抗精神病藥物的遺傳藥理學

抗精神病藥物的遺傳藥理學第1頁/共74頁內(nèi)容1.概述2.抗精神病藥物療效的遺傳變異3.抗精神病藥物的副作用4.小結第2頁/共74頁PHARMACOGENETICS–遺傳藥理學研究遺傳因素在藥物反應個體變異中的作用。機體內(nèi)藥物作用靶點（受體）、藥物轉運體和藥物代謝酶是在一定基因指導下合成的，所以遺傳基因的變異是構成藥物反應差異的決定因素。PHARMACOGENOMICS

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藥物基因組學應用DNA序列的信息研究與藥物相關的蛋白結構和功能。(研究范圍廣)藥物基因組學和遺傳藥理學第3頁/共74頁☆長期以來，臨床用藥總是針對同一種疾病應用相同的藥物和劑量。在世界各國，當醫(yī)生給病人使用藥物時，都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當?shù)胤N族人群為試驗對象得出的給藥劑量用藥，結果因為這種藥物劑量可能并不適合其它國家的人群而導致物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應(propranolol)☆在我國，目前病人應用的藥物劑量基本上也是根據(jù)國外劑量標準來使用，結果由于個體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導致相當比例的病人藥物療效差。

第4頁/共74頁☆據(jù)全國“百姓安全用藥調(diào)查”顯示，中國不合理用藥的情況十分嚴重，約占用藥者的12%32%，全國平均每年五千多萬住院病人中至少有二百五十萬人與藥物不良反應有關，不合理用藥導致的死亡人數(shù)達十九萬多人，(TA:10萬人)平均每天死亡520人左右?！钊绾芜M行合理用藥和以基因為導向的個體化用藥是藥學領域中基礎研究和臨床應用研究的重要課題。(863-生物和醫(yī)藥技術領域“常見重大疾病全基因組關聯(lián)分析和藥物基因組學研究”,總投入2億,高血壓、糖尿病、肺癌)

☆20%～95%的藥物反應差異是由基因所引起第5頁/共74頁0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松

遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中的作用第6頁/共74頁課題的選擇了解研究所20多年來的研究內(nèi)容和軌跡了解遺傳藥理學和藥物基因組學的發(fā)展方向多閱讀本領域最新的、最權威的文獻了解Yourmentor的研究方向課題創(chuàng)新，不能是簡單的重復技術和研究方法一定要先進課題的可行性博士課題研究內(nèi)容要更新和更廣，有延續(xù)性第7頁/共74頁PARTⅠ

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精神分裂癥概述精神分裂癥(schizophrenia)是精神病的一種，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協(xié)調(diào)，精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)等特征。多起病于青壯年，一般具有無意識障礙及智能障礙。第8頁/共74頁陽性癥狀（正常功能的過度發(fā)揮）幻覺、妄想、思維分裂、感覺障礙、情感異常陰性癥狀（正常功能的縮減或喪失）情感遲鈍、言語貧乏、快感缺失、孤僻不合群認知記憶、學習功能的減退情緒癥狀回避社交、自殺待傾向

FUNCTION精神分裂癥的癥狀第9頁/共74頁精神分裂癥的流行病學調(diào)查

世界人口的1%。分布于世界的各個地區(qū)和不同人種熱帶地區(qū)相對較少80年代以來，我國精神病的患病率超過人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，患病率為5.9‰。美國和歐洲要比第三世界高出10-100倍。首次診斷在15-30歲,其中30-40%可獲得治愈。第10頁/共74頁精神分裂癥的遺傳學

家族中有精神分裂者,其發(fā)病危險性明顯增高403020100一般人群同胞子女雙生兒的兄弟雙親病人的雙生兒完全相同的雙生兒有家族史單卵雙生兒的發(fā)生率為50%第11頁/共74頁精神分裂癥的分子生物學特征精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)化學狀態(tài)紊亂,探究腦細胞間神經(jīng)遞質傳輸機制是目前國家重點攻關課題。

主要有三條傳輸通路:多巴胺（dopamine）5-羥色胺（serotonin）去甲腎上腺素（norepinephrine）

第12頁/共74頁精神分裂癥的病因學精神分裂癥的病因和發(fā)病機理還不明確。目前認為與遺傳因素、精神因素、社會環(huán)境因素和軀體因素有關。理論和假說:多巴胺假說五羥色胺（5-HT）假說甲基轉移假說去甲腎上腺素能神經(jīng)功能異常假說第13頁/共74頁多巴胺假說:精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加;DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關;原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀;繼發(fā)性皮質下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進——引起陽性癥狀;第14頁/共74頁

五羥色胺（5-HT）假說:5-HT是一種重要單胺遞質,與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因學有關;精神分裂癥患者前額葉皮質5-HT能機制的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進行適當?shù)囊种?，從而導致DA能活動亢進;陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點火受到抑制所致，5-HT2拮抗劑能恢復多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀來治療精神分裂癥第15頁/共74頁藥物治療電休克治療心理治療抗精神病藥物精神分裂癥的治療第16頁/共74頁抗精神病藥物1950s’,從染料中合成的氯丙嗪是第一個抗精神病藥物（antipsythotics),開創(chuàng)了精神病藥物治療新紀元．抗精神病藥物幾乎用于治療所有的精神病，包括精神分裂癥、具精神病性癥狀的情感障礙、器質性精神障礙有關的精神癥狀．APs分為兩類:典型性APs和非典型性APs.

第17頁/共74頁

常用抗精神病藥物及劑量第18頁/共74頁抗精神病藥物市場(處方情況)傳統(tǒng)藥物及氯氮平占所有患者的64％；維思通為20％(穩(wěn)定期＆急性期病人)

第19頁/共74頁典型抗精神病藥作用機制阻斷中腦-大腦皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體：陽性癥狀和繼發(fā)認知和陰性癥狀得到改善。阻斷黑質-紋狀體多巴胺通路的D2受體：運動障礙得到改善。第20頁/共74頁非典型抗精神病藥作用機制多受體作用機制：以D2拮抗為基礎，強調(diào)DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的動態(tài)平衡。D2受體占有的快速解離：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必備的特性，當內(nèi)源性DA濃度較高時更具競爭性。受體亞型選擇性作用：D4拮抗、D2部分激動、D1激動；5-HT1A激動、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點激動等。不同腦區(qū)相對選擇性作用。第21頁/共74頁目前治療模式下存在問題——治療個體差異Cunningham(1999)認為,60%～70%患者對經(jīng)典抗精神病藥物有效,30%～40%患者伴嚴重和持久不良反應,如錐體外系反應(EPS),高泌乳素血癥和遲發(fā)性運動障礙(TD)。Kane等(1988)研究顯示,氯氮平對30%～60%難治性精神分裂癥有效。雖然非典型抗精神病藥EPS和TD明顯減少,但還存在自身不良反應,如體重增加,脂代謝紊亂和血糖升高。由此可見,抗精神病藥在療效和不良反應存在明顯個體差異,呈現(xiàn)多樣化結果。第22頁/共74頁第23頁/共74頁PartII-抗精神病藥物療效的遺傳變異藥物代謝酶基因多態(tài)性抗精神病藥物療效藥物作用靶受體基因多態(tài)性第24頁/共74頁藥物代謝酶的遺傳變異抗精神病藥物的生物轉化存在廣泛的個體差異,導致穩(wěn)態(tài)血藥濃度不同,從而引起療效和毒性作用的顯著不同.大部分抗精神病藥物具有高度親脂性,且通過CYP450酶代謝.了解抗精神病藥物代謝相關的CYP酶,包括基因多態(tài)性和影響CYP活性的藥物-藥物相互作用,對于臨床合理安全用藥至關重要.第25頁/共74頁CYP450(cytochromeP450)主要調(diào)控Ⅰ相藥物代謝反應.參與抗精神病藥物代謝的主要有CYP1A2、CYP2C、CYP2D6和CYP3A.編碼CYP450酶基因的基因多態(tài)性可能導致酶活性的增加,降低或失活,引起超快代謝者(UM)、快代謝者(EM)和慢代謝者(PM).從而引起藥物療效的差異.

第26頁/共74頁

InternationalReviewofPsychiatry(2004),16(4),311–319第27頁/共74頁ClinPharmacokinet2002;41(7):453-470第28頁/共74頁

CYP2D6:占人類肝臟總CYPs表達的～2%;位于22號染色體長臂;部分或幾乎全部的抗精神病藥物由CYP2D6代謝,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮、硫利達嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等.CYP2D６不能被誘導．第29頁/共74頁SchematicpresentationoftherelationshipbetweenthedebrisoquinemetabolicratioMR:debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquineUM=ultrarapidmetabolisers.PM=poormetabolisers;EMhomozygous=homozygousextensivemetabolisers;EMheterozygous=heterozygousextensivemetabolisers;JohanssonIetal.ProcNatlAcadSciUSA1993;90第30頁/共74頁Jerlingetal.foundanaverage3-folddifferenceinoralclearanceofperphenazinebetweenPMandhomozygousEMpatients.LinnetandWiborgfounda2-foldhighermedianconcentrationperdoseunit(C/D)in8PMthanin56EMpatientswithoutinteractingcomedicationTwostudieshaveinvestigatedtherelationshipbetweentheCYP2D6genotypeandthesteady-stateplasmaconcentrationsofperphenazineinpatientsonlong-termtherapy.Perphenazine第31頁/共74頁

在單一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM(29.9±6.6hours)中明顯長于6名EM(17.6±6.9hours).在PM者中的珠氯噻醇口服清除率為EM的1/3.

Zuclopenthixol（珠氯噻醇）

DahlMLetal.ActaPsychiatrScand1991;84:99-102第32頁/共74頁

mediansteady-stateC/Dsofrisperidonewere0.6,1.1,9.7and17.4nmol/LinUM,HomoEM,hetroEMandPM.2.Therisperidone/9-hydroxyrisperidoneratiowasalsostronglyassociatedwiththeCYP2D6genotype.

RisperidoneScordoMGetal.Psychopharmacology(Berl)1999;147:300-5第33頁/共74頁CYP2D6*10SuzukiA,OtaniK,MiharaK,etal.ClinPharmacolTher1999;65:291-4MiharaK,SuzukiA,KondoT,etal.Pharmacogenetics1997;7:415-8Threestudieshaveshownarelationshipbetweenincreasedsteady-stateconcentrationsofhaloperidolandreducedhaloperidolandthepresenceofCYP2D6*10(and*5)allelesinJapanesepatientstreatedwithoralhaloperidol12mg/day).CYP2D6*5SomeyaT,SuzukiY,ShimodaK,etal.PsychiatryClinNeurosci1999;53:593-7Haloperidol第34頁/共74頁

CYP1A2:占人類肝臟總CYPs表達的～13%;主要代謝氯氮平和奧氮平;CYP1A2表現(xiàn)很大的個體差異(40倍);

CYP1A2活性存在可誘導性,吸煙和利福平等可以誘導CYP1A2,而fluvoxamine則抑制其活性.第35頁/共74頁StructuresofclozapineanditsprincipalCYP-derivedmetabolites,norclozapineandclozapineN-oxideCYP1A2,2C19,3A4CYP1A2,3A4,FMO70%70%第36頁/共74頁表1（吸煙組和非吸煙組的氯氮平血藥濃度）吸煙組和非吸煙組之間血漿氯氮平、去甲氯氮平濃度及去甲氯氮平／氯氮平均差異有顯著性或差異有極顯著(P<0．05，P<0．05和P<0．O1)。吸煙組血漿氯氮平、去甲氯氮平濃度低，去甲氯氮平／氯氮平比值高。醫(yī)藥導報2005年l0月第24卷第l0期CYP1A2活性具有可誘導性，吸煙可誘導其活性。第37頁/共74頁JCLINPSYCHOPHARMACOL,VOL21/NO6,DECEMBER2001CYP1A2活性具有可誘導性，fluvoxamine可抑制其活性。第38頁/共74頁CYP1A2polymorphisms

TheJournaloftheInternationalFederationofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine2005,Vol16no3

第39頁/共74頁表2

CYP1A2G-2964A位點多態(tài)性和去甲氯氮平/氯氮平的關系(x±s)組別n基因型去甲氯氮平/氯氮平非吸煙者660.46±0.19

A36w/w0.48±0.17c

B26+4w/m+m/m0.42±0.20

C26w/m0.40±0.18

D4m/m0.47±0.11吸煙者560.62±0.21

a34w/w0.69±0.25e

b19+3w/m+m/m0.49±0.14

c19w/m0.52±0.17

d3m/m0.42±0.12A與a比較cP<0.01;a與b比較e

P<0.05;非吸煙組內(nèi)各基因型為:A,B,C,D;吸煙組內(nèi)各基因型為:a,b,c,dChinJClinPharmacolTher2003Apr;8(2)吸煙能誘導P4501A2的活性。P4501A2-2964位點等位基因均為G(w/w)時誘導能力最強;發(fā)生G→A突變時,誘導能力降低。分析患者P4501A2G-2964A的多態(tài)性,對合理使用氯氮平有意義。第40頁/共74頁99例精神分裂癥患者,給予氯氮平治療2個月,用陽性和陰性癥狀量表(positiveandnegativesymptomscale,PANSS)評分評價氯氮平療效。上海精神醫(yī)學2004年第16卷第3期野生基因型CC中發(fā)現(xiàn)氯氮平的有效者頻率較對氯氮平無反應的頻率有增多的趨勢，但尚未達統(tǒng)計學顯著意義。作關聯(lián)分析其比數(shù)比為4.24(95%CI:0.89～20.09,χ2=3.30),即野生基因型CC在氯氮平有效者中的頻率是氯氮平無反應者頻率的4.24倍。第41頁/共74頁藥物作用靶受體AntipsychoticsdrugDopaminergicreceptorSerotonergicreceptor(-)effectofdrugmutation

individualvariationpolymorphism第42頁/共74頁Dopaminergicreceptor:藥理學上將DA受體分為D1家族：D1和D5受體D2家族：D2、D3和D4受體D1與D2除了有各自調(diào)控的行為外，還可相互協(xié)同或相互拮抗。

經(jīng)典的抗精神分裂癥藥物主要阻斷D2和D4受體，它們的抗精神分裂癥近期療效為50-75%，對負性癥狀療效不佳。病人出現(xiàn)錐體外系不良反應。第43頁/共74頁DA2受體DA2受體的多態(tài)性:EuropeanNeuropsychopharmacology(2006)16,248—259Figure1:RelativelocationsofDRD2SNPsstudied.boxesrepresentexons;horizontallineconnectingboxesrepresentintrons,promoteranduntranslatedregions;arrowsindicaterelativelocationsofSNPs.第44頁/共74頁DopamineD2receptor

Foundonchromosome11q22-23Genevariants-141CDel/Ins,TaqIABindingsiteofmanypsychoactivedrugsChlorpromazine第45頁/共74頁AssociatedwithpolymorphismsoftheDRD2geneinChineseschizophrenicpatients

-141CIns/DelGenotypefrequencyIns/InsIns/DelDel/DelResponders6153(86.9)6(9.8)2(3.3)Nonresponders7453(71.6)21(28.4)0(0)

TaqIAGenotypefrequencyA2/A2A1/A2A1/A1Responders6118(29.5)27(44.3)16(26.2)Nonresponders7422(29.8)32(43.2)20(27.0)0.01

NeurosciLett.376(1):1-4.

第46頁/共74頁

Delalleleofthe-141CIns/DelpolymorphismmightpredicttherapeuticresponsetochlorpromazineinschizophreniaprobablyduetoalterationoftheD2receptordensitybutthattheA1alleleoftheTaqIApolymorphismhavenosucheffect.HigherdensityoftheD2receptorDelallelelowtherapeuticresponsetochlorpromazine第47頁/共74頁DA3受體DA3受體基因位于3號染色體；主要分布于邊緣系統(tǒng)；是抗精神病藥物的主要作用靶點；D3受體基因發(fā)生單堿基突變,導致受體蛋白N-端第9位由Ser替代Gly,即Ser9Gly多態(tài)性。第48頁/共74頁DopamineD3receptorEuropeanNeuropsychopharmacology10(1999)17–20氯氮平療效與DRD3Ser9Gly多態(tài)性的關系JoachimScharfettera等研究32個精神分裂癥患者使用氯氮平治療后,其療效與DRD3Ser9Gly多態(tài)性的關系.發(fā)現(xiàn)氯氮平治療有效者中9Gly等位基因頻率明顯高于治療無效者.第49頁/共74頁109例精神分裂癥初發(fā)期患者進行利培酮治療[43例]和氯丙嗪治療[66例]10周,研究多巴胺D3受體ser9gly基因多態(tài)性與抗精神病藥療效的關系.基因型在治療顯效和未顯著效果組分布頻率的差異有顯著性(χ2=6.44,ν=2,P<0.05);表2:基因型與患者治療前PANSS總分及治療第10周末PANSS總減分率、陽性癥狀減分率的差異均有顯著性(P<0.05)

ChinJPsychiatry,November2003,Vol.36,No.4第50頁/共74頁Serotonergicreceptorpolymorphisms第51頁/共74頁

5-HT2A受體

5-HT2A受體是非典型抗精神病藥主要作用位點陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關阻滯5-HT2A可以減少EPSs第52頁/共74頁5HT2A第53頁/共74頁JournalofPsychiatryNeuroscience1999,vol24,no2Joober等報告,在男性患者中,對典型抗精神病藥反應不良和預后差C102/C102純合子基因型頻率明顯增高,且C102/C102純合子個體發(fā)病年齡明顯早于T102/T102基因型者。5-HT2A受體T102C多態(tài)性與對典型抗精神病藥物反應差異的關系第54頁/共74頁AmJPsychiatry2002;159:1593–1595利培酮治療療效與5-HT2A受體T102C多態(tài)性的關系Lane等研究100名中國漢族精神分裂癥患者利培酮治療42天后發(fā)現(xiàn)，C/C基因型病人SPNSS評分總分、陰性癥狀量表和綜合精神病理學評分低于T/C基因型病人。說明5-HT2A受體T102C基因突變影響利培酮治療療效的個體差異。第55頁/共74頁Neuropsychopharmacology1998–VOL.19,NO.2氯氮平療效與5-HT2A受體his452tyr多態(tài)性的關系MarioMasellis,B.Sc.等研究185名精神分裂癥患者使用氯氮平后，5-HT2A受體his452tyr多態(tài)性對其療效的影響，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性在氯氮平有效和無效者之間明顯不同，說明該多態(tài)性與氯氮平的療效有關。第56頁/共74頁5-HT2CNeuroReport7,167-172(1995)SodhiMS等研究5-HT2Ccys23ser與對氯氮平臨床反應的關系,無論是Χ2檢驗還是ANOVA分析都發(fā)現(xiàn)23ser突變基因是與氯氮平療效呈正相關.5-HT2Ccys23ser多態(tài)性對氯氮平療效的影響第57頁/共74頁

PartIII抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用體位性低血壓癲癇鎮(zhèn)靜作用轉氨酶升高催乳素相關不良反應血液學:粒缺等血栓栓塞體重增加TDEPS糖尿病Q--T間期延長抗精神病藥物的副作用JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;Lancet2000;355:1155–6;BiolPsychiatry1998;44(8):778–83第58頁/共74頁

遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）

精神分裂癥藥物治療中一個嚴重的常見的不良反應，大約20-30%患者受此折磨；臨床表現(xiàn)為口面部肌肉、軀干和手足的不自主運動，為慢性發(fā)展過程，無明確的治療方案；TD發(fā)生的機制還不清楚，認為DA類受體與之有關；遺傳易感基因：DRD3Ser9Gly、5HT2A102T/C、5-HT2C-697G/T、CYP1A2(C/C)、CYP2D6第59頁/共74頁ＴＤ遺傳易感基因相關研究第60頁/共74頁DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與TD發(fā)生的關系PsychiatryandClinicalNeurosciences(2002),56,469–474SUNG-ILWOO等研究113名韓國精神分裂癥患者中DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與TD發(fā)生的關系,發(fā)現(xiàn)Gly/Gly基因型與TD顯著相關(P=0.028,two-tailedFisher’sexacttest),但Ser9Gly等位基因與TD無關(Χ2=0.288,d.f.=1,P=0.591).提出DRD3受體Gly/Gly基因型可能與TD的發(fā)病有關.第61頁/共74頁研究DRD3和CYP1A2基因-基因相互影響。發(fā)現(xiàn)病人同時攜帶DRD3gly9gly和CYP1A2C/C基因型者其發(fā)生TD的危險性最大。HumanMolecularGenetics,2002,Vol11,No.20第62頁/共74頁MolecularPsychiatry(2001)6,225–229TD的精神分裂癥病人中102C和-1438G等位基因(62.7%)明顯高于無TD的病人(41.1%)和對照組(45.9%;).102CC和-1438GG基因型在TD、非TD和對照組分另為42.4%,16.1%和20.8%(P=0.01).102CC和-1438GG基因型的軀干異常不自主運動量表(AIMS)比分明顯較高(P=0.02),并且其無功能更多(P=0.006).5-HT2AT102C和A-1438G多態(tài)性與TD發(fā)生的關系第63頁/共74頁MolecularPsychiatry(2002)7,670–6725-HT2C-759C/T和-697G/C的多態(tài)性與TD發(fā)生的關系中國漢族326名精神分裂癥患者AP治療后5-HT2C-759C/T和-697G/C的多態(tài)性與TD發(fā)生的關系，發(fā)現(xiàn)伴有TD的患者中-697G/C的突變頻率明顯較高（P=0.03)；而-759C/T的突變無意義。第64頁/共74頁CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多態(tài)性與TD的關系ActaPharmacologicaSinica2006Mar;27(3):328–332YanFU等研究中國精神分裂癥患者CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多態(tài)性與TD關系,發(fā)現(xiàn):①CYP2D6T等位基因的頻率在TD者(64%)明顯高于非TD(52%,P<0.05）;②CYP1A2C等位基因頻率在TD者(38%)明顯高于非TD(24,P<0.05)

說明在中國患者中CYP2D6C100T和CYP1A2C163A多態(tài)性與藥物誘導的TD有關.第65頁/共74頁P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:AllisonDBetal,CINP.1998.AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.WeightGain(kg)治療10周時體重增加的薈萃分析–101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一項匯集80個研究、30000患者的薈萃分析結果與體重增加有關的因子：體重增加(weightgain)5-HT2C-759T/CG蛋白β3C825T

β3受體Trp64ArgHistamineH1第66頁/共74頁ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry29(2005)1021–1028Theassociationbetween5-HT2C-759C/Tandweightgain(A)顯示中國漢族病人中,氯丙嗪和利培酮治療6w和10w后,發(fā)現(xiàn)-759C/T多態(tài)性與BMI改變有關.(B)顯示T等位基因攜帶者與體重增加呈負相關.說明-759C→T的突變是一個保護性基因.第67頁/共74頁PharmacogeneticsandGenomics2005,Vol15No10研究134名精神分裂癥患者使用氯氮平后，G蛋白β3C825T多態(tài)性與氯氮平誘導的體重增加的關系。發(fā)現(xiàn)TT基因型引起的體重增加明顯高于CC和CT基因型。說明G蛋白β3C825T多態(tài)性與氯氮平誘導的體重增加有關。G蛋白β3C825T多態(tài)性與氯氮平誘導的體重增加的關系第68頁/共74頁β3受體Trp64Arg多態(tài)性與抗精神病藥物誘導的體重增加的關系的相關報導:1)ArnerP,HoffstedtJ(1