腫瘤藥物治療R

主要內(nèi)容腫瘤概述抗癌藥物與藥物治療影響因素抗癌藥物的合理使用腫瘤藥物治療進展第一頁，共63頁。腫瘤(Tumor)與癌癥(Cancer)腫瘤(Tumor)希臘語tymbos（墳墓），拉丁語tumere（腫脹）英文：詞尾加-oma，如fibroma、adenoma等良性（不致死）和惡性（致死）細胞異常增殖癌癥(Cancer)惡性腫瘤。Hippocrates稱為爪樣突起、橫行侵犯的螃蟹上皮來源——癌(carcinoma)，經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移間皮來源——肉瘤(sarcoma)，經(jīng)血液循環(huán)擴散，白血病(leukemia)第二頁，共63頁。癌癥由100多種疾病組成，治愈率約30％死亡率（約700萬人/年；中國約100/10萬）僅次于心血管疾病，與病毒性疾病、老年病并稱為“現(xiàn)代醫(yī)學的三大挑戰(zhàn)”癌癥的主要特點：⑴無法控制的細胞生長（接觸抑制失效）。⑵局部組織侵潤。⑶遠程轉(zhuǎn)移。腫瘤(Tumor)與癌癥(Cancer)第三頁，共63頁。主要癌癥的發(fā)病率/死亡率第四頁，共63頁。癌癥的病因?qū)W致癌因素化學致癌物理致癌病毒致癌遺傳因素腫瘤多階段發(fā)生模型遺傳綜合征與腫瘤第五頁，共63頁?；瘜W致癌1775年，PercivallPott童年煙筒清掃工——男性陰囊癌1915年，Yamagiwa&Ichikawa煤焦油涂擦兔耳——皮膚癌（多環(huán)芳烴）化學致癌物直接致癌物：烷化劑、亞硝酰胺等間接致癌物：酶介導活化（P450/P448）多環(huán)芳烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素等遺傳易感性（AHH酶）促癌物（腫瘤促進劑）：巴豆油、糖精、苯巴比妥等化學致癌物的靶點——DNA（癌基因與抑癌基因）第六頁，共63頁。藥源性化學致癌藥物或激素癌癥烷化劑瘤可寧、2氯甲基2乙胺、美法侖白血病合成代謝類固醇肝癌含非那西汀鎮(zhèn)痛劑腎癌、膀胱癌環(huán)蒽（阿霉素）子宮癌煤焦油皮膚癌雌激素非甾類（已烯雌酚）陰道/子宮頸癌，子宮癌，乳腺癌，睪丸癌甾類（雌激素替代療法，口服避孕藥）子宮癌、乳腺癌、肝癌免疫抑制劑環(huán)孢素、咪唑硫嘌呤淋巴瘤、皮膚癌第七頁，共63頁。物理致癌電離輻射同位素醫(yī)源性腫瘤：131I治療甲狀腺癌——白血病肺癌：鈷、氡粉塵白血?。涸訌椬贤饩€正常人：嘧啶二聚體——DNA修復著色性干皮?。篋NA復制錯誤——皮膚癌第八頁，共63頁。病毒致癌1908年，Ellermann&Bang無細胞濾液——癌癥1911年，Rous，雞肉瘤1933年，Shope乳頭狀病毒——侵潤性鱗癌1964年，Epstein&BarrBurkitt淋巴瘤——EB病毒——鼻咽癌第九頁，共63頁。常見致癌病毒DNA病毒RNA病毒猴腎空泡病毒SV40淋巴細胞性白血病、淋巴肉瘤Rous肉瘤病毒Rous肉瘤人乳頭狀瘤病毒HPV鱗狀細胞癌、宮頸癌等人類T細胞白血病病毒HTLVT細胞性白血病乙肝病毒HBV原發(fā)性肝細胞癌單純皰疹病毒HSV宮頸癌、外陰癌、纖維肉瘤巨細胞病毒CMV前列腺癌、宮頸癌、Kaposi肉瘤EB病毒EBVBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病第十頁，共63頁。遺傳因素70年代初，Knudson兒童期腫瘤模型——二次突變學說第一次突變發(fā)生在生殖細胞第二次突變發(fā)生在生殖細胞或體細胞80年代后期視網(wǎng)膜母細胞癌基因Rb克隆成功遺傳因素致癌癌性遺傳綜合征腫瘤易感性遺傳綜合征第十一頁，共63頁。腫瘤發(fā)生的多階段模型第十二頁，共63頁。常見癌性遺傳綜合征綜合征病理學基因乳腺/卵巢綜合征乳腺癌、卵巢癌BRCA1家族性腺瘤樣腸息肉結(jié)直腸癌APCGardner綜合征結(jié)直腸癌APC遺傳性非息肉性結(jié)腸癌結(jié)直腸癌MLH1/2Li-Fraumeni綜合征乳腺癌、腦瘤P53Sipple綜合征(多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤II型)甲狀腺髓樣癌RET視網(wǎng)膜母細胞癌肉瘤、細胞癌RbWilm瘤胚胎腎細胞瘤WT-1第十三頁，共63頁。常見腫瘤易感性遺傳綜合征綜合征病理學基因丙種球蛋白缺乏綜合征白血病(X)毛血細管擴張性共濟失調(diào)綜合征白血病、胃癌ATMBeckwith-Wiedemann綜合征腎母細胞瘤、肝細胞瘤WT-1Fanconi全血細胞減少癥急性單核粒細胞白血病M血色素沉著癥肝細胞癌(6p)著色性干皮病皮膚癌M第十四頁，共63頁。抗癌藥物與藥物治療影響因素腫瘤治療的形式腫瘤藥物治療簡史化療在腫瘤治療中的作用腫瘤治療響應標準抗癌藥物的種類抗癌藥物作用機理影響藥物治療的因素第十五頁，共63頁。腫瘤治療的形式手術(shù)治療放射治療（放療）輔助治療（術(shù)后）(adjuvant)新輔助治療（術(shù)前）(neoadjuvant)化學治療（化療）免疫治療（生物治療）姑息治療（palliative）聯(lián)合治療（combined）基因治療局部療法系統(tǒng)療法局部療法第十六頁，共63頁。腫瘤藥物治療簡史1865年，Lissauer 亞砷酸鹽——白血病1941年，耶魯大學Goodman&Gilman氮芥——淋巴瘤1941年，Huggins 雌激素——前列腺癌1943年，Rhoads 烷化劑——惡性淋巴瘤1948年，F(xiàn)arber 氨甲碟呤——小兒急淋1961年，李明秋 聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤1966年，Skipper 用L1210模型確立化療藥動學1966年，Bruce 抗癌藥物藥理學研究1966年，DjeRassi 大劑量化療1968年，Karnofsky 提出腫瘤內(nèi)科學1985年，Rosenberg 倡導過繼性免疫療法1991年，首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療第十七頁，共63頁?；熢谀[瘤治療中的作用根治性化療輔助性化療可治愈的腫瘤絨瘤、惡性葡萄胎、睪丸癌急性淋巴細胞白血病、卵巢癌霍奇金病、Wilm瘤、Ewing肉瘤非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤胚胎性橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌急性粒細胞白血病可治愈的腫瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、大腸癌、基底細胞癌有價值的腫瘤懶惰型非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細胞（粒細胞）白血病多發(fā)性骨髓瘤可能有價值的腫瘤非小細胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其他頭頸癌、胃癌、宮頸癌、前列腺癌（激素）第十八頁，共63頁。腫瘤治療響應標準治愈（Cure）5年存活率為100％（無復發(fā)，無新疾病）完全響應（CR，CompleteResponse）1個月內(nèi)無復發(fā)，無新疾病部分響應（PR，PartialResponse）1個月內(nèi)無復發(fā)，腫瘤消除50％以上，無新疾病臨床利好響應（Clinicalbenefitresponse）疼痛消失、生命質(zhì)量或行為狀態(tài)改善穩(wěn)定病情（StableDisease）腫瘤既沒增長也沒縮小，維持原態(tài)惡化（Progression）腫瘤增加25％以上，或有新疾病產(chǎn)生第十九頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分干擾核酸合成干擾蛋白質(zhì)合成直接與DNA結(jié)合生物調(diào)節(jié)劑改變機體激素平衡第二十頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分氮芥類亞硝脲類乙烯亞胺類磺酸酯類三嗪類環(huán)氧化物類氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、嘧啶亞硝脲三亞胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷馬利蘭二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、去水衛(wèi)矛醇氮烯米胺第二十一頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分葉酸拮抗劑嘧啶拮抗劑類胞苷類拮抗劑嘌呤類拮抗劑核苷酸還原酶抑制劑其它氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟鐵龍、氟脲脫氧核苷氨甲蝶呤阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮胞苷、吉西他濱6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、脫氧考福霉素羥基脲、羥基胍胺喋呤、癌散、癌敵、氟雜脲苷第二十二頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分蒽環(huán)類放線菌素類糖肽類絲裂霉素類糖苷類亞硝脲類其它柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素放線菌素C、放線菌素D、橙黃霉素、更新霉素博來霉素、平陽霉素、匹來霉素、利本霉素、博安霉素絲裂霉素光輝霉素、色霉素A3、橄欖霉素鏈脲霉素鏈黑霉素、新制癌菌表第二十三頁，共63頁。抗癌藥物的種類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分長春新堿、長春堿、長春堿酰胺、長春瑞濱三尖衫酯堿、高三尖衫酯堿依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙)紫杉醇、紫杉特爾喜樹堿、羥基喜樹堿秋水仙堿、秋水酰胺野百合堿、美登素、靛玉紅長春花三尖杉鬼臼紫杉喜樹秋水仙其它第二十四頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分雌激素類雌激素受體阻斷劑雄激素類抗雄激素類孕激素類促性腺激素釋放素腎上腺皮質(zhì)激素抗腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺激素己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基導眠靈、蘭他隆丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮氟羥甲睪酮苯丙酸諾龍氟他胺、尼魯他胺、乙酸甲撐氯地孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮利普安、索拉迪斯、丁絲瑞林、萘丙瑞林強地松、強地松龍、地塞米松氯苯二氯乙烷甲狀腺素第二十五頁，共63頁?？拱┧幬锏姆N類根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分順鉑卡鉑草酸鉑樂鉑抗癌銻、門冬酰胺酶、丙亞胺、乙亞胺丙咪腙、斑蝥素、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基芐肼、氮烯咪胺、攬香烯乳注射液、安丫啶與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié)甲基芐肼：活性甲基與DNA起烷化作用左旋門冬酰胺酶：使蛋白質(zhì)的合成缺乏必須的門冬酰胺第二十六頁，共63頁。根據(jù)性質(zhì)和來源分抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類激素類根據(jù)作用機理分干擾核酸合成干擾蛋白質(zhì)合成直接與DNA結(jié)合生物調(diào)節(jié)劑改變機體激素平衡干擾素異維甲酸奧曲肽甲羥孕酮他莫昔芬抗癌藥物的種類第二十七頁，共63頁。抗癌藥物作用機理(1)dUTPdTMPdCMPdAMPdGMPCMPAMPGMP5-Fu氨甲碟呤羥基脲抗代謝類6-巰嘌呤6-硫尿嘌呤IMPDNARNA蛋白質(zhì)阿糖胞苷環(huán)磷酰胺烷化劑卡氮芥順鉑鉑類鬼臼乙叉甙植物類博萊霉素抗生素類甲基芐肼雜類阿霉素柔紅霉素更生霉素左旋門冬酰胺酶dAMPdGMPCMPAMPGMPIMP第二十八頁，共63頁?？拱┧幬镒饔脵C理(2)抗代謝類烷化劑鉑類植物類抗生素類雜類MG2G0SG1阿糖胞苷5-Fu氨甲碟呤6-巰嘌呤博萊霉素鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙長春堿酰胺長春花堿長春新堿紫杉醇左旋門冬酰胺酶甲基芐肼順鉑烷化劑干擾素亞硝脲類生物調(diào)節(jié)劑蒽環(huán)類放線菌素類絲裂霉素類第二十九頁，共63頁。周期特異性藥物的特點作用弱而慢需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用劑量反應曲線為一條漸進線小劑量時類似于直線，到達一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平波在影響療效的濃度與時間關(guān)系中，時間是主要因素——時間依賴型第三十頁，共63頁。周期非特異性藥物的特點殺傷力較強，作用強而快劑量反應曲線接近直線——濃度依賴型藥物濃度越高，殺傷作用越大劑量增加1倍，殺滅癌細胞的能力可增加數(shù)倍至數(shù)十倍對G0期細胞有作用，即對增殖比率(GF)低的腫瘤有作用適用于常規(guī)化療和超大劑量化療方案第三十一頁，共63頁。影響藥物治療的因素(1)腫瘤負荷（實體瘤）多量癌細胞處于非增殖的G0期負荷越大，增殖比率越低，G0細胞越多盡早治療腫瘤細胞的遺傳異質(zhì)性多次突變導致抗藥瘤株出現(xiàn)并存活腫瘤越大，抗藥瘤株越多聯(lián)合用藥或序貫交替治療（MOPP/ABV方案治療霍奇金?。㎝OPP/ABV聯(lián)合用藥方案藥物組成劑量用法氮芥

長春新堿

甲基芐肼

強的松

阿霉素

平陽霉素

長春花堿6mg/m21.4mg/m2100mg/m240mg/m235mg/m210mg/m26mg/m2Ⅳ

第1天Ⅳ

第1天口服

1～7天口服

1～14天Ⅳ

第8天Ⅳ

第8天Ⅳ

第8天28天重復療程共6個療程第三十二頁，共63頁。影響藥物治療的因素(2)腫瘤抗藥性(1)——多藥耐藥(MDR)接觸1種藥物，產(chǎn)生對多種藥物的耐藥性多出現(xiàn)于天然來源抗癌藥和蒽環(huán)類抗生素多藥耐藥特點：親脂性藥物，分子量300～900D藥物通過被動擴散進入細胞藥物在MDR細胞中聚集較敏感細胞少，胞內(nèi)藥物濃度低編碼細胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明顯擴增第三十三頁，共63頁。鈣離子通道拮抗劑：異博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶鈣調(diào)蛋白抑制劑：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平P-糖蛋白P-糖蛋白膜外細胞膜膜內(nèi)拮抗劑藥物被排出膜外藥物進入細胞藥物第三十四頁，共63頁。影響藥物治療的因素(3)腫瘤抗藥性(2)——多藥耐藥蛋白(MRP)谷胱苷肽代謝致抗癌藥物的失活靶點酶(拓撲異構(gòu)酶、吲哚滿還原酶）的上游調(diào)節(jié)藥物治療后細胞凋亡(apoptosis)減少癌基因bcl-2的過度表達抑癌基因p53的缺失第三十五頁，共63頁。影響藥物治療的因素(4)劑量強度(Doseintensity)Hryniuk等(1986)：不論給藥途徑、用藥方案及療程中單位時間內(nèi)所給藥劑量如何，均以mg/m2.w表示劑量強度與療效明顯相關(guān)。劑量降低20％，療效將降低50％接受足量化療的患者，復發(fā)率比低劑量化療低應盡可能使用可耐受的最大劑量強度進行治療必須要有預防毒性反應的措施第三十六頁，共63頁?？拱┧幬锏暮侠響盟幬镏委熍c腫瘤細胞增殖動力學治療策略治療目的與治療形式毒副作用及其處理藥師在癌癥治療中的作用第三十七頁，共63頁。藥物治療與腫瘤細胞增殖動力學腫瘤細胞增殖的特點指數(shù)性生長經(jīng)30次倍增后，細胞數(shù)可達109，重約1g，直徑約1cm，形成可診斷的病灶病灶的出現(xiàn)約需數(shù)月～數(shù)年再經(jīng)10次倍增，腫瘤負荷達1012，重約1kg，多數(shù)患者致死早期根治性治療，治愈幾率大第三十八頁，共63頁。藥物治療與腫瘤細胞增殖動力學藥物劑量與腫瘤細胞存活呈線性關(guān)系，符合“一級動力學”規(guī)律。一定量的抗癌藥物殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的惡性細胞。（在無細胞耐藥情況下）

1010——99.9％/療程——5個療程臨床完全緩解指標為＜109，并非治愈，若停止治療，將復發(fā)。劑量高低與殘留細胞數(shù)密切相關(guān)1011腫瘤細胞：環(huán)磷酰胺 1.5g——殘留5.5×107 0.75g——殘留2.4×109藥物劑量降低50％，殘留細胞增加98％根治性治療必須分階段誘導緩解治療階段：使腫瘤細胞數(shù)＜109鞏固與強化治療階段：完全殺滅(totalkill)，需重點考慮抗藥性第三十九頁，共63頁。治療策略(1)劑量的制定——間斷大劑量法提高療效環(huán)磷酰胺：每9天給藥一次，治療指數(shù)比每天給要高幾倍防止毒副作用氟尿嘧啶：最大耐受量下24小時內(nèi)給完藥，毒性降低。每天給藥幾天給完，引起嚴重毒性給骨髓和其它正常組織以恢復的機會第四十頁，共63頁。治療策略(2)時間的制定——多療程每個療程至少應包括幾個細胞增殖周期增殖周期短的腫瘤 絨毛膜上皮癌、急性淋巴細胞白細胞、非洲兒童淋巴瘤、部分小細胞肺癌增殖周期相對較短的腫瘤 惡性淋巴瘤、睪丸腫瘤第四十一頁，共63頁。治療策略(3)聯(lián)合治療選用單獨作用時證明對該種癌癥有效的藥物盡量選擇兩種以上作用機制不同的藥物周期非特異性藥物與作用于不同時相的周期特異性藥物配伍選擇毒副作用不同的藥物進行配伍第四十二頁，共63頁。治療策略(4)綜合治療序貫療法(sequentialtherapy)先化療后放療 ——遠程轉(zhuǎn)移為主或晚期腫瘤先放療后化療 ——局部蔓延、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主或早期腫瘤同時療法(concurrenttherapy)局部化療與放療增敏結(jié)合減少最佳劑量防止毒性相加低鉑用于放療增敏而減少局部復發(fā)、高鉑用于減少遠程轉(zhuǎn)移交替療法(alternatingtherapy)—“三文治”法化療——放療——化療急性毒副作用較少，病人耐受性提高，療效相對較好第四十三頁，共63頁。治療目的與治療形式(1)根治性化療(curativechemotherapy)適用于需全身化療的腫瘤急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌誘導化療(inductionchemotherapy)——完全緩解（完全響應，completeresponse）聯(lián)合化療——無復發(fā)生存率(relapse-freesurvival)輔助化療(adjuvantchemotherapy)用于局部治療（手術(shù)或放療）后針對微轉(zhuǎn)移病灶，防止復發(fā)轉(zhuǎn)移適應腫瘤：骨肉瘤、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、大腸癌、軟組織肉瘤第四十四頁，共63頁。治療目的與治療形式(2)新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy)用于手術(shù)或放療局部治療前使局部腫瘤縮小，減少手術(shù)或放療造成的損傷使部分局部晚期患者也可以手術(shù)治療清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預后適用腫瘤：減少損傷：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等改善預后：非小細胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它頭頸癌第四十五頁，共63頁。治療目的與治療形式(3)姑息化療(palliativechemotherapy)用于無法治療的癌癥以減輕患者痛苦、提高其生存質(zhì)量、延長壽命為目的治療形式：全身性化療胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液肝動脈介入化療治療晚期肝癌適用腫瘤：非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌等第四十六頁，共63頁。毒副作用及其處理(1)大類癥狀藥物處理骨髓抑制白細胞減少，血小板降低，少嚴重貧血III級以上：蒽環(huán)類、氮芥、鬼臼毒素類、長春花堿、異長春花堿、長春酰胺、氮烯咪胺、卡鉑嚴重延遲性骨髓抑制：亞硝脲類、絲裂霉素、甲基芐肼血小板減少：樂鉑GM-CSFG-CSF粒細胞和血小板胃腸道反應1）惡心和嘔吐a）順鉑、氮烯咪胺、放線菌素D、氮芥類；b）環(huán)磷酰胺、亞硝脲、蒽環(huán)類、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷；c）博萊霉素、5-Fu、長春花堿、長春新堿鎮(zhèn)吐劑：5-HT3受體拮抗劑、Ondansetron、Granisetron、Tropisetron、Dolasetron2）粘膜炎口腔炎、唇損害、舌炎、食管炎、口腔潰瘍氨甲碟呤、放線菌素D、丙瞇腙、5-Fu局部對癥治療3）腹瀉和便秘5-Fu、阿糖胞苷、放線菌素D、羥基脲、氨甲碟呤、長春堿類使用止瀉藥、大便軟化劑和輕瀉藥食物中增加纖維含量和水份第四十七頁，共63頁。毒副作用及其處理(2)大類癥狀藥物處理心肺毒性1）肺損害博萊霉素、白消安、亞硝脲類、絲裂霉素注意藥物使用劑量皮質(zhì)類固醇激素2）心臟毒性心肌病、嚴重心率失常、心包炎、心肌缺血、心肌梗死蒽環(huán)類阿霉素總劑量：單藥：＜550mg/m2聯(lián)合：＜450mg/m2放療：＜350mg/m2對癥治療VE、輔酶Q10肝臟毒性1）肝細胞性功能障礙、藥物性肝炎左旋門冬酰胺酶、阿糖胞苷、鬼臼乙叉甙、硫唑嘌呤、6-羥基嘌呤對癥處理谷胱苷肽等2）靜脈閉塞性肝病氮烯咪胺、放線菌素D、大劑量環(huán)磷酰胺3）慢性肝纖維化大劑量氨甲碟呤腎和膀胱毒性1）出血性膀胱炎大劑量環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺同時應用巰乙磺酸鈉2）遠近曲小管損害順鉑水化和利尿3）腎小管堵塞大劑量氨甲碟呤水化和堿化第四十八頁，共63頁。毒副作用及其處理(3)大類癥狀藥物處理脫發(fā)禿頭蒽環(huán)類、烷化劑、鬼臼毒素類、長春堿類、紫杉醇、5-Fu、氨甲碟呤心理輔導帶冰帽局部毒性1）血栓性靜脈炎蒽環(huán)類抗氧化劑二甲亞礬氮芥硫代硫酸鈉2）藥物外滲致局部組織壞死絲裂霉素VB6長春堿類透明質(zhì)酸酶和熱敷神經(jīng)毒性1）末梢神經(jīng)病變跟腱反射消失、全反射消失、肢端對稱性感覺異常、肌無力、垂足和肌萎縮長春花堿、鉑類、氨甲碟呤、5-Fu停藥對癥治療2）自主神經(jīng)病變便秘、麻痹性腸梗阻、陽痿、尿潴留、體位性低血壓3）腦神經(jīng)病變視神經(jīng)病變、復視、面癱第四十九頁，共63頁。毒副作用及其處理(4)大類癥狀藥物處理過敏性反應紫杉醇用藥前給予皮質(zhì)類固醇激素和抗組胺左旋門冬酰胺酶10～20％發(fā)生率皮試、預防性觀察博萊霉素用藥前給予皮質(zhì)類固醇激素遠期毒性1）致癌作用：急性白血病烷化劑、亞硝脲類合理治療方案2）不育和致畸精子數(shù)量減少導致男性不育環(huán)磷酰胺、瘤可寧、氮芥、甲基芐肼、亞硝脲類不可逆的性腺功能障礙MOPP聯(lián)合化療女性永久性卵巢功能障礙和閉經(jīng)烷化劑第五十頁，共63頁。藥師在癌癥治療中的作用協(xié)助醫(yī)生制訂合理的治療方案預防抗腫瘤藥物的毒性解決治療過程中營養(yǎng)支持、疼痛、感染、惡心與嘔吐等問題提供藥物信息服務給醫(yī)生、病人與家屬第五十一頁，共63頁。腫瘤藥物治療進展局部化療生物治療分化誘導治療血管靶治療生化調(diào)節(jié)治療超大劑量化療基因治療第五十二頁，共63頁。局部化療(1)類型作用或腫瘤藥物腔內(nèi)化療胸腔內(nèi)化療1）局部纖維化閉合胸腔治療惡性胸水2）直接殺死腫瘤非抗癌藥物：四環(huán)素、阿的平、滑石粉、細菌制劑抗癌藥物：博萊霉素(40～60mg/次)、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、阿霉素、氮芥腹腔內(nèi)化療術(shù)后殘留病灶（卵巢癌、惡性間皮瘤、消化道腫瘤）順鉑、卡鉑、鬼臼乙叉甙、米托蒽醌、紫杉醇（可聯(lián)合靜脈給予解毒藥）心包內(nèi)化療去除惡性心包積液順鉑、卡鉑、博萊霉素、Thio-TEPA鞘內(nèi)化療腰椎穿刺中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病氨甲碟呤、阿糖胞苷、皮質(zhì)激素、Thio-TEPA皮埋藥泵第五十三頁，共63頁。局部化療(2)類型作用或腫瘤藥物動脈內(nèi)化療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移治療腎癌、盆腔腫瘤、肢體骨及軟組織腫瘤、頭頸癌、腦瘤順鉑（結(jié)合靜脈解毒藥）（脂質(zhì)體為載體）第五十四頁，共63頁。生物治療(1)類型作用腫瘤藥物細胞因子干擾素抑制腫瘤細胞增殖毛細胞白血病、慢性白血病、淋巴瘤、Kaposi肉瘤、急慢性白血病、腎癌、黑色素瘤IFNs白細胞介素激活LAK和TILIL-2（需大劑量）促進T和NK細胞增殖并殺瘤，強烈抑制腫瘤血管形成IL-12腫瘤壞死因子(TNF)溶解腫瘤、抗增殖皮膚惡性腫瘤（局部治療為主）第五十五頁，共63頁。生物治療(2)類型作用腫瘤藥物單克隆抗體單抗清除臨床微轉(zhuǎn)移灶、減少腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌嵌合抗體和人源化單抗：抗CD20單抗、抗Her2單抗；重構(gòu)型抗體；單鏈抗體；單區(qū)抗體；抗體庫生物導彈療法單抗＋放射性核素、＋抗腫瘤藥物、＋抗毒素、＋酶、＋超抗原腫瘤疫苗激發(fā)患者機體對腫瘤的特異性免疫應答細胞水平瘤苗、分子水平瘤苗、基因工程瘤苗免疫活性細胞的過繼性免疫治療(adoptiveimmunotherapy)荷瘤宿主被動性的轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫制劑和細胞LAK細胞、TIL細胞、CD3AK細胞、抗原特異性細胞毒T細胞、樹突樣細胞、殺傷性單核細胞(AKM)、巨噬細胞第五十六頁，共63頁。分化誘導治療類型作用藥物細胞分化誘導劑調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡效應維甲酸類：全反式視黃酸、13-順式維甲酸、9-順式維甲酸其它：細胞因子、抗腫瘤化療藥物、分化誘導劑第五十七頁，