糖尿病口服藥物及其治療詳解演示文稿

糖尿病口服藥物及其治療詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三（優(yōu)選）糖尿病口服藥物及其治療現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三Part1糖尿病的相關(guān)知識(shí)現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三糖尿病的定義由多種病因引起的、以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。由于胰島素分泌或/和作用缺陷（胰島素抵抗），導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝異?！，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三糖尿病的綜合療法原則

飲食藥物教育運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三Part2糖尿病的藥物治療現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑

1921胰島素1929雙胍類(lèi)1955磺脲類(lèi)1966格列本脲1979DNA技術(shù)生物合成人胰島素1980α-糖苷酶抑制劑1995格列美脲1996胰島素類(lèi)似物1997餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類(lèi)1998噻唑烷二酮類(lèi)2004GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP—IV抑制劑 2010SGLT-2抑制劑現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三每種口服降糖藥物具有不同的特性和組織特異作用點(diǎn)選用藥物時(shí)，需注意患者的特點(diǎn)、年齡及其他健康狀況如腎病和肝病，藥物是否在市場(chǎng)上供應(yīng)、副作用、過(guò)敏反應(yīng)。單藥還是聯(lián)合多數(shù)2型糖尿病患者在采用1種口服降糖藥物治療一段時(shí)間后，都可出現(xiàn)療效下降，因此常采用2種不同作用機(jī)制的口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。口服降糖藥物的聯(lián)合治療仍不能有效控制血糖，可采用胰島素與1種口服降糖藥物聯(lián)合治療。對(duì)于基礎(chǔ)血糖很高的患者，也可考慮一開(kāi)始即選擇聯(lián)合藥物治療。ADA/EASD共識(shí)推薦：生活方式干預(yù)、二甲雙胍治療，血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或磺脲類(lèi)藥物治療是經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的核心治療方案。選用藥物原則現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開(kāi)始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿(mǎn)意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿(mǎn)意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三傳統(tǒng)降糖藥物現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-IV抑制劑現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三Part3口服降糖藥的分類(lèi)現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三一、促胰島素分泌劑

1.磺脲類(lèi)作用機(jī)制：磺脲類(lèi)作用的主要靶部位是ATP敏感型鉀通道（KATP)促進(jìn)胰島素釋放。

SUs降血糖作用的前提條件是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量(30%以上)有功能的胰島β細(xì)胞?；酋ｋ孱?lèi)藥物可以使HbA1c降低1.0%-1.5%。現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合抑制ATP依賴(lài)性鉀離子通道。鉀離子外流，β細(xì)胞去極化，改變膜電位。鈣離子通道開(kāi)啟。鈣離子內(nèi)流增加，β細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制磷酸二脂酶活性，cAMP水平增加，促進(jìn)β細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)藥物的藥理作用通過(guò)胞吐

分泌胰島素細(xì)胞膜去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開(kāi)K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類(lèi)Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖β細(xì)胞現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)藥的主要特點(diǎn)及應(yīng)用

現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)的適應(yīng)證新診斷的T2DM非肥胖患者、飲食運(yùn)動(dòng)血糖控制不理想現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)不適用于：

T1DM有嚴(yán)重并發(fā)癥或晚期β細(xì)胞功能很差T2DM兒童、孕婦、哺乳期婦女大手術(shù)圍手術(shù)期、全胰腺切除術(shù)后對(duì)SUs過(guò)敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者等

現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)磺脲類(lèi)主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個(gè)體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三β細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺促泌劑強(qiáng)效的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證循證醫(yī)學(xué)證明：以促泌劑為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥123促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三

磺脲類(lèi)藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除格列齊特外均為6片/日格列美脲不超過(guò)8mg/日現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三格列本脲老年人及肝、腎、心、腦功能不好者慎用。格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮較適用于老年人;輕度腎功能減退時(shí)仍可使用。中度腎功能減退時(shí)宜使用格列喹酮，重度腎功能減退也不宜用。應(yīng)強(qiáng)調(diào)不宜同時(shí)使用兩種SUs，也不宜與其他胰島素促分泌劑(如格列奈類(lèi))合用?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三消渴丸含有格列本脲。消渴丸的降糖效果與格列本脲相當(dāng)。與格列本脲相比，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低，改善糖尿病相關(guān)中醫(yī)癥候的效果更顯著。現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三原發(fā)性失效首次應(yīng)用1月未見(jiàn)明顯效果

肥胖或胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能低下的T2DM未被認(rèn)識(shí)的T1DM繼發(fā)性失效治療1～3年后失效者,最大劑量3月后

FBG>10mmol/L,HbA1c>9.9%

處理尋找誘因（應(yīng)激、飲食、藥物服用方法）加用雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、改用或加用胰島素現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三格列奈類(lèi)現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三2.非磺脲類(lèi)促胰泌劑

作用于胰島β細(xì)胞膜上的KATP，模擬生理性胰島素分泌，主要用于控制餐后高血糖。主要通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖，可將HbAlc降低0.5%-1.5%。

種類(lèi):（1）瑞格列奈（2）那格列奈（3）米格列奈現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三適應(yīng)證：同SUs,較適合于T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的老年患者?？蓡为?dú)或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)等聯(lián)合使用(SUs除外)。

禁忌證或不適應(yīng)證:與SUs相同。

不良反應(yīng):常見(jiàn)是低血糖和體重增加，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較SUs輕。現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三格列奈類(lèi)與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動(dòng)低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類(lèi)藥物每日1-2次無(wú)此禁忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)，比磺脲類(lèi)低，且程度輕餐時(shí)服用，方便靈活改善早相餐后影響小瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類(lèi)餐時(shí)服用，方便靈活改善早相餐后影響小那格列奈現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三

瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：<30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除與人血漿蛋白的結(jié)合大于98％代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1％。快進(jìn)快出的特點(diǎn)可以恢復(fù)早相胰島素分泌有效的降低了血糖波動(dòng)低血糖更少發(fā)生現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三那格列奈更快改善早相胰島素分泌WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456給藥后時(shí)間(h)那格列奈120mgtid安慰劑組鉗夾給藥瑞格列奈2mgtidP<0.05血漿胰島素濃度（uU/ml）****n=8現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類(lèi)除外）。臨床研究顯示，在降低HbAlc方面瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類(lèi)藥物，與α-糖苷酶抑制劑、那格列奈、二甲雙胍、TZDs相當(dāng)。在我國(guó)新診斷的2型糖尿病人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低HbAlc，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加?，F(xiàn)在是36頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三格列奈類(lèi)特點(diǎn)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三雙胍類(lèi)現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三雙胍類(lèi)藥物作用機(jī)制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994.胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線(xiàn)用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。二甲雙胍可以使HbAlc下降1.0%-1.5%，并可減輕體重。二甲雙胍的療效與體重?zé)o關(guān)?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三二甲雙胍的特點(diǎn)降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系；最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國(guó)外有最大劑量每日3g的報(bào)道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類(lèi)的1/50；不增加體重；具有調(diào)脂、抗凝作用；可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）；在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一?，F(xiàn)在是41頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三

適應(yīng)證：肥胖或超重的T2DM可與磺脲類(lèi)合用于T2DM

T1DM胰島素+雙胍類(lèi)

現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三二甲雙胍的禁忌證腎功能下降需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三副作用：

胃腸道反應(yīng)乳酸酸中毒（肝、腎、心、肺功能不全，休克）現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見(jiàn)低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三臨床應(yīng)用:年老患者慎用，藥量酌減，并監(jiān)測(cè)腎功能。行靜脈往射碘造影劑檢查的術(shù)前、后暫停服用至少48小時(shí)?，F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<45ml/min2現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三α-糖苷酶抑制劑現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三三、α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制：抑制α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖；可以使HbA1c降低0.50%，并能使體重下降。

種類(lèi)：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇

現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三臨床研究結(jié)果顯示每天服用300mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1500mg二甲雙胍的療效相當(dāng)。

現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三特點(diǎn)以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。應(yīng)用：①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類(lèi)似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。③T1DM與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單用。現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三禁忌證：（1）過(guò)敏（2）胃腸功能障礙者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）（3）肝腎功能不全慎用（4）過(guò)敏（5）孕婦、哺乳期婦女（6）18歲以下兒童（7）合并感染、創(chuàng)傷、DKA等現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三副作用：胃腸道反應(yīng)加重磺脲類(lèi)或胰島素的低血糖

一旦發(fā)生低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類(lèi)食物糾正低血糖的效果差。現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類(lèi)現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三四、

噻唑烷二酮類(lèi)作用機(jī)制：通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ）受體來(lái)提高胰島素的敏感性。TZDs可使HbA1c下降1.0%-1.5%。TZDs單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三種類(lèi)：羅格列酮吡格列酮適應(yīng)證:

單獨(dú)或聯(lián)合其他口服降糖藥治療2型糖尿病,

尤其胰島素抵抗明顯者現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三不宜用于：

T1DM、孕婦、哺乳期婦女、兒童、心力衰竭、肝功能不良副作用：

水腫、肝功能不良現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三TZDs的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭[紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ級(jí)以上]、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者應(yīng)禁用本類(lèi)藥物?，F(xiàn)在是58頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰素現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴(lài)的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三

GLP-1在人體的作用促進(jìn)飽腹感，降低食欲α細(xì)胞:

餐后胰高血糖素分泌肝臟:

胰高血糖素減少肝糖輸出

胃:

有助于調(diào)節(jié)胃排空β細(xì)胞:

促進(jìn)血糖依賴(lài)性

胰島素分泌進(jìn)食后，小腸開(kāi)始分泌GLP-1Adaptedfrom:FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-20.HolstJJ.TEM.2005;10:229-35.LovshinJA,DruckerDJ.NatRevEndocrinol.2009;5:262-9.β細(xì)胞

工作負(fù)荷β細(xì)胞

反應(yīng)現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三

GLP-1在體內(nèi)快速降解12330GLP-1

Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活

半衰期1-2分鐘12330DPP-4Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.1994現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌減少GLP-1(pmol/L)Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-23.時(shí)間

(分鐘)********20060120180240進(jìn)食NGT(n=33)IGT(n=15)2型糖尿病(n=54)*2型糖尿病組與NGT組相比，P<0.05。151050現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病腸促胰素效應(yīng)減弱現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三GLP-1受體激動(dòng)劑現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三五、GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-Ⅳ抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(exenatide)利拉魯肽(liraglutide)

艾塞那肽約可降低HbAlc

1%，利拉魯肽可使HbAlc降低1.0%一1.5%，且有顯著的降低體重作用。現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三適應(yīng)證:可單獨(dú)或與其他降糖藥物合用治療T2DM，尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。

禁忌癥或不適應(yīng)證:有胰腺炎病史者禁用。不用于Tl

DM或DKA的治療。艾塞那肽禁用于CFR

<30m1/min的患者，利拉魯肽不用于既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史患者。

不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)（如惡心，嘔吐等）多為輕到中度，主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，多隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕。此類(lèi)藥物的長(zhǎng)期安全性有待進(jìn)一步觀(guān)察。

現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量顯著降低體重和減少心血管危險(xiǎn)因素單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三GLP-1受體激動(dòng)劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善甘油三酯、血壓和體重的作用。臨床試驗(yàn)顯示利拉魯肽降低HbAlc的作用與格列美脲相似，體重下降，收縮壓下降約3mmHg；艾塞那肽可以使HbAlc降低0.8%，體重下降?，F(xiàn)在是70頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三DPP-4抑制劑現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三DPP-Ⅳ抑制劑約可降低HbAlc

0.5%一1.0%。單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重。西格列汀(sitagliptin

)、沙格列汀(extizagliptin)、維格列(vildagliptin)、利格列?。↙igelieting）、阿格列?。╝logliptin）現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbAlc0.70%-0.90%，沙格列汀可降低HbA1c0.40%-0.50%，維格列汀可降低HbA1c0.50%，在對(duì)比研究中維格列汀與阿卡波糖的降低HbAlc的作用相似，利格列汀可降低HbAlc0.68%，阿格列汀可降低HbAlc0.57%-0.68%。

DPP-4抑制劑降低HbAlc程度與基線(xiàn)HbAlc水平有一定的關(guān)系，即基線(xiàn)HbAlc水平高的降得多一些?，F(xiàn)在是74頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三適應(yīng)證:單藥使用，或與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療T2DM。

禁忌證或不適應(yīng)證:禁用于孕婦、兒童和對(duì)DPP-IV抑制劑有超敏反應(yīng)的患者。不推薦用于重度肝腎功能不全、T1

DM或DKA患者的治療。

不良反應(yīng):可能出現(xiàn)頭痛、超敏反應(yīng)、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反應(yīng)，多可耐受。長(zhǎng)期安全性未知。

現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑對(duì)體重的作用為中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，應(yīng)酌情減量。肝、腎功能不全的患者利格列汀不需要調(diào)整劑量。

現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有81頁(yè)\編輯于星期三DPP-4抑制劑–優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)葡萄糖依賴(lài)性控制血糖，低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)低空腹血糖和餐后血糖控制良好每日1次片劑，方