血管反復(fù)出血，滲出的血液溶血，其中珠蛋白部分被吸收，含鐵血黃素沉著于肺上起反應(yīng)。病理見肺重量增加。切面有廣泛棕色色素沉著。鏡檢肺泡和間質(zhì)內(nèi)含有含鐵血黃素的巨噬細胞。肺內(nèi)有程度不等的彌散性纖維化，肺泡間質(zhì)及血管彈力纖維變性。電鏡見彌散性毛細血管損害，伴內(nèi)皮細胞水腫及蛋白沉著于基底膜上。第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四本癥好發(fā)于兒童和年輕人，臨床癥狀與肺出血及期限有關(guān)。陣發(fā)性或持續(xù)性咳嗽、咯血和氣促?？┭掷m(xù)數(shù)小時或數(shù)天，逐漸自行緩解，此時除臉色蒼白、疲乏外，基本無癥狀，但數(shù)周、數(shù)月后又可復(fù)發(fā)。胸部體征多無異常。由于貧血，紫紺常被遮掩。重癥患者常伴肺心病或杵狀指。大咯血是致死的常見原因。胸部X線示兩肺門或中下內(nèi)帶散在小結(jié)節(jié)陰影，嚴重者可融合成毛玻璃片狀陰影。癥狀緩解時可好轉(zhuǎn)，甚至吸收。治療用糖皮質(zhì)激素可控制出血，但不能長期穩(wěn)定病情和預(yù)防復(fù)發(fā)，以慢性病例療效不顯著，鐵劑可緩解嚴重貧血。第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期四五、真菌孢子或有