解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

大家好1

第十六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic，analgesicand

anti-inflammatorydrugs醫(yī)學院藥理教研室劉玉娥Email:2概念歷史回顧作用機制藥理作用不良反應藥物分類3解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的各種劑型5歷史回顧1763年：Stone描述柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧,1860年：合成了水楊酸,1899年：德國拜耳公司合成了乙酰水楊酸,1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱,1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市,1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類、苯乙酸類、昔康類，不同劑型的開發(fā)也相繼進行。61991年：Herschman等用分子克隆技術證實了COX有兩種同工酶,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了,

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆

羅非昔布——默沙東公司的萬絡2004年9月：因患者服用選擇性COX-2抑制劑--萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內撤回萬絡。

7前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內功能的調節(jié)。

PGE2PGF2a9PGs具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質的敏感性。PGs參與炎癥反應，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGs合成和釋放的增多，導致體溫調定點的提高，體溫升高。10

COX（環(huán)氧酶）COX位于細胞微粒體內，是花生四烯酸生成前列腺素的關鍵酶。有COX-1和COX-2兩種同工酶。111314多數(shù)NSAIDs與AA競爭環(huán)氧酶的活性部位，阿司匹林使環(huán)氧酶發(fā)生不可逆變化而抑制酶活性。15NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2誘導酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應用結構酶生理作用生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少17三、★藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用18

1.解熱作用:

19感染原和細菌內毒素等外源性致熱源↓機體內熱原（細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）

↓中樞PGs的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

↓體溫調節(jié)中樞↓體溫調定點上移↓體溫升高（發(fā)熱）

21

發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍.靜脈滴注不發(fā)燒

PGE2腦室給藥發(fā)燒

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs引起的發(fā)燒無效.實驗依據(jù)22解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制PGs的合成，通過增強散熱過程將體溫回到正常水平，能降低發(fā)熱者的體溫，而對體溫正常者影響不大。注意:應在明確診斷后再予以合理用藥,著重對因治療23思考：本類藥物的解熱作用與氯丙嗪的降溫作用有什么異同？異丙嗪冬眠合劑1號氯丙嗪哌替啶?25NSAIDs

氯丙嗪機制：抑制COX，抑制下丘腦減少PGs產(chǎn)生體溫調節(jié)中樞作用特點：降低高熱體溫使體溫隨環(huán)境對正常體溫影變化而變化響不大應用：炎性發(fā)熱人工冬眠26鎮(zhèn)痛機制一般認為，本類藥物鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，另外可能還有中樞機制參與。29組織損傷或炎癥PGs致痛化學物質如緩激肽+神經(jīng)末梢致痛其他致痛因子NSAIDs30思考：本類藥物的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？?31NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別：

NSAIDs嗎啡機制：抑制COX，激動中樞阿片受體減少PGs產(chǎn)生減少P物質釋放應用程度：中等，急性鈍痛炎性疼痛晚期癌痛成癮性：無有323.抗炎作用

炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙；

致炎物質：組織胺、緩激肽、PGs等。

33大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥都有抗炎作用，對控制風濕性及類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定療效，但不是對因治療，不能根治，也不能防止疾病發(fā)展及合并癥的發(fā)生。34

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥協(xié)同作用（—）組胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加，致痛擴張血管、毛細血管通透性增加，痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛等）35四、不良反應：

NSAIDs引發(fā)的藥物不良反應占所有藥物不良反應的1/3。36消化道不良反應：所有NSAIDs在治療時均有可能發(fā)生程度不同的胃腸道反應。腎不良反應：如低鈉血癥、高鉀血癥、水腫、氮質血癥等。心血管不良反應：個別敏感患者出現(xiàn)輕度升高血壓等。另外，還有凝血障礙、過敏反應等，在后面將會講到。

37藥物分類苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：保泰松羧酸類：甲酸類：阿司匹林乙酸類：吲哚美辛丙酸類：布洛芬烯酸類：吡羅昔康其他：尼美舒利38一、水楊酸類

水楊酸類（salicylates）包括阿司匹林和水楊酸鈉。本類最常見的藥物是阿司匹林。39阿司匹林,aspirin

（乙酰水楊酸acetylsalicylicacid）40體內過程★藥理作用及機制★不良反應用藥護理要點41體內過程：

吸收、分布、代謝、排泄42吸收:

口服后迅速被胃腸粘膜吸收，胃內酸性環(huán)境促進吸收。43分布：血漿蛋白結合率80％～90％組織關節(jié)腔腦脊液胎盤44代謝：水楊酸主要在肝臟代謝,

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風濕、類風濕時應根據(jù)患者的反應及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間。45病例

某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。

46兩藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林為200-230μg/ml，上海信誼制藥廠的阿司匹林為125-165μg/ml。47

排泄:

從腎臟排泄，尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。48★藥理作用及應用1．解熱、鎮(zhèn)痛有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。2.抗炎抗風濕

作用較強,用于急性風濕熱，有診斷和治療作用；亦是治療類風濕性關節(jié)炎的首選藥物。抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3～5g，分4次于飯后。阿司匹林對COX-1和COX-2的抑制作用基本相當493．抑制血小板的聚集阿司匹林不可逆抑制COX。血小板無細胞核，不能合成新的COX。血小板的壽命7-14天。50阿司匹林膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管擴張血小板血管內皮血小板聚集、血管收縮51實驗證明，阿司匹林對血小板中COX的敏感性遠較血管中COX為高：低濃度時達到抗凝作用；高濃度時也能一過性抑制血管壁中COX，減少PGI2合成，可能促進血栓形成，但作用短暫。臨床上,小劑量（每日口服50－100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，治療缺血性心腦血病病。52★不良反應胃腸道不良反應延長出血時間和凝血時間水楊酸反應過敏反應瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)對腎臟的影響53541．胃腸道不良反應

發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適，較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。55可能的機制對胃粘膜的直接刺激作用；濃度高時興奮延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐；抑制了PGs(如PGE2)對胃粘膜的保護作用。56

血管內皮可合成COX2．延長出血時間和凝血時間一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長凝血酶原時間，造成出血傾向。

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嚴重肝損害，低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用。臨產(chǎn)前不宜應用；術前一周應停用。583．水楊酸反應當劑量過大（5g/天)時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力減退，總稱水楊酸反應。是中毒表現(xiàn)，嚴重者出現(xiàn)過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調，精神錯亂。59治療：促進排泄:靜滴碳酸氫鈉，堿化尿液可加速其排泄。對癥支持治療。604．過敏反應

少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。

61發(fā)生機理：抑制環(huán)氧酶PGs合成受阻LT以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物相對增多誘發(fā)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。AD糖皮質激素625．瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)兒童患病毒感染性疾病時，服用阿司匹林偶爾引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應。死亡率較高，預后兇險。63病毒性感染患兒(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用對乙酰氨基酚代替。646．對腎臟的影響對正常人群影響較小。對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消PGs的代償機制，而病人原本體內存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足。65藥物相互作用水楊酸與血漿蛋白結合率高，當與其它血漿蛋白結合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質激素）合用時，可競爭血漿蛋白結合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競爭腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效。66安全性簡評消化性潰瘍患者應盡量避免使用，需服時飯后服用，同服抗酸藥。長期用藥需定期作大便隱血試驗，防止引發(fā)潰瘍出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。維生素K缺乏者和血友病患者禁用。67急性中毒時，洗胃或催吐以排除未被吸收的水楊酸，靜脈滴注碳酸氫鹽以堿化尿液，加快水楊酸鹽的排泄。另外，需注意糾正低血容量、脫水以及酸堿平衡，必要時可作血液透析。68給藥方案解熱鎮(zhèn)痛：每次0.3－0.6g，每日3次，飯后口服?？癸L濕：3－5g/d，分4次，飯后口服，癥狀控制后逐漸減量。預防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情調整劑量。69鑒于胃腸道不良反應，腸溶水楊酸制劑、非乙酸化水楊酸鹽以及口服有活性的PGE1同類物米索前列醇可作為安全的替代藥。拜阿司匹靈——德國拜耳公司生產(chǎn)。阿司匹林腸溶片70阿司匹林最常見的副作用為胃腸道刺激，主要是對胃粘膜直接刺激產(chǎn)生。拜阿司匹靈在酸性介質（模擬胃液）中２小時溶出度為零，特有的包衣生產(chǎn)技術確保其在胃內完全不溶解，直達小腸，避免對胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，從而擴大了受益人群、提高療效。

71另外，阿司匹林過快釋放也增加其胃腸道刺激癥狀，拜阿司匹靈在模擬腸道溶液中緩慢釋放，這也是確保其低胃腸道副作用的物質基礎。72二、苯胺類—對乙?；被觓cetaminophen（撲熱息痛,paracetamol）非那西丁大劑量下導致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。對乙酰氨基酚是非那西丁在體內的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。7374對乙?；被咏鉄徭?zhèn)痛作用緩和持久；無抗風濕及抗血栓作用。臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛等?，F(xiàn)常用感冒藥（康必得等）的主要成分。撲熱息痛投毒謀殺案75三、吡唑酮類—保泰松（phenylbutazone）【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應和注意事項】吸收快而完全，與血漿蛋白結合率98%；停藥后三周內，仍可在關節(jié)腔中保持較高的濃度。保泰松經(jīng)肝臟代謝，生成羥基保泰松和γ-羥基保泰松，后者無活性，但可促尿酸排泄。抗炎抗風濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。主要用于風濕及類風濕性關節(jié)炎，因不良反應多，現(xiàn)已少用。胃腸道反應；水鈉潴留；過敏反應；肝、腎功能損傷等。76四、乙酸類

吲哚美辛indomethacin（消炎痛）雙氯芬酸diclofenac(雙氯滅酸）77吲哚美辛【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應和注意事項】口服吸收快而完全；血漿蛋白結合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強的PG合成酶抑制劑之一，具有顯著的抗炎抗風濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。但不良反應限制了其臨床應用。胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應抑制造血系統(tǒng)過敏反應78雙氯芬酸

具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強，主要用于風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等。

79五、丙酸類

包括布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）等。80布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反應：胃腸道反應輕，病人較易耐受，但長期應用仍可引起胃出血及潰瘍。81六．其他有機酸類

酮洛酸吸收快，血漿結合率高，分布全身組織，但不進入乳汁。鎮(zhèn)痛強于抗炎，解熱作用比阿司匹林強。臨床用于中重度手術后劇痛，也可用于減輕急性腎絞痛以及癌癥有關的內臟痛，也有滴眼劑用于眼科白內障摘除術后的滴眼消炎。不良反應少。82常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較藥物

阿司匹林

對乙酰氨基酚解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用 +++ ++抗炎/風濕 +++ -臨床應用 類風濕性關節(jié)炎 解熱鎮(zhèn)痛 發(fā)熱、慢性鈍痛 風濕熱、腦血栓 不良反應 胃腸道反應、較少，大劑量可凝血障礙等 使肝腎受損83

保泰松 吲哚美辛解熱作用 + +++鎮(zhèn)痛作用 + ++++抗炎/風濕+++ ++++臨床應用 急性風濕性及類其他藥不能耐受