家族性高膽固醇血癥科普

家族性高膽固醇血癥趙旺一．什么是家族性高膽固醇血癥？人體內(nèi)的脂類物質(zhì)主要分為兩大類。一類是脂肪，是人體內(nèi)含量最多的脂類；另一類叫類脂，其中一種叫膽固醇。膽固醇又分為HDL膽固醇和低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein，LDL）膽固醇。前者對(duì)心血管有保護(hù)作用，平時(shí)稱為“好膽固醇”；后者偏高，冠芥蒂的危險(xiǎn)性就會(huì)增加，平時(shí)稱之為“壞膽固醇”。膽固醇的作用有：形成膽酸、2.構(gòu)成細(xì)胞膜、3.合成激素。家族性高膽固醇血癥（FamilialHypercholesterolemia,以下簡(jiǎn)稱FH）是一種常染色體顯性遺傳性疾病。其臨床表現(xiàn)為高膽固醇血癥，特色性黃色瘤，如肌腱黃色瘤、皮膚黃色瘤；角膜弓；早發(fā)冠芥蒂和陽(yáng)性家族史等。上世紀(jì)30年代后期，挪威醫(yī)生最早描述了FH的臨床表現(xiàn)。1974年，外國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞膜表面的LDL受體，并證明FH的發(fā)病體系是細(xì)胞膜表面的LDL受體基因突變，以致的LDL受體功能弊端或異常,LDL代謝異常、生成增加和分解減慢，使得患者體內(nèi)膽固醇和LDL積聚，水平高升。而膽固醇和LDL水平高升則會(huì)以致動(dòng)脈粥樣硬化，心肌缺血，心肌重構(gòu)，直至出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死。依照患者LDL受體的數(shù)目，F(xiàn)H分為兩各種類：純合子型和雜合子型。純合子型FH患者癥狀明顯，而且極其罕有，發(fā)病率為百萬(wàn)分之一。這類患者由于從父親母親各遺傳獲得一個(gè)異常的LDL受體基因，所以患者幾乎沒(méi)有正常的LDL受體，血清總膽固醇水平很高，一般在18.l～31.1mmol／L之間。雜合子型FH患者癥狀則較輕，在人群中其實(shí)很常見(jiàn)，發(fā)病率為1/500。這類患者LDL受體數(shù)目?jī)H為正常數(shù)目的一半左右，故其膽固醇水平較正常人明顯高升，大部分患者膽固醇水平為6.8～15.8mmol／L。患者常常過(guò)早發(fā)生冠芥蒂，但癥狀較輕。FH主要為常染色體顯性遺傳，其次為多基因遺傳。父親母親任何一方均可遺傳給男女后代，雜合子的父親母親最少一個(gè)是該病患者，而純合子的雙親必定都是患者。二．如何治療家族性高膽固醇血癥？目前，F(xiàn)H的治療策略是，早期加強(qiáng)對(duì)FH患者的控制，改進(jìn)飲食，改變生活方式和藥物治療。使患者膽固醇和LDL水平獲得有效降低，減緩或部分除掉血管病變的發(fā)展，降低發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)，改進(jìn)患者預(yù)后和生活治療。但是，藥物治療主要對(duì)雜合子FH有效；純合子FH藥物治療收效較差。FH常常在兒童時(shí)發(fā)病，簡(jiǎn)單給患者造成很大的心理負(fù)擔(dān)，表此刻以下幾個(gè)方面：⑴被貼上了疾病的標(biāo)簽（心理壓迫）；⑵學(xué)習(xí)，生活和工作沒(méi)有保障；⑶直系家眷的道德詰問(wèn)；⑷對(duì)后代的擔(dān)憂。所以對(duì)FH患者及其家族成員進(jìn)行必要的心理指導(dǎo)也有很重要的作用。任何藥物治療FH，都必定以改進(jìn)生活方式和控制飲食為基礎(chǔ)，包括加強(qiáng)鍛煉，保持合理的體重指數(shù)，戒煙限酒，低鹽低脂飲食，減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。FH控制飲食的目的在于在保證人體正常代謝需要的營(yíng)養(yǎng)的前提下，盡量降低膽固醇和LDL水平，減少患者癥狀?？刂骑嬍车淖畹湍繕?biāo)是血膽固醇，LDL水平低于治療前水平，理想目標(biāo)是患者LDL<2.86mmol/L(110mg/dl)，膽固醇<4.42mmol/L(170mg/dl)。低膽固醇食品，有鰻魚(yú)、娼魚(yú)、鯉魚(yú)、豬瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鴨肉等；中度膽固醇食品，有草魚(yú)、鯽魚(yú)、鰱魚(yú)、黃鱔、河鰻、甲魚(yú)、蟹肉、豬排、雞肉等；高膽固醇食品，有豬腎、豬肝、豬肚、蚌肉、蛀肉、蛋黃、蟹黃等。高膽固醇血癥的患者應(yīng)盡量少吃或不吃高膽固醇的食品。治療FH的首選藥物是他汀類(Statin)降脂藥。他汀對(duì)FH治療作用包括降低膽固醇和LDL水平，改進(jìn)血管內(nèi)皮功能，治療血管炎癥等。他汀類降脂藥有很好的安全性和耐受性，對(duì)青少年生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯影響，可用于所有8至18歲青少年的FH治療。但是，由于純合子及部分雜合子FH病人膽固醇及LDL特別高，單用任何一種降脂藥不能夠達(dá)到理想的降脂目標(biāo)。臨床上常采用其他藥物與他汀聯(lián)合使用，以更好地控制膽固醇和LDL水平。這些藥物主要包括下面這些：煙酸能夠增加膽汁中膽固醇的排泄，促進(jìn)LDL的分解。貝特(或稱苯氧芳酸類)能控制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，加強(qiáng)LDL受體活性。普羅布考(Probncol)又名丙丁酚，其調(diào)治血脂體系到此刻未明。它是一種強(qiáng)烈的抗氧化劑，有助于控制動(dòng)脈粥樣硬化，改進(jìn)FH患者癥狀和預(yù)后。依折麥布(ezetimibe)是一種新的調(diào)血脂藥物,強(qiáng)效控制小腸吸取膽固醇，減少肝臟合成膽固醇。依折麥布不影響其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸取,不增加膽汁酸的分泌,而且胃腸道不良反應(yīng)少。有研究證明,依折麥布與他汀聯(lián)合使用治療純合子FH，可額外降低21%的LDL。這類聯(lián)合治療方案是目前降低LDL水平收效最強(qiáng)的藥物組合。對(duì)于雜合子FH，能夠經(jīng)過(guò)藥物來(lái)刺激LDL受體的表達(dá)，使LD-C水平下降。但對(duì)于純合子FH及嚴(yán)重雜合子FH患者，僅用藥物治療難以達(dá)到治療的目的。對(duì)于藥物治療收效不佳患者，可使用LDL凈化療法。此治療方法采用免疫吸附或肝素積淀等方法除掉血液中的膽固醇和LDL，一次治療可使LDL下降65%～70%，有效的延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。已有患者接受此種治療高出十年的報(bào)道，這些患者童年時(shí)期血漿膽固醇水平高達(dá)25mmol/L(985mg/dl),但30年后仍無(wú)冠芥蒂的表現(xiàn)。FH是一種遺傳性疾病，所以基因治療應(yīng)該是最為直接和有效的治療方法。近來(lái)幾年來(lái)隨著分子克隆、人類基因組計(jì)劃的完成和基因轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)的發(fā)展，遺傳性疾病的基因治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，有望從根本上解決患者遺傳弊端。但是，整體來(lái)看，基因治療要應(yīng)用到臨床仍需要很長(zhǎng)時(shí)間。三、病例介紹曾某，女，17歲，因發(fā)現(xiàn)皮膚黃色瘤10余年，活動(dòng)后胸痛1年住院?；颊哂?0年前無(wú)明顯誘因臀部出現(xiàn)黃色散在腫塊，大小不一，詳盡數(shù)目不詳，未予重視?；颊吣[塊進(jìn)行性發(fā)展，由臀部發(fā)展至雙肘關(guān)節(jié)，指間關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)，踝關(guān)節(jié)，無(wú)壓痛，紅腫，破潰，流膿?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)強(qiáng)烈活動(dòng)后胸痛，活動(dòng)較常人減少，無(wú)暈厥，心悸等不適，休息5至6分鐘后自行緩解，未予以重視。2007年1月18日患者于某大醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)血膽固醇19.1mmol/L，LDL15.56mmol/L。診斷為“家族性高膽固醇血癥”，予以阿托伐他汀20mg/d等藥物治療，如期醫(yī)院復(fù)檢?，F(xiàn)加服普羅布考0.5，每日二次，依折麥布10mg/d等藥物治療，為求進(jìn)一步診治住院?；颊吣赣H膽固醇7.99mmol/L(20。父親膽固醇8.60mmol/L。兩個(gè)弟弟中，一弟弟膽固醇3.9mmol/L,另一弟弟于2005年10月因發(fā)現(xiàn)黃色瘤近10年，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)膽固醇20.1mmol/L，2006年12月于溜冰時(shí)猝死（14歲）。尸檢證明死由于急性心肌梗死。其他家族成員體鍵，無(wú)特別傳生病及遺傳病史。陽(yáng)性體征：患者雙肘關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)屈伸面，兩側(cè)臀部，雙指間關(guān)節(jié)，雙踝關(guān)節(jié)可見(jiàn)散在分布，突出皮膚表面黃色腫塊，大小如黃豆大小，質(zhì)中，無(wú)壓痛，無(wú)出血點(diǎn)及皮疹，其余檢查均正常?；颊哐瑱z查13.49mmol/L，LDL10.85mmol/L，TG1.06mmol/L，HDL-C0.59mmol/L住院診斷：1、家族性高膽固醇血癥；2、胸痛查因：冠芥蒂？治療方案：1、低脂飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、控制體重。2、聯(lián)合降脂治療：聯(lián)合使用多種調(diào)脂藥物：阿托伐他汀20mg，每日一次；依折麥布10mg。每日一次；普羅布考0.5，每日二次；如期復(fù)查血脂、肝功能、肌酸激酶。3、其他治療:阿司匹林0.1，每日一次。加用β受體阻滯劑。四、病例議論該患者吻合典型的FH診斷：（1）典型臨床表現(xiàn):高膽固醇血癥、特色性黃色瘤、早發(fā)冠心??；（2）陽(yáng)性家族史；（3）血脂表現(xiàn)為L(zhǎng)DL和膽固醇高升。這類患者的主要危險(xiǎn)為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病如冠芥蒂等，可在年輕時(shí)死于急性心肌梗死或心臟性猝死。治療上主要以降低膽固醇和LDL為主，并重申早發(fā)現(xiàn)、早診治。該患者年前曾發(fā)現(xiàn)“黃色瘤”，但因其未予重視，延緩了早期診治的機(jī)會(huì)，已發(fā)生冠芥蒂。若無(wú)禁忌證，他汀類藥物被介紹為治療FH的首選降脂藥。該藥主要降低LDL，并能有效降低膽固醇。從現(xiàn)有研究和用藥經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，在治療FH時(shí)，他汀開(kāi)始用藥時(shí)必定用足劑量，以使LDL和膽固醇降低至目標(biāo)值。對(duì)成人患者而言，若無(wú)冠芥蒂危險(xiǎn)峻素，建議將LDL和膽固醇控制在合適水平，即LDL≤3.4mmol/L(130mg/dL)和膽固醇≤5.2mmol/L(200mg/dL)。一旦患者出現(xiàn)了冠芥蒂或冠芥蒂等危癥，則需進(jìn)行加強(qiáng)降脂治療，要求將