小兒呼吸道感染病原學(xué)與抗生素的合理應(yīng)用公開課課件

小兒呼吸道感染病原學(xué)與

抗生素的合理應(yīng)用1呼吸道感染與抗生素呼吸道感染是最常見的疾病目前對呼吸道感染的抗生素治療仍停留于經(jīng)驗性使用合理應(yīng)用抗生素有賴于對呼吸道感染病因?qū)W知識、耐藥性資料及抗生素基礎(chǔ)知識的掌握2主要內(nèi)容兒童RI病原譜兒童RI病原學(xué)診斷抗生素的合理應(yīng)用3ARI病原學(xué)感染部位感染來源宿主因素(年齡、免疫狀態(tài)）季節(jié)地區(qū)差異5RI病原與感染部位急性鼻咽炎90%以上由病毒引起，少數(shù)病例可由細(xì)菌、支原體引起。病毒感染者如病程超過3~5天大多合并細(xì)菌感染。急性咽炎細(xì)菌或病毒、支原體。①咽結(jié)膜熱-腺病毒；②鏈球菌咽炎；③咽后壁膿腫以金黃色葡萄球菌和鏈球菌為主。6RI病原與感染部位

急性鼻竇炎

主要由流感桿菌和肺炎球菌引起，其它病原包括葡萄球菌、厭氧菌等。急性中耳炎主要病原為肺炎球菌、流感桿菌和卡他莫拉氏菌。急性會厭炎以流感桿菌引起者最多見，其次為肺炎球菌、鏈球菌和葡萄球菌。急性喉炎可由細(xì)菌和病毒感染引起，但后者常伴有細(xì)菌繼發(fā)感染。7RI病原與感染部位

--毛細(xì)支氣管炎90%病原為病毒，RSV首位；非典型微生物(肺炎支原體、衣原體)引起；細(xì)菌不是主要病原;混合感染可能性存在。9RI病原與感染部位

--肺炎細(xì)菌與病毒是主要病原四大主要細(xì)菌：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌病毒病原(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等）依然重要，尤其在嬰幼兒和肺炎初始階段非典型病原體：肺炎支原體、沙眼衣原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌。10RI病原與患兒年齡出生-20天 4月-4歲

B群鏈球菌 RSV、IFV、PIV等 革蘭陰性腸桿菌 肺炎鏈球菌 巨細(xì)胞病毒 流感嗜血桿菌 單核李斯特 肺炎支原體3周-3月 結(jié)核分支桿菌 沙眼衣原體

5歲-15歲

呼吸道合胞病毒 肺炎支原體 肺炎鏈球菌 肺炎衣原體

Bordetellapertussis 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 結(jié)核分支桿菌

NEnglJMed,2002,346:42911RI病原與免疫功能

免疫缺損患兒易感染卡氏肺囊蟲、CMV、RSV、軍團(tuán)菌、金葡菌、非典型分枝桿菌等。13RI病原與感染來源

---醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）除肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、MSSA、MP外，尤其應(yīng)注意革蘭氏陰性桿菌、MRSA、MRSE、厭氧菌、真菌、皰疹類病毒（單純皰疹、水痘帶狀皰疹、CMV）、卡氏肺囊蟲、嗜肺軍團(tuán)菌等14汪天林，陳志敏，等。中華流行病學(xué)雜志，2005；26：588RI病原與季節(jié)--RSV感染的季節(jié)性差異15RI病原與地區(qū)差異

--小兒CAP病原的地區(qū)差異

1999-2000年，154名住院下呼吸道感染兒童，年齡2月~17歲，病原檢出率79%

細(xì)菌60%病毒45%肺炎支原體14%肺炎衣原體9%MichelowIC,etal.Pediatrics,2004;113(4):701-707.17主要內(nèi)容兒童RI病原譜兒童細(xì)菌性RI病原學(xué)診斷流行病學(xué)資料臨床特點實驗室檢查抗生素的合理應(yīng)用18RI病原學(xué)判斷

流行病學(xué)資料--年齡因素肺炎鏈球菌是各年齡期CAP主要病原，而伴隨其始終的是各種呼吸道病毒。流感嗜血桿菌（主要是b型）肺炎有年齡分布特征，好發(fā)于3個月至5歲組；腸桿菌、CT主要發(fā)生在3個月以內(nèi)的小嬰兒；MP、CP作為肺炎病原的重要性隨年齡而增加，多見于5歲以上。

19RI病原學(xué)診斷

---非特異性實驗室檢查非特異性診斷指標(biāo)對判斷細(xì)菌或支原體可能有一定的參考價值如血白細(xì)胞總數(shù)和分類計數(shù)CRP、PCT、AKP、NBTCGA21RI病原學(xué)診斷

---病原特異性檢測

病毒、支原體感染的診斷相對較容易細(xì)菌性肺炎的確診較為困難22病毒病原學(xué)：確診標(biāo)本方法

NPA或痰病毒分離血雙份血清抗體測定(IgG滴度升高4倍以上)

NPA:鼻咽吸出物（脫落細(xì)胞）23肺炎支原體：確診

標(biāo)本方法

NPS或痰支原體分離血雙份血清抗體測定(IgG滴度升高4倍以上)

NPS:鼻咽分泌物25肺炎支原體：快速診斷標(biāo)本方法NPS或痰支原體抗原檢測(ELISA,CIE,COA,LA,RIA)

支原體核酸測定(PCR,Geneprobe)血血特異IgM

(IgMcapture,IFA)

26細(xì)菌性肺炎的診斷—痰培養(yǎng)接種前細(xì)胞學(xué)篩選：直接涂片光鏡檢查每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞<10個、白細(xì)胞>25個，或鱗狀上皮細(xì)胞：白細(xì)胞<1：2.5，為污染較少的合格標(biāo)本；洗滌：用無菌生理鹽水順次漂洗，可減少咽部污染菌100-1000倍；定量培養(yǎng)，或半定量培養(yǎng)。純培養(yǎng)陽性29培養(yǎng)結(jié)果診斷意義:確定痰定量培養(yǎng)培養(yǎng)到病原菌>=107cfu/ml，如<=104cfu/ml則為污染菌；介于兩者之間，建議重復(fù)，如連續(xù)分離到同一細(xì)菌105~106cfu/ml二次以上，亦可認(rèn)為是病原菌；經(jīng)纖支鏡或人工氣道吸引的標(biāo)本培養(yǎng)到病原菌>=105cfu/ml（半定量培養(yǎng)++）BALF標(biāo)本>=104cfu/ml（半定量培養(yǎng)+~++）防污染毛刷樣本（PSB）或防污染BAL標(biāo)本>=103cfu/ml（半定量培養(yǎng)+）30培養(yǎng)結(jié)果診斷意義:有意義合格痰標(biāo)本培養(yǎng)優(yōu)勢菌中度以上生長（>=+++）；合格痰標(biāo)本培養(yǎng)少量生長，但與涂片鏡檢結(jié)果一致（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌）；入院3天內(nèi)多次培養(yǎng)到相同細(xì)菌。31培養(yǎng)結(jié)果診斷意義:無意義痰培養(yǎng)有上呼吸道正常菌群的細(xì)菌（草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、類白喉桿菌等）；痰培養(yǎng)為多種病原菌少量生長（<+++）。32細(xì)菌性肺炎的病原學(xué)Berman總結(jié)1096例肺穿刺細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，陽性率６２％，其中肺炎鏈球菌２７％流感嗜血桿菌２７％金黃色葡萄球菌１７％33痰培養(yǎng)細(xì)菌譜

2000年9月~2001年3月痰培養(yǎng)結(jié)果：總樣本數(shù)1861份，陽性率19.99%其中肺炎克雷伯氏菌105株

大腸埃希氏菌75株

流感嗜血桿菌64株

肺炎鏈球菌21株

金黃色葡萄球菌8株

34小兒CAP的細(xì)菌譜已發(fā)生明顯變化，

以肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌為主?35

CAP病原學(xué)不明的影響因素30％－60％難以確定病原學(xué)抗菌素的經(jīng)驗使用是CAP病原學(xué)不明最常見的原因Onesingledose:肺炎鏈球菌培養(yǎng)陰性(Thorax1989,44:1031)未使用抗菌素將使肺炎鏈球菌檢出率提高1倍（QJMed1987,239:195）抗原法和PCR可以提高肺炎鏈球菌的檢出率EurRespirJ2002,20:125436CAP病原學(xué)不明的影響因素

－細(xì)菌性肺炎診斷的困難微生物 問題肺炎鏈球菌 45-50%假陰性流感嗜血桿菌 假陰性率高金葡，GNB 痰敏感，不特異厭氧菌 常規(guī)不測軍團(tuán)菌 尿抗原法/培養(yǎng)特異，不敏感肺炎衣原體、支原體 抗體檢測結(jié)果滯后37CAP流行病學(xué)–中國多中心研究

(劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志，2006；29（1）:3-8)

2003年12月至2004年11月中國7個城市12個中心665例CAP患者細(xì)菌與非典型菌多病原檢測38CAP流行病學(xué)–中國成人多中心研究

(劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志，2006；29（1）:3-8)

肺炎支原體126例（20.7％）肺炎鏈球菌63例（10.3％）流感嗜血桿菌56例（9.2％）肺炎衣原體40例（6.6％）肺炎克雷伯桿菌37例（6.1％）嗜肺軍團(tuán)菌31例（5.1％）金黃色葡萄球菌23例（3.8％）大腸桿菌10例（1.6％）卡他莫拉氏菌8例（1.3％）銅綠假單胞菌6例（1.0％）39血/胸水培養(yǎng)國外肺炎血培養(yǎng)陽性率7％-17％，合并敗血癥者較高；化膿性胸膜炎者胸水培養(yǎng)陽性率較高，可高達(dá)33％。40兒童RI：病毒or細(xì)菌?困難：沒有特異檢查可以準(zhǔn)確區(qū)分病毒、細(xì)菌混合感染常見臨床和流行病學(xué)可能有些幫助（但不絕對）外周血中性粒細(xì)胞絕對值and/orESR升高，C反應(yīng)蛋白（>40mg/L）、PCT升高提示細(xì)菌臨床特征：胸痛、咯黃痰、肺濕羅音多、X線實變或胸腔積液高度懷疑細(xì)菌，喘憋以病毒居多。CurrentOpinioninPediatrics,2003,15:12141混合感染并不少見混合感染嬰幼兒混合感染多為病毒＋細(xì)菌年長兒混合感染多為細(xì)菌＋非典型微生物42小兒CAP與混合感染肺炎鏈球菌15/85(17.7%)流感嗜血桿菌18/85(21.1%)肺炎支原體6/85(7.1%)肺炎衣原體3/85(3.5%)混合感染22/85(25.9%)

LiuG,etal.DiagnMicrobiolInfectDis,2005,52(1):7-1443CAP多病原學(xué)研究—混合感染

1999-2000年，154名住院下呼吸道感染兒童，年齡2月~17歲，病原檢出率79%

細(xì)菌60%病毒45%肺炎支原體14%肺炎衣原體9%

混合感染23%MichelowIC,etal.Pediatrics,2004;113(4):701-707.44主要內(nèi)容兒童RI病原譜兒童RI病原學(xué)診斷抗生素的合理應(yīng)用45抗生素合理使用內(nèi)涵指征明確合理選擇抗生素正確的用法（途徑、每日使用次數(shù)）合理聯(lián)合使用適當(dāng)療程合理換藥46抗生素合理使用1:--指征明確

臨床與實驗室感染證據(jù)（細(xì)菌/支原體/衣原體/立克次體/真菌等）預(yù)防用藥僅用于外科圍手術(shù)期及符合預(yù)防用藥指征的非手術(shù)病人47抗生素合理使用1:--指征明確

預(yù)防用藥指征：上呼吸道感染--病毒感染疑有繼發(fā)細(xì)菌感染者；年齡<3歲或>60歲；周圍血象WBC>10×109/L，N>80%昏迷—體溫>38度；周圍血象WBC>12×109/L，N>80%；呼吸道分泌物明顯增多（喉頭痰鳴）；多器官功能衰竭；糖尿病酮癥酸中毒；心肺復(fù)蘇后。48抗生素應(yīng)用指征

--上呼吸道感染細(xì)菌、支原體、衣原體感染；病毒感染疑有繼發(fā)細(xì)菌感染者；年齡<3歲或>60歲；周圍血象WBC>10×109/L，N>80%49抗生素應(yīng)用指征

--急性氣管支氣管炎明確為急性細(xì)菌性、MP、CT、CP感染者；伴免疫缺陷或原有呼吸道疾患者；病毒感染病程>=7天，咳嗽明顯加重伴痰量增多和或膿痰增多者；血WBC升高者。50抗生素應(yīng)用指征

--毛細(xì)支氣管炎病情嚴(yán)重者病程>=7天早產(chǎn)、營養(yǎng)缺乏者明確為急性細(xì)菌感染者伴免疫缺陷或心肺疾患者51抗生素應(yīng)用指征

--CAP年齡＜3歲、原有基礎(chǔ)的心肺疾患、重癥肺炎、胸片已有明顯斑片狀陰影、病變呈灶性或葉性浸潤特征時有應(yīng)用抗生素指征52抗生素合理使用2：選擇依據(jù)分析可能的致病微生物，及其耐藥性掌握藥物的抗菌活性、藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)、不良反應(yīng)等患兒的生理、病理與免疫狀態(tài)53抗生素選擇的依據(jù)

機體

吸收

分布

代謝

排泄

抗生素致病菌

抗菌作用耐藥吞噬作用感染不良反應(yīng)54抗生素選擇依據(jù)1：抗菌活性青霉素類頭孢菌素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素和克林霉素化學(xué)合成抗菌藥物—SMZ-TMP、甲硝唑利福霉素類---利福平、利福霉素等其它氨基糖苷類和氯霉素類、四環(huán)素類：55青霉素類

青霉素G苯氧青霉素（青霉素V）新型耐酶青霉素（青P12）新型廣譜青霉素，包括氨基青霉素類（氨芐青霉素、羥氨芐青霉素）和抗假單胞菌青霉素（羧芐青霉素、替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美洛西林等）56頭孢菌素類第一代頭孢霉素（頭孢唑啉、頭孢拉定等）第二代（頭孢呋辛、頭孢克羅等）第三代（頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢三嗪等）第四代(頭孢匹羅、頭孢吡肟）57各代頭孢菌素的抗菌譜比較

抗Gram(+)菌抗Gram(-)菌一代++++二代++++三代++++四代++++++58第一代頭孢

抗+菌抗-菌耐酶血濃度腎毒頭孢噻吩（I）++++中中低頭孢噻定（II）++++++不耐高明顯頭孢氨芐（III）+-+++耐低低頭孢唑啉（IV）++++++耐高低頭孢拉定（V）+-+++耐高低59第三代頭孢

抗腸桿菌抗綠膿耐酶排泄其它頭孢噻肟+++++耐腎（肝內(nèi)代謝、出血頭孢哌酮+++++不耐肝膽傾向，難入CSF）頭孢曲松+++++耐肝膽（q.d給藥,易入

CSF）

頭孢他啶+++++++耐腎適用于免疫缺陷頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢地嗪、口服頭孢克肟、頭孢布烯60其它β-內(nèi)酰胺類頭霉素類氧頭孢烯類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑61頭霉素類頭孢西?。–efoxitin)、頭孢美唑(Cefmetazole)與第二代頭孢相似，但對厭氧菌有良好的抗菌活性；對B內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，對部分ESBL較穩(wěn)定；較適用于腹部外科、口腔科、婦產(chǎn)科等。頭孢美唑抗菌作用稍強，血藥濃度稍高。頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢拉宗(Ceftuperazone)應(yīng)用較少。62氧頭孢烯類氟氧頭孢（Flomoxef,氟瑪寧)：與三代頭孢相似，對厭氧菌作用強大；耐酶；血藥濃度高；可滲入腦脊液。拉氧頭孢（Latamoxef,噻嗎靈)63碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南

ImipenemMeropenemPanipenem商品名泰能美平克倍寧G++++-++++-+++腸桿菌++++++++++-++++綠膿++-++++++++厭氧菌+++++++++CNS毒性++±±64β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林+舒巴坦+棒酸+棒酸+舒巴坦+他唑巴坦商品名優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌++++++-++++++++-+++綠膿沙雷--++-++++++++-+++不動桿菌++--++-腸球菌++++++-+++嗜麥芽窄--+++--食單胞菌中樞感染+---+65大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素羅紅霉素阿奇霉素克拉霉素66氨基糖苷類抗生素腎毒性問題多次給藥后藥物在腎皮質(zhì)積聚，達(dá)血濃度10~50倍指征不宜作為輕中度感染和門診一線用藥6歲以下禁用，6歲以上慎用應(yīng)作血濃度監(jiān)測，聽力監(jiān)測療程≯2周67氟喹諾酮類抗菌藥對負(fù)重關(guān)節(jié)、長骨軟骨發(fā)育有不良影響，可能產(chǎn)生破壞作用指征兒科慎用，尤生長發(fā)育期兒童，呼吸道感染時不予推薦僅用于對本藥敏感的細(xì)菌感染而又無其它藥物可替代者劑量10~20mg/kg·d，療程≯2周68抗生素選擇的依據(jù)

機體

吸收

分布

代謝

排泄抗生素致病菌

抗菌作用耐藥吞噬作用感染不良反應(yīng)69病原清除治療化膿性鏈球菌----青霉素G，阿莫西林、頭孢一二代，大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌（青霉素敏感株，MIC≤0.06μg/ml）青霉素G、羥氨芐/大劑量青霉素、第1或2代頭孢肺炎鏈球菌（青霉素耐藥株，MIC≥2μg/ml）頭孢曲松、頭孢噻肟/萬古霉素70病原清除治療流感嗜血桿菌—復(fù)合內(nèi)酰胺類/第2或3代頭孢、新大環(huán)內(nèi)酯類；葡萄球菌—苯唑西林、第1或2代頭孢/萬古霉素、或聯(lián)用利福平71病原清除治療卡他莫拉氏菌—復(fù)合內(nèi)酰胺類/第2或3代頭孢、新大環(huán)內(nèi)酯類；腸桿菌科--頭孢曲松、頭孢噻肟或聯(lián)用丁胺卡那/復(fù)合內(nèi)酰胺類、氨曲南、泰能、第4代頭孢霉素；銅綠假單胞菌—替卡+棒酸、氧哌+他唑、美洛西林、復(fù)達(dá)欣、舒普深、馬斯平、氨曲南、泰能或聯(lián)用丁卡72病原清除治療GBS—青霉素G、羥氨芐青霉素/大劑量青霉素；厭氧菌—青霉素G+克林或滅滴靈，或復(fù)合內(nèi)酰胺類非典型菌、百日咳桿菌—大環(huán)內(nèi)酯類、或利福平73經(jīng)驗治療急性鼻竇炎（肺炎鏈球菌、A組溶血性鏈球菌、流感嗜血桿菌、厭氧菌）---阿莫西林+克拉維酸(或氨芐西林+舒巴坦)，SMZco，甲硝唑,二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素細(xì)菌性支氣管炎（流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體）---琥乙紅霉素，阿莫西林，頭孢拉定、SMZco，阿莫西林+克拉維酸，氨芐西林+舒巴坦，頭孢克羅院內(nèi)感染（革蘭陰性桿菌、金葡菌、真菌）---青霉素，氨芐西林，哌拉西林，大環(huán)內(nèi)酯+第一、二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、頭孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林+三唑巴坦，碳青霉烯類(去甲)萬古霉素、大扶康74抗生素選擇依據(jù)：細(xì)菌耐藥性固有耐藥（instrinsicresistance)

天然耐藥性，代代相傳，由細(xì)菌染色體基因所決定如：腸道G-菌對青霉素，鏈球菌屬對慶大霉素，綠膿桿菌對氨芐西林耐藥獲得耐藥（acquiredresistance)

多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)，耐藥隨新抗生素開發(fā)、使用而增加，耐藥基因通過傳代、轉(zhuǎn)移、傳播、變異形成高度耐藥或多重耐藥75細(xì)菌耐藥性抗生素作為抗感染化療使用后，抗生現(xiàn)象變得復(fù)雜，產(chǎn)生細(xì)菌形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝等改變，目的是為了生存，這就形成了耐藥耐藥產(chǎn)生—新抗生素研制使用—新耐藥產(chǎn)生—更新抗生素……76抗生素選擇的依據(jù)

機體

吸收

分布

代謝

排泄抗生素致病菌

抗菌作用耐藥吞噬作用感染不良反應(yīng)77抗生素選擇依據(jù)：患兒情況患兒年齡與免疫功能狀況疾病嚴(yán)重程度患兒肝腎功能78抗生素合理應(yīng)用3：正確用法用藥途徑口服—肌注—靜注，盡量減少皮膚粘膜局部使用抗生素劑量足夠注意個體差異性