鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

本文格式為Word版，下載可任意編輯——鈣調(diào)磷酸酶抑制劑疫抑制方案耐藥者，也可選用該藥物。

2、用法用量

口服：劑量依病人狀況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14～17．5mg，于術前4～12小時1次口服，按此劑量維持到術后1～2周，然后根據(jù)肌酐和山地明血藥濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重5～10mg止。同時給激素輔助治療?？诜涸诜们耙欢ㄒ盟降奈?，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25℃。開啟保護蓋后，用吸管冷靜器內(nèi)吸出所需山地明量（一定要確鑿），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯）。藥液稀釋攪拌后，馬上飲用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后飲用，確保劑量確鑿。用過的吸管放回原處前，一定要用清潔干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用于不能口服的病人，首次靜脈注射量應在移植前4～12小時，每日每千克體重5～6mg（相當于口服量的1/3），按此劑量可持續(xù)到手術后，直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度，緩慢地于2～6小時內(nèi)滴完。

口服給藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進食前1hr或進食后2-3hr服用膠囊，以達到最大吸收量。口服膠囊時，尋常須連續(xù)服用以抑制移植排斥作用。次免疫抑制劑量-成人肝臟移植者為0.1-0.2mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。應當在肝臟移植手術后約6hr以及腎臟移植手術24hr內(nèi)開始給藥。

3、禁忌癥

（1）對本品過敏者禁用。（2）嚴重肝、腎損害者忌用或慎用（3）孕婦及哺乳期婦女慎用

（1）對本品過敏者禁用。

在藥物使用過程中，如預防、診斷或治療中，通過各種途徑進入人體后誘發(fā)的生

理生化過程紊亂、結構變化等異常反應或疾病，是藥物不良反應的后果。藥源性疾病可分為兩大類，第一類是由于藥物副作用、劑量過大導致的藥理作用或由于藥物相互作用引發(fā)的疾病。這一類疾病是可以預防的，其危險性較低。其次類為過敏反應或變態(tài)反應或特異反應。這類疾病較難預防，其發(fā)生率較低但危害性很大，?？蓪е虏∪怂劳觥Ｓ绊懰幵葱约膊〉囊蛩匾环矫媾c病人本身狀況有關，如年齡、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況等。另一方面與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當有關，如過量長期用藥、不恰當使用藥品、多種藥品的混用等。一般不包括藥物極量所引起的急性中毒。它的發(fā)展與化學藥物品種的日益增多密切相關。藥物引起的損害，也和其他病因引起的損害一樣，有其流行病學特點。有潛伏期、發(fā)病機制、組織學改變、臨床表現(xiàn)及不同預后。由藥物引起的各種疾病、如心律失常、迷漫性肺炎、肺纖維化，迸發(fā)型肝炎、慢性活動性肝炎，腎病綜合征或腎功能衰竭、皮炎、再生障礙性貧血、溶血性貧血、精神錯亂、消化道出血和癌腫等，均為明確的病癥。

（2）嚴重肝、腎損害者忌用或慎用

病癥性肝損害常有厭食、乏力、腹脹、惡心、嘔吐、尿色黃、黃疽等,肝功能持續(xù)明顯異常,常進行性加重圖。肝功能檢查,ALT有不同程度的升高,多在正常的3-20倍,少數(shù)患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭。出現(xiàn)病癥性肝損害,需停用CaN抑制劑,如及時停藥并給予保肝及對癥處理,多數(shù)患者預后較好,肝損害可在6個月內(nèi)恢復。本組患者ALT均有升高,最高達465u·L-1。經(jīng)停用CaN抑制劑,并給予保肝及對癥處理,6個月內(nèi)全部恢復正常。但文獻報道極少數(shù)服用CaN抑制劑治療的患者發(fā)生了重癥甚至是致死性肝壞死。該類患者慎用。

大部分服用CsA的患者都存在一定的腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血鉀、高尿酸血癥，以及高血鉀性、高氯酸血性腎小管酸中毒，但對尿量和鈉重吸收影響較小。在CsA治療頭幾個月，腎小球濾過率的改變最大。僅檢測血清肌酐，不能正確反應腎功能的逐漸降低，反而會掩蓋漸時的腎損傷，而蛋白尿可能是一個較好的指標。采用較低的CsA劑量可減緩病情的進展，特別合用于霉酚酸。CsA誘發(fā)腎功能異常，可降低血紅蛋白的產(chǎn)生，是移植患者常見慢性貧血的原因之一。

（3）孕婦及哺乳期婦女慎用

胎盤屏障是胎盤絨毛組織與子宮血竇間的屏障，胎盤是由母體和胎兒雙方的組織構成的，由絨毛膜、絨毛間隙和基蛻膜構成。絨毛膜內(nèi)含有臍血管分支，從絨毛膜發(fā)出好多大小不同的絨毛，這些絨毛分散在母體血之中，并吸收母血中的氧和營養(yǎng)成分，排泄代謝產(chǎn)物。

胎盤中有子體與母體各自獨立的兩個循環(huán)系統(tǒng)（即使發(fā)展到血竇內(nèi)皮型，例如兔胚晚期，仍有一層內(nèi)皮細胞把兩方分隔開來）。絨毛可視作半透膜，全部絨毛與母體血液接觸的面積達7～14平方米；當母血在絨毛間隙以及子血在絨毛內(nèi)滾動的同時，即能進行物質(zhì)交換。

CaN抑制劑能通過胎盤屏障，直接作用于胎兒，導致胎兒發(fā)育不正常甚至出現(xiàn)畸胎，因此懷孕期婦女應阻止使用CaN抑制劑藥物。

乳母用藥后藥物進入乳汁，但其中的含量很少超過母親攝入量的1%～2%，故一般不至于給乳兒帶來危害，然而CaN抑制劑藥物在乳汁中的排泄量較大，乳母服用量應考慮對乳兒的危害，避免濫用。一般分子量小于200的藥物和在脂肪與水中都有一定溶解度的物質(zhì)較易通過細胞膜。在藥物與母體血漿蛋白結合能力方面，只有在母體血漿中處于游離狀態(tài)的藥物才能進入乳汁，而與母體血漿蛋白結合穩(wěn)固的藥物如抗凝血的華法林不會在乳汁中出現(xiàn)。另外，要考慮藥物的解離度，解離度越低，乳汁中藥物濃度也越低。CaN抑制劑易于在乳汁中排泄。哺乳期婦女應當阻止使用CaN抑制劑。

（八）不良反應

1、不良反應類型

（1）引起高血壓、高血脂（2）引起感染

（3）潛在惡性腫瘤危險（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂（5）齒齦增生和多毛癥（6）肝毒性（7）骨髓抑制（8）腎臟毒性

2、不良反應機制

（1）高血壓、高血脂

心臟移植后常有系統(tǒng)性高血壓，尋常與采用激素合并鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CaN抑制劑）治療有關。引發(fā)機制尚不完全明白，可能與內(nèi)皮素升高，一氧化氮合成系統(tǒng)受損，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，血量過多及血管反應性的改變等有關。

CaN抑制劑通過抑制26-羥化酶的酶活性，降低膽固醇的代謝。同時CaN抑制劑還與LDL的受體結合，造成血清LDL、膽固醇水平升高。此外，CaN抑制劑可提高肝脂肪酶活性，降低脂蛋白脂肪酶活性，極大地影響到VLDL和LDL在血中的清除。CaN抑制劑以上這些作用，都促使了高血脂的發(fā)生，并使心血管病變發(fā)生的危險性顯著增加。

（2）感染

CaN抑制劑的應用有可能導致免疫過度抑制，感染機遇增多。盡管CaN抑制劑本身具有有限的抗生素活性，但在機體應用中并未見明顯表達。由于CaN抑制劑是以影響T細胞免疫為主，對抗體產(chǎn)生影響較弱，因此，機體對細菌和真菌的抗感染能力尚有一定保存；但對機體與T細胞免疫相關的抗病毒、抗腫瘤的免疫反應具有一定的影響。由于CaN抑制劑無法降低皰疹感染的發(fā)生率和嚴重度，治療過程中易于發(fā)生肺孢子蟲感染，特別在心臟移植的aI要采取預防措施。巨細胞病毒感染是移植患者難以預計的并發(fā)癥，因移植患者在給予免疫抑制治療的同時，合并應用預防性抗病毒化療藥物，這樣可使巨細胞病毒特異性T細胞免疫受損，使患者在治療后期易發(fā)生感染。但與巰唑嘌呤、潑尼松，或霉酚酸相比。CaN抑制劑的應用后引起巨細胞病毒感染的發(fā)生率還是較低。

（3）惡性腫瘤

免疫系統(tǒng)負責清除癌性細胞，由于CaN抑制劑的長期應用會引發(fā)機體免疫監(jiān)控失常。故引起惡性腫瘤發(fā)生率升高。然而，新近的研究認為CaN抑制劑可能還有另外的促癌作用機制。體外試驗說明。CaN抑制劑可引發(fā)腺癌細胞形態(tài)的改變，包括細胞膜起皺，大量偽足突起，表現(xiàn)為侵入性生長。這些變化可被TGF-O的單克隆抗體阻斷。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CaN抑制劑可促進腫瘤在免疫缺陷小鼠體內(nèi)的生長；而TOF-單克隆抗體具有抑制CaN抑制劑提高腫瘤轉移數(shù)量的作用。這些發(fā)現(xiàn)均提醒，CaN抑制劑可直接作用于細胞，促進腫瘤生長。該作用與CaN抑制劑對宿主免疫細胞的抑制作用沒有相關性，而與CaN抑制劑引發(fā)的TGF-B產(chǎn)生增多相關。CaN抑制劑還抑制DNA修復，誘導活化T細胞凋亡，早期移植治療中，CaN抑制劑誘發(fā)的免疫過度抑制，常導致某一特定類型惡性腫瘤的高發(fā)，特別是與病毒相關性腫瘤如淋巴瘤和卡波濟氏肉瘤。大量患者在降低CaN抑制劑劑量或停藥后淋巴瘤消退，說明CaN抑制劑選擇性抑制T細胞，可能損害了機體對EB病毒誘發(fā)的B淋巴細胞增殖的抗爭力。淋巴瘤的發(fā)生率在移植后aI明顯高于其后幾年，而此時免疫抑制的水平尋常也較高。在普通人群所患腫瘤中，淋巴瘤的發(fā)生率為5％，而在移植患者中的發(fā)生率為22％。皮膚癌也較常見。特別是鱗狀細胞癌。其他風險包括移植導致以前治愈的腫瘤復發(fā)。因此有過惡性腫瘤病史的患者基本上不能進行移植手術。

（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應可能與CaN抑制劑的高脂溶性有關。常見的不良反應為非自主震顫，尋常發(fā)生于移植后，并伴發(fā)高血壓，劑量降低可減輕病癥。而攝取功能紊亂、皮膚感覺異常、外周神經(jīng)病變等較少見。由于大量抗驚厥藥物可影響CaN抑制劑的代謝，故采用抗驚厥藥物治療時，需要對CaN抑制劑的使用進行監(jiān)控和劑量調(diào)整。

（5）齒齦增生和多毛癥

CaN抑制劑引發(fā)的齒齦增生，與患者自身潛在性的慢性齒齦炎有關。而引發(fā)的多毛癥主要是原有的毛發(fā)過度生長，基本上不需要干預。

（6）肝毒性

一些移植患者服用CaN抑制劑可引發(fā)肝毒性，主要表現(xiàn)為膽紅素和轉氨酶升高。CaN抑制劑由肝攝取，在肝臟的濃度高于其他器官，并且主要在肝中代謝，故在代謝過程中產(chǎn)生過量的自由基，或抑制組織和細胞對生理或非生理性自由基的處理，從而造成抗氧化機制的受損，損傷肝細胞造成CaN抑制劑代謝紊亂，引發(fā)肝毒性。細胞膜脂質(zhì)過氧化是細胞死亡的共同機制，CaN抑制劑對此也有促進作用。采用合并用藥，治療藥物監(jiān)控，可使同種異體排斥反應減少，減少CaN抑制劑的用藥量，肝功能異常的發(fā)生率明顯下降。

（7）骨髓抑制

與霉酚酸、西羅莫司等不同，CaN抑制劑引起骨髓抑制現(xiàn)象不常見，僅占患者的1％。血管病性溶血性貧血和血小板減少癥是嚴重的并發(fā)癥，但極少見，主要是由于小血管病理改變。造成紅細胞機械損傷，引發(fā)血管內(nèi)溶血，產(chǎn)生溶血性血尿癥。

（8）腎臟毒性

大部分服用CaN抑制劑的患者都存在一定的腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血鉀、高尿酸血癥，以及高血鉀性、高氯酸血性腎小管酸中毒，但對尿量和鈉重吸收影響較小。在CaN抑制劑治療頭幾個月，腎小球濾過率的改變最大。僅檢測血清肌酐，不能正確反應腎功能的逐漸降低，反而會掩蓋漸時的腎損傷，而蛋白尿可能是一個較好的指標。采用較低的CaN抑制劑劑量可減緩病情的進展，特別合用于霉酚酸。CaN抑制劑誘發(fā)腎功能異常，可降低血紅蛋白的產(chǎn)生，是移植患者常見慢性貧血的原因之一。

CaN抑制劑的腎毒性可分為急性和慢性毒性。急性腎毒性是功能性改變，在開始

階段，CaN抑制劑引起腎血管痙攣，可能引起可逆性腎功能異常。腎血管痙攣導致腎血流減少，腎小球濾過率降低，腎血管阻力增高。急性毒性的形成與內(nèi)皮素活性增高，血管緊張素增多，血管內(nèi)皮合成和分泌一氧化氮減少有關。慢性腎毒性在組織學上具有典型的不可逆性改變：腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、血管玻璃化。CaN抑制劑可能促進腎臟細胞產(chǎn)生一些細胞因子，參與以上慢性腎組織學改變的形成。體外試驗證明，CaN抑制劑刺激腎纖維母細胞產(chǎn)生類胰島素生長因子-1。促進纖維細胞生長因子、TGF-O和血小板衍生生長因子的產(chǎn)生，最終可導致腎功能的完全喪失。CaN抑制劑的腎毒性還可參與引發(fā)其他一些不良反應：糖尿病、高血壓、溶血性血尿、高氯酸血癥。這些不良反應并非CaN抑制劑獨有，其他的CN抑制劑一類藥物也存在。目前進行的研究包括CaN與霉酚酸、西羅莫司合用，以降低CaN抑制劑劑量；通過密切監(jiān)控CaN抑制劑血藥濃度來調(diào)理劑量；以霉酚酸或西羅莫司為主體替代CaN抑制劑的治療方案，以改善腎功能，減少移植物丟失，從而減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。

（九）藥物相互作用

1、該品與雌激素、雄激素、西咪替丁、地爾硫卓、紅霉素、酮康唑等合用，可增加該品的血漿濃度。因而可能使該品的肝、腎毒性增加。故與上述各藥合用時須慎重，應監(jiān)測患者的肝、腎功能及該品的血藥濃度。

2、與吲哚美辛等非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥合用時，可使發(fā)生腎功能衰竭的危險性增加。3、用該品時如輸注貯存超過10日的庫存血或該品與保鉀利尿劑、含高鉀的藥物等合用，可使血鉀增高。