第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥

章節(jié)目錄解熱鎮(zhèn)痛藥

非甾類抗炎藥現在是1頁\一共有127頁\編輯于星期四解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等解熱鎮(zhèn)痛藥的作用現在是2頁\一共有127頁\編輯于星期四作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞使發(fā)熱的體溫降至正常對正常的體溫無影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位現在是3頁\一共有127頁\編輯于星期四作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位現在是4頁\一共有127頁\編輯于星期四前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機理：抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據：體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行作用靶點現在是5頁\一共有127頁\編輯于星期四前列環(huán)素及血栓素的生物合成作用靶點現在是6頁\一共有127頁\編輯于星期四作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛無成癮性解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較現在是7頁\一共有127頁\編輯于星期四水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現都較早臨床上應用的時間較久分類（結構）現在是8頁\一共有127頁\編輯于星期四Aspirin乙酰水楊酸阿司匹林現在是9頁\一共有127頁\編輯于星期四2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid結構和化學名阿司匹林現在是10頁\一共有127頁\編輯于星期四在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛發(fā)現阿司匹林現在是11頁\一共有127頁\編輯于星期四1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來發(fā)現阿司匹林現在是12頁\一共有127頁\編輯于星期四1860年Kolbe合成水楊酸開辟了工業(yè)生產的道路發(fā)現阿司匹林現在是13頁\一共有127頁\編輯于星期四不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應用于臨床發(fā)現阿司匹林現在是14頁\一共有127頁\編輯于星期四乙酰水楊酸于1853年被合成1899年開始藥用發(fā)現阿司匹林現在是15頁\一共有127頁\編輯于星期四合成阿司匹林現在是16頁\一共有127頁\編輯于星期四未反應的原料產品儲存水解產生SalicylicAcid檢查法用鐵鹽產生紫堇色合成阿司匹林現在是17頁\一共有127頁\編輯于星期四合成中可能有乙酰水楊酸酐生成可引起過敏反應含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響限量檢查合成阿司匹林現在是18頁\一共有127頁\編輯于星期四藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物酯類雜質合成阿司匹林現在是19頁\一共有127頁\編輯于星期四水解及產物的變化氧化鑒別理化性質阿司匹林現在是20頁\一共有127頁\編輯于星期四水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行理化性質阿司匹林現在是21頁\一共有127頁\編輯于星期四理化性質阿司匹林現在是22頁\一共有127頁\編輯于星期四Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色理化性質阿司匹林現在是23頁\一共有127頁\編輯于星期四Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣理化性質阿司匹林現在是24頁\一共有127頁\編輯于星期四主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物腎臟排出體外代謝阿司匹林現在是25頁\一共有127頁\編輯于星期四阿司匹林代謝現在是26頁\一共有127頁\編輯于星期四有效的解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等作用阿司匹林現在是27頁\一共有127頁\編輯于星期四不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用作用靶點阿司匹林現在是28頁\一共有127頁\編輯于星期四用于心血管系統疾病的預防和治療最近研究還表明：對結腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展阿司匹林現在是29頁\一共有127頁\編輯于星期四對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）不良反應阿司匹林現在是30頁\一共有127頁\編輯于星期四貝諾酯Aspirin衍生物阿司匹林現在是31頁\一共有127頁\編輯于星期四羧基陰離子是活性的必要結構酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位構效關系阿司匹林現在是32頁\一共有127頁\編輯于星期四Paracetamol撲熱息痛對乙酰氨基酚現在是33頁\一共有127頁\編輯于星期四N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide對乙酰氨基酚現在是34頁\一共有127頁\編輯于星期四在1886年發(fā)現乙酰苯胺具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用毒性太大可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸臨床上已不用發(fā)現對乙酰氨基酚現在是35頁\一共有127頁\編輯于星期四對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著廣泛用于臨床發(fā)現對乙酰氨基酚現在是36頁\一共有127頁\編輯于星期四70年代非那西汀對腎有持續(xù)性的毒性可導致腎臟和膀胱癌對視網膜產生毒性各國陸續(xù)廢棄使用發(fā)現對乙酰氨基酚現在是37頁\一共有127頁\編輯于星期四Paracetamol1893年上市良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛經等毒性低于Phenacetin發(fā)現對乙酰氨基酚現在是38頁\一共有127頁\編輯于星期四上市50年后發(fā)現是Phenacetin和Acetanilide的體內活性代謝產物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥發(fā)現對乙酰氨基酚現在是39頁\一共有127頁\編輯于星期四合成對乙酰氨基酚現在是40頁\一共有127頁\編輯于星期四藥典規(guī)定應檢查對氨基酚

對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色合成對乙酰氨基酚現在是41頁\一共有127頁\編輯于星期四穩(wěn)定性水解性鑒別反應理化性質對乙酰氨基酚現在是42頁\一共有127頁\編輯于星期四在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關對乙酰氨基酚理化性質現在是43頁\一共有127頁\編輯于星期四在酸性介質中水解生成對氨基酚對乙酰氨基酚理化性質現在是44頁\一共有127頁\編輯于星期四水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色對乙酰氨基酚理化性質現在是45頁\一共有127頁\編輯于星期四其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性-萘酚反應，呈紅色對乙酰氨基酚理化性質現在是46頁\一共有127頁\編輯于星期四代謝對乙酰氨基酚現在是47頁\一共有127頁\編輯于星期四對乙酰氨基酚代謝現在是48頁\一共有127頁\編輯于星期四解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當無抗炎作用對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性對乙酰氨基酚現在是49頁\一共有127頁\編輯于星期四章節(jié)目錄解熱鎮(zhèn)痛藥

非甾類抗炎藥現在是50頁\一共有127頁\編輯于星期四機體對感染的一種防御機制主要表現為紅腫，疼痛等炎癥現在是51頁\一共有127頁\編輯于星期四前列環(huán)素及血栓素的生物合成作用靶點現在是52頁\一共有127頁\編輯于星期四治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病抗炎藥物的作用現在是53頁\一共有127頁\編輯于星期四始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展簡介現在是54頁\一共有127頁\編輯于星期四甾體抗炎藥簡介現在是55頁\一共有127頁\編輯于星期四吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它分類現在是56頁\一共有127頁\編輯于星期四Oxyphenbutazone羥基保泰松羥布宗現在是57頁\一共有127頁\編輯于星期四4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羥布宗現在是58頁\一共有127頁\編輯于星期四1884年合成安替比林（Antipyrinee）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物羥布宗發(fā)現現在是59頁\一共有127頁\編輯于星期四Antipyrinee分子中引入二甲氨基

氨基比林受嗎啡結構中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrinee優(yōu)但作用稍慢羥布宗發(fā)現現在是60頁\一共有127頁\編輯于星期四氨基比林曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等淘汰羥布宗發(fā)現現在是61頁\一共有127頁\編輯于星期四在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥

水溶性大，可以制成注射劑羥布宗發(fā)現現在是62頁\一共有127頁\編輯于星期四1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的保泰松

作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應對肝臟及血象有不良的影響羥布宗發(fā)現現在是63頁\一共有127頁\編輯于星期四1961年發(fā)現Phenylbutazone體內的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小羥布宗發(fā)現現在是64頁\一共有127頁\編輯于星期四羥布宗安替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗發(fā)現現在是65頁\一共有127頁\編輯于星期四酸性鑒別理化性質羥布宗現在是66頁\一共有127頁\編輯于星期四3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液理化性質羥布宗現在是67頁\一共有127頁\編輯于星期四酸水解后重排，呈芳伯氨反應與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀理化性質羥布宗現在是68頁\一共有127頁\編輯于星期四構效關系羥布宗現在是69頁\一共有127頁\編輯于星期四代謝羥布宗現在是70頁\一共有127頁\編輯于星期四

MefenamicAcid甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid現在是71頁\一共有127頁\編輯于星期四采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點發(fā)現甲芬那酸現在是72頁\一共有127頁\編輯于星期四傳統的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數的“外層電子”很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構象、電子分布脂水分配系數、pKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等甲芬那酸現在是73頁\一共有127頁\編輯于星期四苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求甲芬那酸現在是74頁\一共有127頁\編輯于星期四氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，與SalicylicAcid結構相似性降低，活性消失。構效關系甲芬那酸現在是75頁\一共有127頁\編輯于星期四代謝甲芬那酸現在是76頁\一共有127頁\編輯于星期四甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同類藥物甲芬那酸現在是77頁\一共有127頁\編輯于星期四用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用為Mefenamicacid的25倍臨床作用甲芬那酸現在是78頁\一共有127頁\編輯于星期四Indometacin消炎痛吲哚美辛現在是79頁\一共有127頁\編輯于星期四1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid吲哚美辛現在是80頁\一共有127頁\編輯于星期四5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學致痛物質5-HT的體內生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關發(fā)現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高吲哚美辛發(fā)現現在是81頁\一共有127頁\編輯于星期四對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin

吲哚美辛發(fā)現現在是82頁\一共有127頁\編輯于星期四不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性吲哚美辛發(fā)現現在是83頁\一共有127頁\編輯于星期四吲哚美辛合成現在是84頁\一共有127頁\編輯于星期四酸性水解性鑒別反應理化性質吲哚美辛現在是85頁\一共有127頁\編輯于星期四pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液理化性質吲哚美辛現在是86頁\一共有127頁\編輯于星期四可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感理化性質吲哚美辛現在是87頁\一共有127頁\編輯于星期四脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質理化性質吲哚美辛現在是88頁\一共有127頁\編輯于星期四本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色理化性質吲哚美辛現在是89頁\一共有127頁\編輯于星期四口服吸收迅速2~3小時血藥濃度達峰值與血漿蛋白高度結合（97%）酸性物質（pKa=4.5）代謝失活大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結合吸收與代謝吲哚美辛現在是90頁\一共有127頁\編輯于星期四強力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎毒副作用較嚴重作用吲哚美辛現在是91頁\一共有127頁\編輯于星期四Indometacin的作用機理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用機理吲哚美辛現在是92頁\一共有127頁\編輯于星期四齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用強，且毒性較低同類藥物吲哚美辛現在是93頁\一共有127頁\編輯于星期四Ibuprofen異丁苯丙酸布洛芬

α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid現在是94頁\一共有127頁\編輯于星期四研究某些植物生長刺激素時發(fā)現吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現布洛芬現在是95頁\一共有127頁\編輯于星期四苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應用于臨床發(fā)現布洛芬現在是96頁\一共有127頁\編輯于星期四大劑量4-異丁基苯乙酸，谷草轉胺酶增高乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen發(fā)現布洛芬現在是97頁\一共有127頁\編輯于星期四合成布洛芬現在是98頁\一共有127頁\編輯于星期四酸性（pKa5.2)易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液理化性質布洛芬現在是99頁\一共有127頁\編輯于星期四代謝迅速主要在異丙基的-1和-2氧化首先氧化為醇，再氧化為酸所有的代謝物都失活代謝布洛芬現在是100頁\一共有127頁\編輯于星期四無論服用Ibuprofen的哪種異構體，其主要代謝產物為S（+）-構型R（-）體在體內可以轉化為S（+）體兩種異構體生物活性等價體內消旋布洛芬現在是101頁\一共有127頁\編輯于星期四構效關系布洛芬現在是102頁\一共有127頁\編輯于星期四氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬同類藥物布洛芬現在是103頁\一共有127頁\編輯于星期四Piroxicam炎痛昔康吡羅昔康現在是104頁\一共有127頁\編輯于星期四2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物吡羅昔康現在是105頁\一共有127頁\編輯于星期四合成吡羅昔康現在是106頁\一共有127頁\編輯于星期四Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色鑒別反應吡羅昔康現在是107頁\一共有127頁\編輯于星期四人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產物及與葡萄糖醛酸結合物，只有小部分為苯核上的羥基化，還有水解，脫羧等產物代謝物失去活性代謝吡羅昔康現在是108頁\一共有127頁\編輯于星期四代謝吡羅昔康現在是109頁\一共有127頁\編輯于星期四抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強，與Indometacin相似鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強。與Aspirin相似，低于Indometacin吡羅昔康現在是110頁\一共有127頁\編輯于星期四Piroxicam能抑制多核白細胞向炎癥部位遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放也能抑制誘導血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制Prostaglandins的生物合成作用靶點吡羅昔康現在是111頁\一共有127頁\編輯于星期四此類藥物多顯酸性，其pka值在4~6之間芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定構效關系吡羅昔康現在是112頁\一共有127頁\編輯于星期四酸性吡羅昔康現在是113頁\一共有127頁\編輯于星期四類似藥物吡羅昔康現在是114頁\一共有127頁\編輯于星期四小結前列腺素（Prostaglandins）已被公認是產生炎癥的介質當細胞膜受到損傷時，便可釋放Prostaglandins體內的花生