遺傳性共濟(jì)失調(diào)教學(xué)及宣教

遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病概述遺傳性共濟(jì)失調(diào)(hereditaryataxia,HA)是一組以共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。病變部位主要在脊髓、小腦、腦干，故也稱脊髓-小腦一腦干疾病，也稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinocerehenarataxia，SCAs)。多于成年發(fā)病(大于30歲)表現(xiàn)為平衡障礙、進(jìn)行性肢體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，并可伴有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)損害，如錐體系、錐體外系、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、脊髓、周圍神經(jīng)損害，亦可伴大腦皮質(zhì)功能損害如認(rèn)知功能障礙和(或)精神行為異常等。也可伴有其他系統(tǒng)異常。遺傳性共濟(jì)失調(diào)發(fā)病機(jī)制小腦性共濟(jì)失調(diào)(cerebellarataxia，CA)為常染色體顯性遺傳，近年來(lái)部分亞型基因已被克隆和測(cè)序，顯示致病基因三核甘酸(如CAG)重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具特征性的基因缺陷是擴(kuò)增的CAG三核甘酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白(ataxins)和神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道a1A亞單位上;其他類型突變包括CTG三核甘酸(SCA8)和ATTCT五核甘酸(SCA10)重復(fù)序列擴(kuò)增，在許多病例中這種擴(kuò)增片斷的大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)，且發(fā)病年齡愈小，病情愈重。Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA^9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核甘酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致，正常GAA重復(fù)擴(kuò)增42次以下，病人異常擴(kuò)增(66?1700次)形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄。發(fā)病機(jī)制三核甘酸動(dòng)態(tài)突變小腦性共濟(jì)失調(diào)病理改變主要表現(xiàn)小腦、脊髓和腦干變性，故又稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),根據(jù)臨床特點(diǎn)和基因定位分為SCA1?21種亞型，屬于三核甘酸動(dòng)態(tài)突變。三核甘酸動(dòng)態(tài)突變：是由于DNA中的堿基重復(fù)單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴(kuò)增而導(dǎo)致。正常情況下重復(fù)單位拷貝數(shù)有一定限制，而在動(dòng)態(tài)突變下，則大大增加。如在SCA一1中，重復(fù)單位拷貝數(shù)為39—91,而正常僅為6—44。動(dòng)態(tài)突變中的重復(fù)單位片段大小從3個(gè)堿基到33個(gè)堿基長(zhǎng)短不等。動(dòng)態(tài)突變有如下特點(diǎn)：重復(fù)單位拷貝數(shù)與發(fā)病年齡成反比，與疾病嚴(yán)重程度成正比，這是動(dòng)態(tài)突變具有遺傳早現(xiàn)的特點(diǎn)的原因；動(dòng)態(tài)突變根據(jù)是發(fā)生在外顯子和內(nèi)顯子而分為兩類，前者如SCA,后者如FRAD,后者又根據(jù)是否在翻譯區(qū)而分為兩型，前一型擴(kuò)增的重復(fù)單位拷貝數(shù)在一百以內(nèi)，后一型則無(wú)限制，可達(dá)數(shù)千；重復(fù)順序均是(CAG)1'1。CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增，由于這些擴(kuò)增的CAG短串聯(lián)重復(fù)序列都編碼多聚谷氨酰胺鏈，且致病的重復(fù)次數(shù)約為40次，因此可推測(cè)不同的亞型有相似的發(fā)病機(jī)制。SCAs基因突變改變蛋白的性質(zhì)，使之無(wú)法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結(jié)合，共同以蛋白酶體(protease)的復(fù)合體形式轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，推測(cè)這種核內(nèi)蛋白聚集可影響細(xì)胞核的功能。每種SCA亞型基因位于不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位于染色體6q22-23,基因組跨度450Kb,cDNA長(zhǎng)11Kb,含9個(gè)外顯子，編碼816個(gè)氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位于細(xì)胞核，CAG突變位于8號(hào)外顯子，擴(kuò)增拷貝數(shù)為40?83,正常人為6?38。SCA3(MJD)是我國(guó)最常見(jiàn)的SCA亞型，基因位于14q24.3-32,至少含4個(gè)外顯子，編碼960個(gè)氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分布在細(xì)胞質(zhì)中，CAG突變位于4號(hào)外顯子，擴(kuò)增拷貝數(shù)為61?89,正常人為12?41。由于CAG重復(fù)擴(kuò)增發(fā)生在基因的編碼區(qū)，這種突變使目的蛋白獲得了某種新的功能，導(dǎo)致目的蛋白在核內(nèi)吸引多種成分形成包涵體。這些包涵體過(guò)度沉積，致多種細(xì)胞因子及代謝通路激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元變性。病理觀察發(fā)現(xiàn)。核內(nèi)包涵體中有蛋白水解酶、分子伴侶、半胱氨酸天冬氨酸酶等多種成分，因而推測(cè)蛋白水解酶通路、凋亡途徑均參與了此類疾病的發(fā)病，其中泛素一蛋白酶體系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此類疾病發(fā)病中的作用得到了證實(shí)。Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細(xì)胞線粒體內(nèi)膜，導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。重復(fù)擴(kuò)增愈多，發(fā)病年齡愈早。肉眼可見(jiàn)脊髓變細(xì)，胸段明顯;鏡下顯示后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clarke柱神經(jīng)元丟失，周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生，腦干、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴(kuò)大。DNA修復(fù)缺陷與DNA修復(fù)有關(guān)的共濟(jì)失調(diào)有毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)(AT)、著色性干皮病(xP)、Cockayne綜合征。AT有復(fù)雜的進(jìn)展性神經(jīng)綜合征，毛細(xì)血管擴(kuò)張，免疫缺陷，其中體液免疫和細(xì)胞免疫都有缺陷。在化驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少及功能異常，有胸腺、淋巴結(jié)和扁桃體萎縮，說(shuō)明該病有免疫器官的萎縮和為什么易于發(fā)生感染的原因。皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后經(jīng)射線照射證實(shí)DNA修復(fù)功能有缺陷，對(duì)AT具有確診意義。XP與AT一樣，屬于DNA修復(fù)缺陷所致的IAS綜合征。Cockayne綜合征有體格、精神發(fā)育延遲，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，視網(wǎng)膜色素病，光感性皮炎，容貌具有體征性一鼻大、耳大、頜部突出、跟凹陷。盡管SCA有共同的基因突變機(jī)制，導(dǎo)致各亞型臨床表現(xiàn)雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網(wǎng)膜色素變性，病理?yè)p害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也參與發(fā)病。遺傳性共濟(jì)失調(diào)臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)遺傳性共濟(jì)失調(diào)的典型臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能及精神障礙，以及其他非特異性癥狀。.運(yùn)動(dòng)障礙①共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙：步態(tài)異常是遺傳性共濟(jì)失調(diào)最為常見(jiàn)、也多為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為醉酒樣或剪刀步態(tài)，道路不平時(shí)行走不穩(wěn)更加明顯。隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。構(gòu)音障礙為遺傳性共濟(jì)失調(diào)的特征之一，患者主要表現(xiàn)為發(fā)音生硬（爆發(fā)性言語(yǔ)）、緩慢，單調(diào)而含糊，構(gòu)音不清，音量強(qiáng)弱不等，或時(shí)斷時(shí)續(xù)，呈吶吃語(yǔ)言或吟詩(shī)樣語(yǔ)言；病情進(jìn)展至晚期時(shí)，幾乎所有患者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)性構(gòu)音障礙。書(shū)寫障礙為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，患者常繼下肢共濟(jì)失調(diào)癥狀后隨病情進(jìn)展而發(fā)生，表現(xiàn)為字線不規(guī)則、字行間距不等，字越寫越大，稱為“書(shū)寫過(guò)大癥”，嚴(yán)重者無(wú)法書(shū)寫。②眼球震顫及眼球運(yùn)動(dòng)障礙：可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性眼球震顫，部分患者可出現(xiàn)不協(xié)調(diào)性眼震、周期交替性眼震或分離性眼震等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙多見(jiàn)于核上性眼肌麻痹，或注視麻痹、眼球急動(dòng)緩慢、上視困難等。③吞咽困難和飲水嗆咳是由于腦干神經(jīng)核團(tuán)受損所致，隨著病情的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)逐漸明顯且多見(jiàn)。④震顫主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性震顫、姿勢(shì)性震顫或意向性震顫，若伴有錐體外系損害，也可出現(xiàn)靜止性震顫。⑤痙攣狀態(tài)。由錐體束受損所致，表現(xiàn)為軀干及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進(jìn)、臏踝陣攣、Babinski征陽(yáng)性等，行走時(shí)呈明顯的痙攣性步態(tài)。⑥錐體外系癥狀。部分患者由于基底節(jié)受損，故可伴發(fā)帕金森病樣表現(xiàn)，或出現(xiàn)面、舌肌搐顫，肌陣攣、手足徐動(dòng)癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等錐體外系表現(xiàn)。.認(rèn)知功能及精神障礙表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降，其中抑郁、睡眠障礙、精神行為異常、偏執(zhí)傾向是臨床常見(jiàn)的精神障礙。.其他癥狀與體征①視神經(jīng)病變。原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等癥狀可見(jiàn)于常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)^型、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）、植烷酸貯積?。ㄓ址QRefsum綜合征，RD）等亞型，患者多伴有視力、視野及瞳孔改變。②骨骼畸形。為常見(jiàn)體征，主要表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸，少數(shù)患者還可發(fā)生爪形手或隱性脊柱裂等畸形；尤其是Friedreich共濟(jì)失調(diào)患者，以弓形足及脊柱彎曲最常見(jiàn)。③皮膚病變。多見(jiàn)于眼球結(jié)膜、面頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚魚(yú)鱗癥、牛奶咖啡色素斑等表現(xiàn)，常見(jiàn)于共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥或Refsum綜合征患者。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia,SCA）是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1?21。成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)等是本病的共同特征，并表現(xiàn)在連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）。各亞型癥狀相似，交替重疊。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。(1)SCA共同癥狀體征：30?40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃、跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙、意向性震顫、眼球震顫，少數(shù)伴有癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮等;檢查可見(jiàn)肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理征、痙攣步態(tài)、音叉振動(dòng)覺(jué)及本體覺(jué)喪失。通常起病后10?20年不能行走。⑵除共同臨床表現(xiàn)外，各亞型有各自的特點(diǎn)，如SCA1眼肌麻痹，上視不能較明顯;SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯;SCA3肌萎縮、面肌及舌肌纖顫、眼瞼退縮形成凸眼;SCA8常有發(fā)音困難;SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀較輕;SCA6早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。首發(fā)癥狀主要為行走不穩(wěn)、肢體無(wú)力，可伴有雙手震顫、多汗、言語(yǔ)含糊不清等癥狀，涉及錐體系及錐體外系，以錐體外系的小腦癥狀為突出特點(diǎn)；就診時(shí)，可見(jiàn)多系統(tǒng)受損體征，其中以錐體系、錐體外系，自主神經(jīng)系統(tǒng)、顱神經(jīng)等多見(jiàn)?；颊弑憩F(xiàn)為闊基底步態(tài)，行走傾倒，指鼻、輪替試驗(yàn)陽(yáng)性，構(gòu)音障礙，眼球震顫，腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性。部分患者可有不自主運(yùn)動(dòng)、頭暈、多汗、膀胱直腸功能障礙等。也有部分患者存在思維、智能、記憶等高級(jí)神經(jīng)功能障礙。Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreich'sataxia)是表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見(jiàn)特發(fā)性變性疾病，由Friedreich(1863)首先報(bào)道。本病具有獨(dú)特的臨床特征，如兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，伴錐體束征、發(fā)音困難、深感覺(jué)異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害等。(1)通常4?15歲起病，偶見(jiàn)嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累。首發(fā)癥狀為進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動(dòng)作笨拙和意向性震顫;在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語(yǔ)言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱反射可保存。雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)受損，輕觸覺(jué)、痛溫覺(jué)通常不受累。雙下肢無(wú)力發(fā)生較晚，可為上或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，或二者兼有。⑵患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾，是常見(jiàn)的體征，也可以是未患病家族成員孤立的表現(xiàn)。進(jìn)行性嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形可導(dǎo)致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有時(shí)只能由超聲心動(dòng)圖檢出，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因。其他異常包括視神經(jīng)萎縮、眼球震顫(多為水平性)、感覺(jué)異常、震顫、聽(tīng)力喪失、眩暈、痙攣、下肢疼痛和糖尿病等。⑶查體可見(jiàn)跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽(yáng)性，75%有上胸段脊柱畸形，約25%患者有視神經(jīng)萎縮，50%伴弓形足，85%伴心律失?；蛐呐K雜音，10%?20%伴糖尿病。⑷輔助檢查：①X片可見(jiàn)脊柱和骨骼畸形;MRI可見(jiàn)脊髓變細(xì);②心電圖常見(jiàn)T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯，超聲心動(dòng)圖示心室肥大，視覺(jué)誘發(fā)電位波幅下降③DNA分析FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，但也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳。大多在兒童起病，男性多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的下肢痙攣性癱瘓。早期癥狀為行走時(shí)雙腿僵硬，不靈活、肌力減弱。由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)。膝、跟腱反射活躍，病理征陽(yáng)性。感覺(jué)多無(wú)障礙。多數(shù)有弓形足，但不如Friedreich共濟(jì)失調(diào)癥明顯。有時(shí)伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進(jìn)展，以后雙上肢也受影響。如累及延髓支配肌群時(shí)可出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難。晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。遺傳性共濟(jì)失調(diào)輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腦脊液檢查正常。.確診SCA及區(qū)分亞型可行PCR分析，用外周血白細(xì)胞檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增，證明SCA的基因缺陷。.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。影像學(xué)檢查.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯，有時(shí)可見(jiàn)腦干萎縮；腦干誘發(fā)電位可出現(xiàn)異常，肌電圖顯示周圍神經(jīng)損害。.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)X片可見(jiàn)脊柱和骨骼畸形；MRI可見(jiàn)脊髓變細(xì)；心電圖常見(jiàn)T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯，超聲心動(dòng)圖示心室肥大，視覺(jué)誘發(fā)電位波幅下降。遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與鑒別診斷診斷依據(jù)遺傳性共濟(jì)失調(diào)的臨床診斷主要依據(jù)兩項(xiàng)共同特征，一是緩慢發(fā)生(少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作)和進(jìn)展對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)，二是有家族遺傳史。診斷遺傳性共濟(jì)失調(diào)的一般順序：首先需確認(rèn)患者的主要臨床特征是共濟(jì)失調(diào)，并收集家族史資料；其次排除非遺傳性病因，并檢測(cè)有無(wú)特定的生化指標(biāo)異常，最后進(jìn)行基因?qū)W檢測(cè)。鑒別診斷1、脊髓亞急性聯(lián)合變性緩慢起病，后索及錐體束同時(shí)受累，出現(xiàn)深感覺(jué)障礙，共濟(jì)失調(diào)，痙攣性截癱及肢體遠(yuǎn)端的感覺(jué)異常等，但無(wú)弓形足及脊柱后側(cè)凸畸形，常伴有胃酸缺乏及血清中維生素B12含量減少以及惡性貧血等。2、多發(fā)性硬化病灶多發(fā)，可有脊髓，小腦變性，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)及錐體束征，但病程常有緩解和復(fù)發(fā)，腦脊液中免疫球蛋白增高。3、小腦腫瘤多見(jiàn)于兒童，緩慢起病的小腦性共濟(jì)失調(diào)，但易發(fā)生顱內(nèi)壓增高癥狀和體征，且無(wú)遺傳史。4、環(huán)枕部畸形如顱底凹陷，環(huán)椎枕骨化和頸椎融合等，除共濟(jì)失調(diào)外常伴有后組顱神經(jīng)損害，短頸，節(jié)段型或傳導(dǎo)束型感覺(jué)障礙。遺傳性共濟(jì)失調(diào)治療治療原則目前尚無(wú)能夠完全阻止遺傳性共濟(jì)失調(diào)病情進(jìn)展的治療，遺傳性共濟(jì)失調(diào)的臨床治療仍以經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療為主，主要目標(biāo)是減輕癥狀、緩解病情進(jìn)展，維持日常生活自理能力。運(yùn)動(dòng)障礙的治療（1）共濟(jì)失調(diào)癥狀：5-羥色胺1A（5-HT1A）受體激動(dòng)藥丁螺環(huán)酮可部分改善輕度小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀［26］，坦度螺酮（Tandospirone）治療SCA3型部分有效。應(yīng)用左旋5-羥色胺（5-HT前體）治療小腦共濟(jì)失調(diào)，療效尚不明確。D-環(huán)絲氨酸（NMDA受體變構(gòu)激活藥）可用于治療共濟(jì)失調(diào)，能夠部分改善軀體共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙，而對(duì)四肢共濟(jì)失調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)障礙效果不明顯。支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸等能夠顯著改善脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)患者的小腦癥狀，尤其對(duì)SCA6型患者療效顯著，而且中等劑量更為有效，但具體機(jī)制尚未闡明。組蛋白去乙?；敢种扑幰嗑哂幸欢ㄖ委熥饔谩４送?，非藥物治療亦不失為輔助治療方法，例如：步態(tài)不穩(wěn)可通過(guò)持續(xù)性神經(jīng)肌肉鍛煉加以改善；共濟(jì)失調(diào)伴骨骼畸形可行擇期矯形手術(shù)。此外，可嘗試施行小腦血管搭橋手術(shù)通過(guò)改善小腦供血而減輕患者共濟(jì)失調(diào)癥狀，但療效不十分明顯；經(jīng)顱磁刺激（TMS），可明顯改善患者軀干共濟(jì)失調(diào)癥狀，增加小腦血流量；慢性丘腦刺激（chronicthalamicstimulation）能夠部分改善SCA2型患者的臨床震顫癥狀。（2）錐體外系及痙攣癥狀：左旋多巴（Levodopa）可通過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)多巴脫竣酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺從而改善肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等癥狀；苯海索（Trihexyphenidyl）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿受體有阻斷作用，可改善肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等癥狀；毒扁豆堿（Physostigmine）則具有抗膽堿酯酶作用；某些遺傳性共濟(jì)失調(diào)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)補(bǔ)充丙酮酸脫氫酶，而改善腦組織乙酰膽堿的合成；乙苯哌丁酮（Myonal）能夠抑制脊髓內(nèi)多突觸、單突觸反射傳遞，抑制脊髓Y-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的自發(fā)性沖動(dòng)，具有松弛肌張力之作用。共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣的患者可首選氯硝西泮，伴肌痙攣者適用氯苯氨丁酸，主要作用于Y-氨基丁酸B型受體。新型抗癲藥物加巴噴丁（Gabapentin）可改善患者的小腦癥狀，對(duì)肌痙攣和神經(jīng)損傷后的疼痛效果也有較好療效。對(duì)于有肌張力障礙表現(xiàn)的患者可通過(guò)注射肉毒桿菌毒素治療。（3）其他癥狀：抗癲藥物卡馬西平可較好控制患者的癲癇發(fā)作癥狀。目前，對(duì)于患者所伴隨的構(gòu)音障礙癥狀尚無(wú)有效的對(duì)癥治療藥物，可通過(guò)言語(yǔ)矯正訓(xùn)練進(jìn)行改善。非藥物干預(yù)措施包括：改善生活環(huán)境、加強(qiáng)與患者交流、日常護(hù)理，以及對(duì)患者自我防護(hù)的行為訓(xùn)練。認(rèn)知功能及精神障礙的治療（1）認(rèn)知功能障礙：目前尚無(wú)有效的藥物治療，對(duì)患者早期的心理治療策略包括認(rèn)知行為干預(yù)治療，有助于癥狀出現(xiàn)后的積極應(yīng)對(duì)。心理治療主要采取認(rèn)知治療，以改變患者非理性信念，改善認(rèn)知曲解及負(fù)性思維，喚起患者的正性情感，使其發(fā)揮自身能動(dòng)性。除此之外，還應(yīng)加強(qiáng)情感關(guān)懷，當(dāng)患者出現(xiàn)對(duì)事物不感興趣、自我評(píng)價(jià)過(guò)低時(shí)，應(yīng)給予積極的關(guān)愛(ài)，幫助其重樹(shù)信心。盡量使患者擺脫單調(diào)的生活方式，積極主動(dòng)與患者溝通，同時(shí)可采取團(tuán)體治療方法，定期舉行病友交流會(huì)，讓患者之間互相交流、鼓勵(lì)。(2)抑郁癥：伴發(fā)抑郁癥的患者可首選選擇性血清再吸收抑制藥(SSRI)，包括帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等；米氮平也有一定效果；喹硫平常用于并發(fā)幻覺(jué)者。伴有躁狂的患者，可選用心情穩(wěn)定藥物如丙戊酸鈉、碳酸鋰；表現(xiàn)有強(qiáng)迫癥狀、易激惹的患者，應(yīng)提供情感支持，同時(shí)輔以選擇性血清再吸收抑制劑類抗抑郁藥物。營(yíng)養(yǎng)保護(hù)治療(1)擴(kuò)張血管和改善循環(huán)：①煙酸(Nicotinicacid)具有較強(qiáng)的周圍血管擴(kuò)張作用，而且進(jìn)入體內(nèi)的煙酸可轉(zhuǎn)變?yōu)闊燉０罚笳呤禽o酶I和輔酶H的組成部分，參與體內(nèi)生物氧化過(guò)程。②維生素E煙酸酯(VitE,nicotinate)能夠直接作用于血管壁舒張周圍血管，促進(jìn)腦組織血液循環(huán)。③環(huán)扁桃酯(Cyclandelate)具有直接擴(kuò)張血管平滑肌，使血管擴(kuò)張、增加局部腦血流量的作用。④己酮可可堿(Pentoxifylline)可擴(kuò)張外周血管，改善血液循環(huán)。(2)神經(jīng)元活化藥：此類藥物均具有提高神經(jīng)元活性、延緩遺傳性共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展之作用。①胞二磷膽堿(Citicoline)為核昔衍生物，可改善腦組織代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。②吡硫醇(Pyritinol)為維生素B6衍生物，能夠促進(jìn)腦組織葡萄糖及氨基酸代謝，改善腦血