急性心肌梗死溶栓療法

急性心肌梗死溶栓療法第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四INTRODUCTION急性心肌梗死（AMI）早期溶栓治療是近年來冠心病治療學的重要進展之一，現(xiàn)將與溶栓治療有關的問題介紹如下：第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四一、溶栓治療的理論基礎

1、冠狀動脈血栓形成是急性透壁性心肌梗塞的原因七十多年來，冠狀動脈血栓形成與心肌梗死的因果關系問題曾是熱烈爭論的主題，近年來AMI臨床——病理研究表明，透壁性AMI病理解剖顯示冠狀動脈內閉塞血栓的發(fā)生率高達70—90%，新鮮血栓均發(fā)生在與梗死相關的冠狀動脈內，并且3/4的血栓發(fā)生在斑塊破裂的基礎上，提示冠狀動脈急性血栓閉塞是透壁性AMI的原因。七十年代末期，AMI患者急癥冠狀動脈造影和冠狀動脈旁路移植手術的開展，進一步闡明了血栓與AMI的因果關系。DeWood等對322例發(fā)病24小時內的AMI患者進行冠狀動脈造影，此后，又對96名行急癥冠狀動脈旁路移植手術的AMI患者，用Fogarty導管回收到血栓，證明了冠狀動脈造影對血栓形成的診斷，這種血凝塊的出現(xiàn)隨時間延長而減少，有力地證明了血栓形成是透壁性AMI的原因而不是后果。第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

目前認為，冠狀動脈血栓形成是冠狀動脈內膜損傷、斑塊破裂、血管痙攣和血小板激活間相互動態(tài)作用的結果。斑塊破裂是血栓形成的重要原因。第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四病理研究表明，心肌壞死是從心內膜下向心外膜下發(fā)展的。在犬的AMI模型，冠狀動脈閉塞后18分鐘發(fā)生心內膜下壞死，4—5小時可進展到外膜壞死，動物實驗研究表明，對一支閉塞的冠狀動脈及時進行再灌注可使60—70%的危險區(qū)域，而閉塞后3小時進行再灌注僅減少10—20%梗死面積，>6小時進行再灌注，則幾乎不能挽救任何處于危險狀態(tài)的心肌。因此，溶栓治療應盡早開始。人類冠狀動脈閉塞性血栓通常發(fā)生在長期嚴重的動脈粥樣硬化的基礎上，梗塞區(qū)側支循環(huán)常較豐富、發(fā)達，因此，AMI患者的溶栓治療固然開始越早越好，但發(fā)病6小時后灌注也仍有可能挽救某些心肌，選擇適應癥時不應單純根據(jù)時間，若發(fā)病時間雖超過6小時，但患者有時顯胸痛，心電圖ST段抬高仍很明顯而Q波不甚明顯，則仍可試行溶栓治療。第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四再灌注可挽救瀕死的心肌，保護左室功能，但值得注意的是，被挽救的心肌雖然組織學檢查可示正常，然而功能卻不能立即恢復，這種功能恢復延遲的現(xiàn)象，稱為心肌頓抑（stunning）。一般若冠狀動脈閉塞2小時后再灌注，則非壞死缺血區(qū)功能要二周以后才能恢復。第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

二、溶栓劑概述

1、作用機理溶栓劑為纖溶酶原激活劑，通過激活纖溶系統(tǒng)，使血栓中的纖維蛋白溶解，其作用機理見（圖一：3KB）。第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

2、各種溶栓劑簡介

溶栓劑按其作用方式可分為兩大類，一類為非選擇性的（如鏈激酶、尿激酶），無論對血栓部位或循環(huán)中的纖溶系統(tǒng)均有激活作用，通過直接或原員轉變?yōu)槔w溶酶。循環(huán)中的纖溶酶少部分附著在血栓表面，使纖維蛋白溶解，一部分在循環(huán)中被α2抗纖溶酶迅速耗竭，其余大量游離的纖溶酶在循環(huán)中存在，產生全身高纖溶血癥狀態(tài)。纖溶酶是一種非特異性蛋白水解酶，使血漿中的纖維蛋白、凝血酶及凝血因子Ⅴ、Ⅷ等分解，產生大量降解產物。纖維蛋白原的明顯減少及纖維蛋白降解產物的聚集，可導致全身出血。另一類溶栓劑為選擇性的（如組織型纖溶酶原激活劑、單鏈尿激酶纖溶酶元激活劑及乙?；w溶酶元—鏈激酶激活劑復合物），這些藥物選擇性地作用到血栓部位，使血栓部位結合的纖溶酶原激活，起到溶栓作用，而不產生全身纖溶狀態(tài)。第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（1）鏈激酶（SK）：是C組B溶血性鏈球菌產生的一種蛋白質，血漿半衰期18—33分鐘，SK通過與纖溶酶原結合成SK—纖溶酶元復合物，間接激活纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原轉化成纖溶酶。SK價格便宜，在國外是應用最早、最廣的溶栓劑。使用劑量已標準化。靜脈溶栓時一小時內輸入1500000u，大規(guī)模臨床試驗經(jīng)冠狀動脈造影證實的血管再通率為50%左右（36—55%）。冠狀動脈內溶栓，首先給予20000u沖擊量，繼之以2000——4000u/分的速率注入梗死相關側的冠狀動脈，血管再通后減半量繼續(xù)輸注0.5—1小時，總量約12萬50萬u（1—2小時），平均25萬u，成功率70—80%。第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四SK具有抗原性，可引起過敏反應如發(fā)熱、皮疹及低血壓，因此給藥前應靜注地塞米松3mg，給予SK后，體內抗SK的抗體滴度迅速增加，持續(xù)4—6月，因此，半年內不宜重復應用。SK輸入過快可引起低血壓，須予以注意。第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（2）尿激酶（UK）：是腎臟制造的一種活蛋白質，首先由尿中提取，近年來由人工培養(yǎng)的人胚腎細胞提取，價格較昂貴，國外應用不多，國內有若干廠家生產，價格相對便宜，目前為國內首選的溶栓劑。UK可直接激活纖溶酶原使之轉化為纖溶酶，半衰期16—22分，無抗原性，不引起過敏反應，血中也不存在抗UK抗體。第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四UK應用的劑量尚未標準化，各家報道差異甚大，國外靜脈溶栓的劑量自半小時內給予96萬u至300萬u不等。國內報道的劑量差別也較大，有報道應用進口UK，半小時內給予96萬u，再通率約54%，無嚴重出血。阜外醫(yī)院等應用南京大學制藥廠生產的UK，可在半小時內給予150萬u，冠狀動脈內溶栓的給藥方法不統(tǒng)一，國外報道輸注速度6000u—24000u/分，總量40萬u—96萬u，阜外醫(yī)院

一般首先給予40000u沖擊量，繼之以24000u/分的速度輸注，再通后劑量減半，再輸注半小時。UK溶栓成功率大體與SK相似。第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（3）組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）：是血管內皮細胞合成的一種絲氨酸蛋白酶，半衰期約5—8分。其本身對纖溶酶原的親和力低，而對纖維蛋白的親和力高，故能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結合，形成t-PA—纖維蛋白復合物，該復合物與纖溶酶原有高度親和力，使之將血栓部位結合的纖溶酶原激活，轉化為溶酶，從而使血栓溶解。因此，t-PA具有選擇性溶栓作用，由于它不激活循環(huán)中的纖溶酶原，故不產生全身纖溶狀態(tài)。第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四rt-PA的劑量：按TIMI給藥方案，在體重>65kg的患者首先給以10mg沖擊量，在2分鐘內注入，繼之以50mg/hr的速度輸注1小時，以20mg/hr的速度輸注2小時，3小時內總量100mg；體重<65kg的患者，3小時內總量按1.25mg/kg計算。阜外醫(yī)院應用上述劑量靜脈溶栓治療10例AMI患者，即刻冠狀動脈造影證實的再通率為70%，無嚴重并發(fā)癥。第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四近來在GUSTO臨床試驗中使用Neuhouse的加速給藥方案，取得了更好的效果，即首先給予15mg沖擊量靜推，繼之0.75mg/kg於30分鐘內輸入（不超過50mg），0.5mg/kg於60分鐘內輸入（不超過35mg），總量不過100mg，輔以靜脈肝素治療，阜外醫(yī)院牽頭的TUCC研究協(xié)作組，近來探討了國人rt-PA的適宜劑量，給予rt-PA8mg沖擊量靜推，繼之42mg在90分鐘內輸入，在用藥前給肝素5000u推注，rt-PA在用藥結束后立即開始肝素靜注滴注1000u/h，根據(jù)TPTT或ACT結果調整肝素劑量，共輸注48小時。經(jīng)90分鐘冠狀動脈造影證實此方案可獲得較理想效果。第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（4）單鏈尿激酶型纖溶酶元激活劑（CU-PA）尿激酶前體（Pro-uk）：為選擇性溶栓劑，據(jù)報道靜脈給藥40—70mg（1小時內）再通率75%。第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（5）乙?；w溶酶原—鏈激活劑復合化物（APSAC）：具有選擇性溶栓作用，半衰期為105—120分，一次注射其作用可持續(xù)數(shù)小時，故勿需滴注維持。據(jù)報道，靜注30mg再通率可達80%。第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四（6）蛇毒制劑：近年來我國應用去纖酶、蝮蛇抗栓酶、蝮蛇清栓酶等進行溶栓治療，據(jù)初步觀察具有一定療效，但對其藥理作用、血管再通率及副作用等尚需進行系統(tǒng)、周密的研究。據(jù)阜外醫(yī)院牽頭的“八五”改革課題研究，尿激酶與去纖酶比較，血管再通率分別為58.1%和40.6%，4周病死率分別為8.1%和17.6%；出血并發(fā)癥分別為11.0%和27.0%，尿激酶療效明顯優(yōu)于去纖酶。初步認為，目前在尚未將蛇毒劑提純以前不宜做為溶栓劑。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

三、適應癥及禁忌癥

AMI符合下列條件者可作為溶栓適應癥：1.自胸痛開始計時，發(fā)病時間<12小時；2.心電圖ST段提高至少在兩個相鄰的導聯(lián)>0.2mv（胸導）或0.1mv（肢導）；3.含硝酸甘油后ST段不下降；4.年齡：原則上無上限，但應因人而異，在高齡患者需特別注意腦血管及肝腎功能。第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四有下列情況之一者作為禁忌癥半年內有腦卒中史；兩周內有大手術或外傷史；未控制的高血壓（BP>160/110mmHg）；有出血性疾病史或有出血傾向的患者；有創(chuàng)傷的長時間的心肺復蘇后；對擴容和血管加壓無反應的休克；在梗塞相關血管分布的心肌區(qū)域內有穿壁性心肌梗塞史；十天內有不能壓迫的大血管（如頸內動、靜脈或鎖骨下動、靜脈）穿刺史；肝、腎功能障礙及嚴重進展性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）。第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

四、給藥方法

1、冠狀動脈內給藥（經(jīng)皮穿刺冠狀動脈內溶栓，PTCR）冠狀動脈內給藥因血栓局部藥物濃度高，故較靜脈溶栓劑量小，作用快、療效高，出血等并發(fā)癥少；另外可在溶栓治療前確定閉塞血栓的存在并客觀評價溶栓效果。但是由于患者必須轉送導管室占集一組必要的醫(yī)護人員，完成急癥冠狀動脈造影操作，致使延誤注入溶栓劑的時間，而影響挽救缺血心肌的效果。另外，AMI時冠狀動脈造影本身有一定危險性。因此，要求技術及設備條件較高，使其廣泛應用受到限制。最近，由于rt-PA的臨床應用，提高了靜脈溶栓的成功率，心內科醫(yī)師已不熱衷于冠狀動脈內溶栓，但在有條件的單位，患者就診時間適宜時，仍不失為一種有效的可靠溶栓方法。第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四溶栓前應即口服阿斯匹林0.3g，若用SK應預防性靜注氟美松3mg。局麻下經(jīng)股動、靜脈穿刺分別插入鞘管，經(jīng)股靜脈鞘管插入臨時起搏導管，經(jīng)股動脈鞘管注入肝素5000u后進行左室及冠狀動脈造影。造影確定梗死相關的冠狀動脈閉塞后，自冠狀動脈內注入硝酸甘油0.2—0.3mg，重復造影，以除外冠狀動脈痙攣。若冠狀動脈仍閉塞，即開始SK或UK溶栓治療，其劑量及輸注速度如前述。輸注期間每15分鐘重復梗死相關側冠狀動脈造影一次，血管再通后輸注速度減半，繼續(xù)輸注0.5—1小時。第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療后動、靜脈鞘管暫留置，以700—1000u/h的速度靜脈滴注肝素，維持ACT或PTT在正常2倍左右。24—48小時后暫停肝素4小時，檢查ACT在正常范圍即可拔除動、靜脈內的鞘管，壓迫止血后加壓包扎，嗣后重新開始肝素抗凝治療，持續(xù)5天左右，并口服阿斯匹林每日0.3g。第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四2、靜脈給藥方法簡便，易于推廣，雖效果遜于冠狀動脈內給藥，但可爭取時間盡快開始溶栓，從而使患者獲得裨益。在溶栓治療前應建立好可靠的動靜脈輸液及抽取血樣本的通道，溶栓開始后不應給患者肌肉注射或反復靜脈穿刺，以免引起出血。各種溶栓劑用量如前述，阿斯匹林、肝素的應用方法同冠狀動脈內溶栓。第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

五、合并用藥及注意事項

阿斯匹林：抑制血小板聚集和釋放，從而預防新的血栓形成，并增加溶栓效果。據(jù)ISIS—2研究，阿斯匹林與SK合用降低病死率是單用SK的2倍，并可明顯降低非致命性再梗死和腦卒中的發(fā)生率。第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四肝素：溶栓治療合用肝素的價值仍然是一個正在研究中的問題。根據(jù)ISIS—3臨床試驗的最新報道，肝素與SK、rt-PA及APSAC合用可輕度減少再梗死發(fā)生率，但輕度增加出血（包括腦出血）的發(fā)生率。rt-PA由于半衰期短，對循環(huán)中纖維蛋白原活性影響小，對肝素具有更大依賴性，應在溶栓劑輸注完畢后，立即開始肝素靜滴。而用SK、UK者則需待ACT或PTT恢復至對照值2倍左右。纖維蛋白原含量上升至100mg/dl以上時再開始應用，以免增加出血的危險。滴注肝素期間，每4小時應測定ACT（或PTT）或三管法凝血時間一次，調節(jié)肝素滴速，使之維持在對照值2倍左右。應用SK、UK溶栓者，肝素的應用不必過分積極，可皮下注射，7500—10000Iu每日二次。第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四硝酸甘油、消心痛、鈣拮抗劑及利多卡因等的應用同急性心肌梗死常規(guī)治療。第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

六、冠狀動脈再通的判斷及臨床表現(xiàn)

冠狀動脈造影是判斷冠狀動脈再通的最可靠的方法。根據(jù)TIMI臨床試驗的標準可將冠狀動脈再灌注分為4級：0級（無灌注）：血管閉塞處已無前向血流；1級（滲透而無灌注）：造影劑穿過閉塞區(qū)，但滯留栓閉塞區(qū)附近而不能充盈整個阻塞遠端血管床；2級（部分灌注）：造影劑通過閉塞處并充盈阻塞遠端的全部血管床，然而造影劑充盈及清除均緩慢；3級（完全灌注）：前向血流迅速充盈阻塞遠端血管床，造影劑的充盈和清除如同未受累血管那樣迅速。

TIMI0或1級表示血管閉塞，溶栓過程中達到2或3級表示再灌注。第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)上述冠狀動脈造影結果判斷再灌注雖然是最可靠的手段，但目前尚不能普及。另外，這項介入性診斷技術對AMI患者畢竟有一定危險性。因此，在靜脈溶栓過程中，根據(jù)臨床表現(xiàn)識別再灌注具有重要意義。第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

AMI時冠狀動脈再通的臨床表現(xiàn)如下：

1、胸痛迅速緩解溶栓治療中冠狀動脈再通者，胸痛常在30分鐘間期內緩解70%—80%以上，而未再通者需在數(shù)小時期內逐漸緩解。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

2、心電圖抬高的ST段迅速回降根據(jù)阜外醫(yī)院溶栓過程中臨床表現(xiàn)與冠狀動脈造影的對照觀察，冠狀動脈再通者，抬高的ST段在30分鐘間期內回降50%以上（目前關于再通的無創(chuàng)性指標訂為2小時內回降50%）。第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四再灌注時ST段反常抬高:部分患者再灌注時ST段反常抬高，有的尚伴有胸痛暫時加劇，然后再迅速緩解，ST段迅速回降，這可能由于再灌注后心肌細胞膜及神經(jīng)末梢功能恢復或者代謝產物或傳遞介質進入新近缺血的區(qū)域，即再灌注損傷所致。溶栓過程中ST段一過性反常抬高伴或不伴有胸痛加劇，是再灌注的可靠特征之一。血管未再通者，抬高的ST段常在數(shù)小時期內逐漸降低。第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

3、再灌注心律失常

阜外醫(yī)院觀察的一組共23例AMI患者血管造影證實再灌注當時及以后90%出現(xiàn)心律改變，其中75%發(fā)生再灌注心律失常，包括室性早搏、加速室性自主心律、非持續(xù)性陣發(fā)性心動過速、室顫（1例）、一過性竇性心動過緩和房室傳導阻滯等，除1例室顫經(jīng)電除顫復律外，其余均經(jīng)一般處理，在短時間內自行恢復，預后良好，15%表現(xiàn)為房室或室內傳導阻滯突然消失，在各種心律改變中，加速性室性自主心律及房室或室內傳導阻滯消失是預測再灌注的可靠指征，在未再通患者無一例假陽性。室性早搏（包括舒張晚室早）特異性差，預測再灌注價值有限。下壁患者再灌注時70%出現(xiàn)一過性顯著竇性心動過緩或房室傳導阻滯，50%伴有一過性低血壓。一般認為這是由于下壁分布較多的心臟抑制性感受器，再灌注引起迷走（Bezoid-Jarisch)反射的結果。溶栓過程中出現(xiàn)一過性心動過緩及低血壓是下壁梗死再灌注及挽救心肌的特征。第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)上述臨床表現(xiàn)推測是否再灌注簡便易行，據(jù)阜外醫(yī)院的研究，單一指標預測再灌注特異性較差，假陽性率約在20—30%左右，三個指標均具備時，特異度及預測值均可達100%，敏感度70%。臨床上可考慮以二個指標（必須包括ST迅速回降）陽性作為判斷再通的標準。第34頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四4、血清CK和CK-MB高峰提前再灌注時由于大量心肌酶從不可逆損傷的心肌細胞內快速沖刷出來，致使CK和CK-MB高峰提高。研究表明，造影證實再通者CK峰值多在10—14小時，而未再通者多在18—24小時。CK-MB較CK更為可靠，據(jù)阜外醫(yī)院的初步觀察，CK-MB峰值距發(fā)病14小時可作為區(qū)分是否再灌注的界限。但CK和CK-MB均不能區(qū)分溶栓藥