心房顫動使用抗凝治療時如何平衡抗栓效果和出血的風險

心房顫動使用抗凝治療時如何平衡抗栓效果和出血的風險第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的流行病學5.5%5.4%≥50yrs,USA(CHS),singleECG≥65yrs,UK,singleECG≥60yrs,Netherlands,singleECG&medicalrecord≥50yrs,UK,singleECG≥55yrs,Netherlands,singleECG≥35yrs,USA,medicalrecord≥50yrs,UK,singleECGReviewresults≥60yrs,Australia,triennialsurvey≥40yrs,Japan,singleECG≥60yrs,HongKong,singleECG≥35yrs,mainland,China,singleECG≥35yrs,Denmark,singleECG25-64yrs,westGerman,singleECG≥15yrs,India,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%PatientswithAFInChina

8million2000年胡大一形勢嚴峻一第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的流行病學60歲后每10年增加1倍GoAS,etal.JAMA.2001;285:2370-237560歲以下人群患病率不到1%，但在80歲以上人群中達10%以上第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的流行病學JAMA.2001;285:2370–2375美國發(fā)病人數(shù)（百萬）第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫和卒中有何關聯(lián)？未抗凝治療的AF患者中每年卒中的發(fā)生率為5%；10-15%的缺血性卒中是由AF引起的80歲以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的非瓣膜病房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率為無房顫患者的5.69倍瓣膜病性房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率為非瓣膜病房顫患者的19倍全球范圍，每年多達300萬人罹患房顫相關性卒中----相當于每12秒就發(fā)生一例房顫相關性卒中形勢嚴峻二第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫與非房顫患者的腦卒中房顫者非房顫者死亡率25.0%14.0%急性期嚴重神經(jīng)損害73.3%32.5%6個月再發(fā)卒中47.0%20.0%一年后嚴重神經(jīng)功能障礙30.0%10.9%形勢嚴峻三第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四抗凝的重要性Stroke.2006;37:1969–1974第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四華法林用藥現(xiàn)狀人群流調(diào)住院病人9.64%2%形勢嚴峻四第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四華法林抗凝的安全有效強度INR（凝血酶原國際標準化比值）1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件發(fā)生率出血事件發(fā)生率前瞻、隨機、對照研究，華法林平均劑量3.19±0.69mg第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四D(1分)diabetesmellitus糖尿病S(2分)priorstrokeandTIA既往卒中/TIAC(1分)congestiveheartfailure心衰H(1分)Hypertension高血壓CHADS２A(1分)age>75yrs年齡大于75yrs2006AHA指南非瓣膜性房顫患者卒中一級預防風險評估CHARDS2評分0分：ASA81～325mgCHARDS2評分1分：ASA81～325mg或華法林CHARDS2評分≥2分：華法林第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫患者不抗凝1年卒中率Gage.JAMA2001:2864不抗凝---1年卒中率（％）CHADS2

計分第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四2010年《ESC心房顫動治療指南》

血栓風險評分更新-CHA2DS2VASC危險因素2006ACC/AHA/ESC2010ESC房顫指南CHADS2積分CHA2DS2VASC積分慢性心衰/左心功能障（C）11高血壓（H）11年齡≥75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞?。⊿）22血管疾?。╒）1年齡65～74歲（A）1性別（女性）（SC）1最高積分69血管疾?。韧鵐I、外周動脈疾病、主動脈斑塊）第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四2010年《ESC心房顫動治療指南》

抗凝治療“新”策略

危險因素CHADS2-VASc抗栓建議1個主要危險因素或≥2個非主要危險因素≥2OAC1個非主要危險因素1OAC或者阿司匹林75-325mg；首選OAC無危險因素0阿司匹林75-325mg/d或不需抗栓治療；首選后者OAC:口服抗凝藥采用新評分標準致抗凝適應癥擴大約50%采用CHADS2評分標準約60～70%AF患者需抗凝采用CHA2DS2VASC評分標準約90～95%AF患者需抗凝第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CHADS2

計分的兩面性Gage.JAMA2001:2864Hylek.Circulation2007:2689不抗凝---1年卒中率（％）抗凝---1年大出血率（％）CHADS2

計分Hylek等研究表明CHADS2積分既是缺血性卒中的危險因素，還是抗凝治療大出血的危險因素第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四抗凝治療出血風險評估—HAS-BLED

-2010年《ESC心房顫動治療指南》HAS-BLED評分≥3分時，則為出血高危組，對于這類患者，無論在使用維生素K拮抗劑或阿司匹林時，都需謹慎。LabileAbnormalElderly第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫患者出血風險評估H：“高血壓”被定義為收縮壓>160mmHg。A：“腎功能異?！北欢x為存在長期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L

A：“肝功能異?！北欢x為慢性肝病（例如肝硬化）或顯著肝紊亂的生化證據(jù)（例如膽紅素高于正常上限的2倍，聯(lián)合谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）。S：腦卒中B：“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血體質(zhì)、貧血E：老年>

65歲。L：“INRs易變(Labile)”指INRs不穩(wěn)定/高或者達到治療范圍內(nèi)的時間有限（例如<60%）。D：藥物/酒精應用指同時應用的藥物，如抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物或酗酒等。第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四抗凝藥物的種類IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路外源性通路TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor

ATⅢⅡaⅨaⅩaⅪaⅫa直接凝血酶抑制劑間接凝血酶抑制劑維生素K拮抗劑Xａ抑制劑第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原TTP889

TFPI(tifacogin)

NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依杜沙班注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉Idraparinux達比加群APCsTM(ART-123)新型抗凝藥物BatesBrJHaematol2006第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的抗栓藥物治療間接凝血酶抑制劑抗血小板藥物＋華法林抗血小板藥物VitK拮抗劑直接凝血酶抑制劑Xa因子抑制劑第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四華法林抗凝的安全有效強度INR（凝血酶原國際標準化比值）1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件發(fā)生率出血事件發(fā)生率前瞻、隨機、對照研究，華法林平均劑量3.19±0.69mg第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四開展抗凝門診CoaguChekXS康固全凝血檢測儀采用一滴毛細血管血1分鐘得到PT/INR結(jié)果更快速、更簡便、更優(yōu)質(zhì)第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四患者自我檢測和管理模式第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四低抗凝強度治療的證據(jù)Stroke2000;31:817-21

INR 1.5-2.1明確的抗凝效果INR 2.2-3.5嚴重出血（指顱內(nèi)出血/視網(wǎng)膜出血/需要輸血或住院的大出血）發(fā)生率在7%左右日本房顫卒中二級預防試驗第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四低抗凝強度治療的證據(jù)對于中國非瓣膜性房顫患者，華發(fā)林抗凝治療（INR1.6～2.5）是安全，有效的，其預防非瓣膜性房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的作用優(yōu)于阿司匹林。低抗凝強度（INR在1.6～2.0）的華發(fā)林治療與標準抗凝強度（INR在2.1～2.5）治療無差別，中國人可能通過低抗凝強度治療達到預防血栓栓塞的目的，而且更容易調(diào)整INR在目標范圍內(nèi)，服藥順從性更好。病例數(shù)有限，需要擴大樣本量，開展進一步的臨床試驗以證實。阜外醫(yī)院牽頭、全國100多家醫(yī)院參加中國人非瓣膜性房顫抗凝研究第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四華法林高敏患者的識別

INR的升高速度與患者對華法林的敏感程度有密切的關系。華法林3mg/d口服，服用3次后行INR監(jiān)測，若INR≥2，可以認為其為高敏患者，此時宜根據(jù)INR值減少華法林的用量，并應增加INR監(jiān)測密度，防止出血事件的發(fā)生。第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四老年人的抗凝治療老年人群中房顫導致腦卒中的發(fā)生率為15%，80歲以上25%Hylek等研究80歲以上應用華法林第1年嚴重出血率高達13.1%年齡每增加10歲，華法林的需要量減少14%。國內(nèi)有學者提出對＞75歲的老年人華法林的初始劑量建議從2mg/d開始，需更加密切觀察INR水平，可選用較低的目標，INR為2.0（范圍1.6～2.5）第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的抗栓藥物治療間接凝血酶抑制劑抗血小板藥物＋華法林抗血小板藥物VitK拮抗劑直接凝血酶抑制劑X因子抑制劑第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四ACTIVE-W試驗6706例至少有一項卒中危險因素的房顫患者阿司匹林＋氯吡格雷

VS華法林（INR2-3）主要終點事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）雙重抗血小板組：5.6%/年華法林組：3.9%/年兩組大出血發(fā)生率相同平均隨訪1.28年，因有明確的證據(jù)顯示，口服抗凝治療較雙重抗血小板治療有優(yōu)勢，提前中止試驗復合抗血小板藥物？復合抗血小板藥在預防腦卒中高危的AF患者發(fā)生血管事件方面,口服抗凝藥優(yōu)于雙重抗血小板治療。對于不適合或不愿意服用華法林的患者,ACTIVE-A研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用阿司匹林相比雙重抗血小板治療可明顯降低卒中風險,但大出血風險增加第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四ACTIVE-A研究對現(xiàn)有指南推薦的影響低危（一級預防）：ASA高危（部分一級及二級預防人群）-OAC，INR2-3-不建議ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W）

-不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、無條件行INR監(jiān)測的AF：ASA不會改變美國2010房顫指南：對于不能口服OAC的患者，推薦單獨使用ASA（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）聯(lián)合使用氯吡格雷和ASA所帶來的出血風險與華法林相同，因此不推薦用于對華法林有出血禁忌癥的患者（III級推薦，B級證據(jù)）我們觀點：對于華法林不依從的患者，在充分考慮栓塞風險（如：高CHADS2評分）基礎上，在患者充分知情同意條件下，可考慮雙抗代替ASA單用。但應注意盡量采取減少嚴重出血風險的措施（如：加用厄貝沙坦）保護胃粘膜藥物等第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的抗栓藥物治療間接凝血酶抑制劑抗血小板藥物＋華法林抗血小板藥物VitK拮抗劑直接凝血酶抑制劑Xa因子抑制劑第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫腦卒中預防試驗（SPAFⅢ）*INR事件發(fā)生率**低劑量華法林+阿斯匹林1.2—1.3平均1.37.9%/年調(diào)整劑量華法林2.41.9%/年

P<0.001

*1044例非瓣膜性房顫**指缺血性腦卒中和系統(tǒng)栓塞的發(fā)生率第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四FFAACS試驗（隨機雙盲安慰劑對照）入選：有卒中史、>65歲的房顫患者，n=157法國49個醫(yī)學中心，平均隨訪0.84年（提前結(jié)束）華法林（INR2.0～2.6）＋安慰劑VS.華法林＋阿司匹林100mg/d嚴重出血并發(fā)癥的發(fā)生率：華法林＋阿司匹林組：13.1%

華法林組：1.2%

抗血小板藥物＋華法林預防房顫卒中

聯(lián)合應用單一抗血小板藥+抗凝藥增加出血并發(fā)癥華法林和阿司匹林合用第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的抗栓藥物治療間接凝血酶抑制劑抗血小板藥物＋華法林抗血小板藥物VitK拮抗劑直接凝血酶抑制劑X因子抑制劑第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四達比加群110mg與華法林相比卒中和全身性栓塞發(fā)生率相似，但大出血發(fā)生率較低。達比加群150mg與華法林相比，卒中和全身性栓塞發(fā)生率較低，腦出血發(fā)生率較低，但大出血發(fā)生率相似。ConnollySJ.,etal.NEJMpublishedonlineonAug30th2009.

DOI10.1056/NEJMoa0905561Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation達比加群：RE-LY研究結(jié)論第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四2010年ESC房顫指南推薦2010.10.19FDA：批準高劑量（150mg）達比加群用于降低非瓣膜性房顫（AF）患者的卒中或全身性栓塞風險，而非低劑量110mg

RE-LY研究的第一作者不同意FDA的這種觀點，他認為FDA應該批準110mg劑量美國ACCF/AHA房顫管理指南2011更新---達比加群可用于AF患者的抗凝替代治療

第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四房顫的抗栓藥物治療間接凝血酶抑制劑抗血小板藥物＋華法林抗血小板藥物VitK拮抗劑直接凝血酶抑制劑Xa因子抑制劑第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四利伐沙班商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008拜耳和強生公司第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標INR-2.5(范圍2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房顫病人隨機雙盲/

雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測危險因素心衰高血壓病年齡

75歲糖尿病或既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2*項風險因素CrCL,肌酐清除率INR,國際標準化比值*當有10％的入選病例達到了2個風險因素后，該項指標增加為3項研究設計第3