免疫性血小板減少性紫癜課件

原發(fā)免疫性血小板減少癥

（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。出血事件計數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案

2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行，國內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論，初步達(dá)成了國內(nèi)ITP診治專家共識。國內(nèi)背景ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2009;30(9):647-648

2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行，國內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論，對國內(nèi)ITP診治專家共識進(jìn)行了修訂。國內(nèi)背景ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷診斷ITP的特殊實驗室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者：①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的分型脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動劑:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長春堿類

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天。ITP發(fā)病機(jī)制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

（OlssonB2005）無能T細(xì)胞

（AnergizedTcells）對血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受3巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板生成減少

ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對不足）

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯?。?/p>

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案抗CD20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26起效慢——

中位起效時間約38天（1-56天）

治療早期出血風(fēng)險大

美羅華治療ITP中的主要問題：AnnInternMed,2007,146:25-33重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯?。‥ltrombopag

艾曲泊帕）重組人血小板生成素治療ITP國內(nèi)一項多中心臨床試驗以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達(dá)85.3%，血小板計數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。（中華內(nèi)科雜志，2004）另一多中心臨床試驗聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對照組（達(dá)那唑）；停藥后以達(dá)那唑維持治療，但血小板計數(shù)逐漸回落。（止血與血栓學(xué)，2010）重組人血小板生成素治療ITP停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動劑

治療ITP臨床特點：起效快，有效率高停藥后反復(fù)應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kgqd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療，具體為病例共享（天）（血小板計數(shù)*109/L）rhTPO治療ITP有效率高，起效快，能在短時間內(nèi)使血小板計數(shù)上升至安全水平，并有效控制出血癥狀我們嘗試對rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療，可維持血小板計數(shù)在安全水平，防范出血風(fēng)險rhTPO用于ITP患者長期維持治療值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索討論2010年ASH年會上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維持治療的ITP患者，中位用藥時間為78周。94.5%患者血小板計數(shù)可達(dá)到50×109/L以上，其中超過一半患者在90%以上的隨訪時間中血小板計數(shù)能維持在50×109/L以上。聯(lián)合應(yīng)用其它ITP基礎(chǔ)治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應(yīng)用基礎(chǔ)治療。長期維持治療（ASH2010，Abstract#68）Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患者，中位用藥時間達(dá)100周，總有效率為87%（PLT＞50×109/L），是否切脾、是否應(yīng)用基礎(chǔ)治療以及基礎(chǔ)血小板計數(shù)對有效率無影響。中位血小板數(shù)在用藥后第2周達(dá)到50×109/L并持續(xù)至164周。出血癥狀發(fā)生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20%（ASH2010，Abstract#67）長期維持治療美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心開始日期：2009年6月至今治療激素?zé)o效/依賴ITP的臨床研究CD20單抗重組人血小板生成素治療方案美羅華：375mg/m2，每周給藥一次，分別于第1天，8天，15天，22天應(yīng)用（共4劑）。特比澳：300U/Kg/d，ih，14天

若PC>50×109/L，停用TPO。美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP臨床資料14例均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；PLT≤30×109/L；有明顯出血表現(xiàn)。男6例，女8例。中位年齡49歲（19-61歲）。病程1~180月，既往激素治療無效，或激素有效但療效不能維持，1例切脾術(shù)后。無活動性乙肝。一般臨床資料病例性別年齡病程（月）既往治療出血表現(xiàn)1M4712潑尼松、IVIG、達(dá)那唑、長春新堿鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑2M5324潑尼松、達(dá)那唑皮膚出血點3F55180潑尼松、達(dá)那唑鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑4F4496潑尼松、脾切除術(shù)牙齦出血、皮膚瘀斑5F3536大劑量地塞米松、IVIG、長春新堿鼻出血、口唇血皰、皮膚瘀斑6M4984潑尼松、達(dá)那唑、長春新堿皮膚瘀斑7F3312大劑量甲基潑尼松龍、大劑量地塞米松、IVIG皮膚出血點8M1936大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、達(dá)那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮膚瘀斑、黑便9F4012潑尼松、大劑量地塞米松皮膚瘀斑10F611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑11M5612潑尼松、達(dá)納唑皮膚瘀斑12F496潑尼松、IVIG、長春新堿鼻出血、皮膚瘀斑13F582大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、大劑量地塞米松口腔血皰、皮膚瘀斑14M611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑

注：潑尼松治療均指標(biāo)準(zhǔn)劑量（1mg?kg-1）；大劑量地塞米松：40mg,qd,×4d；IVIG：400mg?kg-1?d-1,×5d。

美羅華聯(lián)合特比澳

治療ITP的療效（1）.

病例血小板計數(shù)（×109?L-1）

療效

療效持續(xù)時間(月)治療前

3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今126225320354flu3110IVIg

5165595191R1123434263778110085556177100R12.5327285110812356767565665955R13413106461861731230390320330379333324CR1358121512121114(切脾）126959790148CR退出1162159969095106112132128120130110CR187612273768424339311273235211107CR9

美羅華聯(lián)合特比澳

治療ITP的療效（2）.

病例血小板計數(shù)（×109?L-1）

療效

療效持續(xù)時間(月)治療前

3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今8814355410437978789NR09151786181799117117R110731127410310160150150CR2118138274201197191170170CR212271219140170230230CR1134153339515587107