《哮喘的合理用藥》

哮喘的合理用藥—糖皮質(zhì)激素、茶堿、抗生素、退熱鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑在哮喘時的誤區(qū)2014.10.9蘇州盛錦云編輯ppt病例介紹：問題：抗生素的應(yīng)用（包括退熱鎮(zhèn)痛劑）糖皮質(zhì)激素茶堿鎮(zhèn)靜劑GINA2014：1.無明確細(xì)菌感染的喘息不用抗生素2.≦5歲者不用LABA3.P35原文：兒童不用茶堿（靜脈）4.糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的基石：吸入療法是治療哮喘的首選方案編輯ppt內(nèi)容1.病例介紹及分析2.抗生素的應(yīng)用：毛支、病毒誘發(fā)喘息、喘支、喘肺、哮喘發(fā)病機(jī)制：直接損傷間接損傷此炎非那炎早期不合理應(yīng)用的后果3.皮質(zhì)激素：全身糖皮質(zhì)激素與局部糖皮質(zhì)激素的異同，此炎非那炎全身應(yīng)用與局部應(yīng)用的不同GINA2014年的主張茶堿在治療編輯ppt內(nèi)容4.茶堿在治療哮喘中的地位：歷史地位：經(jīng)典解痙劑現(xiàn)時地位：抗炎癥反應(yīng)的主要地位原因：安全窗、效果5.退熱劑的應(yīng)用（見抗生素章節(jié)）6.鎮(zhèn)靜劑的禁用編輯ppt退熱鎮(zhèn)痛劑（見抗生素章節(jié)）鎮(zhèn)痛劑的禁用編輯ppt病例：朱某某男5歲咳嗽5天，喘3天，加重半天。兩歲起反復(fù)咳喘至今已無數(shù)次。感冒后即咳，隨后喘，每年5-6次。反復(fù)靜滴抗菌素、激素3-7天。能緩解，每年換季加重。端坐呼吸18次/分鐘，呼氣延長。心率100次/分鐘，雙肺滿布喘鳴音及濕羅音，無青紫。心腹（-）。WBC:7.8X109/L,N45.2%

L:46.4%E:8.4%CRP<0.5mg/L診斷：哮喘急性發(fā)作合并肺炎。編輯ppt處理：5%GS500ml+頭孢克洛750mg+地塞米松5mg,靜點(diǎn)qdx2d。5%GS100ml+氨茶堿200mg靜點(diǎn)沙丁胺醇300mg吸入強(qiáng)的松5mgX202片bidx3d博利康尼2.5mgx10片?tid編輯ppt兒童支氣管哮喘治療中

用藥方面的幾點(diǎn)誤區(qū)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院盛錦云2014.07.05編輯ppt嬰幼兒喘息的病因常見病因少見病因罕見病因感染支氣管肺發(fā)育不良閉塞性細(xì)支氣管炎變態(tài)反應(yīng)氣道異物吸入先天性血管發(fā)育異常哮喘或反應(yīng)性氣道疾病充血性心力衰竭胃食管返流囊性纖維化阻塞性呼吸睡眠暫停免疫缺陷病縱隔腫瘤原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙氣管支氣管異常聲帶功能障礙

LisaNW.Thediagnosisofwheezinginchildren.AmFamPhysican,2008,8(77):1109-1114編輯pptAB--病因以病毒為主：合胞病毒人偏肺病毒鼻病毒付流感病毒（ⅠⅡ）流感病毒（甲乙）腸道病毒其次為支原體、衣原體

編輯ppt白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色嗜酸細(xì)胞聚集氣道壁腫脹支氣管收縮粘液分泌增加編輯ppt病毒?2活力上皮細(xì)胞受損保護(hù)介質(zhì)受損感覺神經(jīng)末梢暴露中性肽鏈內(nèi)切酶P物質(zhì)神經(jīng)性炎癥M2受體功能障礙增加乙酰膽堿反應(yīng)激肽上皮細(xì)胞IL6B-和T細(xì)胞IL8中性粒細(xì)胞GMCSFMIP-1αRANTESNOTh1抑制IL4IL5嗜酸性粒細(xì)胞IgECDBTh2表達(dá)IFN?巨核細(xì)胞IFN-?IL1?IL6TNFα嗜堿粒細(xì)胞LTC4組胺釋放PAEDLATRICRESPIRATORYREIEWS(2003)4，184--192病毒，喘息和哮喘的關(guān)系編輯ppt哮喘的本質(zhì)--此“炎”非那“炎”Inflammation

非特異性變態(tài)反應(yīng)炎癥

嗜酸性細(xì)胞浸潤為主吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療

Infection

特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱

中性粒細(xì)胞浸潤為主抗生素抗感染治療為主13編輯ppt抗炎癥反應(yīng)藥物糖皮質(zhì)激素抗白三烯受體阻滯劑…順爾寧抗粘附因子阻滯劑…開瑞坦肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑…色甘酸鈉抗IgE抗體抗IL5抗體編輯ppt不合理應(yīng)用抗菌素的后果Acetaminophenand/orantibioticuseinearlylifeandthedevelopmentofchildhoodallergicdiseasesjiu-yaowang.InternationalJournalofEpdiemiology2013;42:1087-1099編輯ppt編輯ppt膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)是哮喘急性發(fā)作時平滑肌收縮，氣道痙攣的機(jī)制之一粘液分泌過多嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞

抗原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活BarnesPJ.NatRevDrugDiscov2004;3:831-44.編輯ppt氣道高反應(yīng)的根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)依據(jù)實(shí)際病例的依據(jù)編輯ppt氣道高反應(yīng)

——喘息性疾病反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵編輯pptRSV感染引起氣道高反應(yīng)性持續(xù)至少21天南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2002;22(5):379-381,400******研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同時間內(nèi)肺組織M膽堿能受體數(shù)量和功能的改變。通過鼻內(nèi)滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的動物模型，用放射配基結(jié)合分析法測定肺組織M膽堿能受體的數(shù)量和親和力RSV感染豚鼠肺組織M受體數(shù)量顯著增加兩組相比

*P<0.01編輯pptRSV感染引起氣道高反應(yīng)性持續(xù)至少21天南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2002;22(5):379-381,400********研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同時間內(nèi)肺組織M膽堿能受體數(shù)量和功能的改變。通過鼻內(nèi)滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的動物模型，用放射配基結(jié)合分析法測定肺組織M膽堿能受體的數(shù)量和親和力RSV感染豚鼠肺組織M受體親和力顯著升高兩組相比

*P<0.01

**P<0.05編輯ppt病例分享：肺功能檢查編輯ppt病例分享：肺功能檢查編輯ppt抗生素的應(yīng)用：1.病毒誘發(fā)喘息（毛支、喘支、喘肺、哮喘）發(fā)病機(jī)理：直接損傷間接損傷2.此炎非那炎3.肺部聞啰音≠肺炎≠要用抗生素4.早期不合理應(yīng)用的后果編輯ppt動物實(shí)驗(yàn)及臨床病例均證實(shí)

毛細(xì)氣管炎氣道高反應(yīng)性

持續(xù)存在至少21天編輯ppt糖皮質(zhì)激素：1.糖皮質(zhì)激素與局部糖皮質(zhì)激素的異同2.此炎非那炎3.不同給藥途徑的不同結(jié)果4.GINA2014的主張（足量吸入能替代/部分替代全身）編輯ppt此“皮”非那“皮”吸入糖皮質(zhì)激素

BDP：二丙酸倍氯米松

BUD：布地奈德

FP：丙酸氟替卡松全身皮質(zhì)激素

地塞米松；氫化可的松；琥珀酸氫化可的松；

甲基強(qiáng)的松龍；27編輯ppt常用三種吸入型糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)(1)二丙酸倍氯米松Beclomethasonedipropionate糖皮質(zhì)激素HCIHH布地奈德 BudesonideXYOHOYXD1716DCH2OCOC2H5C=OOCOC2H5MeCH2OHC=OOOCHC3H7編輯ppt常用三種吸入型糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)(2)氟替卡松 XYFluticasone FFpropionateSCH2FC=OOCOC2H5Me編輯ppt吸入糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)受體結(jié)合力藥名大鼠組織人肺組織周身用氫化可的松0.04強(qiáng)的松龍0.5地塞米松11吸入用二丙酸倍氯米松2.30.4丙酸倍氯米松15.313.5布地奈德7.89.4氟替卡松1818人皮膚變白作用0.13<0.116004509801200編輯ppt吸入型糖皮質(zhì)激素Pedersen&O'Byrne,Allergy1997;52(39):1–34期望效果副作用效應(yīng)劑量利：弊比值吸入激素的療效與副作用劑量效應(yīng)曲線31編輯ppt糖皮質(zhì)激素作用的非基因（非經(jīng)典）途徑通過細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)激素與細(xì)胞膜非特異性相互作用快速作用編輯ppt

吸入糖皮質(zhì)激素非基因血管效應(yīng)機(jī)理

——非經(jīng)典途徑的機(jī)理之一攝取-1（再利用）交感神經(jīng)元去甲腎上腺素a1-腎上腺受體平滑肌細(xì)胞糖皮質(zhì)激素攝取-2（新陳代謝）1、WannerA,HorvathG,BrievaJL,etal.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):235-8.2、MendesES,PereiraA,DantaI,DuncanRC,etal.EurRespirJ.2003Jun;21(6):989-93.非基因血管效應(yīng)機(jī)理：吸入型糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞膜特殊位點(diǎn)結(jié)合，抑制氣道血管平滑肌細(xì)胞的神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，提高與α-腎上腺素受體結(jié)合的去甲腎上腺素濃度，導(dǎo)致氣道血管平滑肌收縮，從而減少氣道血流毛細(xì)血管壁通透性增加大量炎癥介質(zhì)釋放毛細(xì)血管平滑肌收縮血管壁通透性恢復(fù)炎癥介質(zhì)編輯pptEngelT,etal(1991)55606570750123456789布地奈德1600μg安慰劑Time(hours)p=0.001forareaunderthecurveFEV1(%predictednormal)單劑量布地奈德迅速改善FEV1編輯pptNebulizedvsIVSalbutamolLife-threateninghypercapnicAcuteAsthma20015010001hPEF504001hPaCO215101h050***5**NebGroupIVGroupNeb5mg×2IV0.05mgover1h*p<0.06**p<0.001AJRCCM1994SalmerouClinicalIndex*n=47編輯pptGINA：治療哮喘的方法以吸入為主為什么？快、好、省、副作用小治療哮喘最好的方法是吸入解痙止喘消炎血循環(huán)血循環(huán)肺肺口服注射吸入編輯ppt37編輯ppt嬰幼兒病毒感染后喘息的規(guī)范治療吸入激素持續(xù)喘息

3月6月12月間歇喘息孟魯司特BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383編輯ppt毛細(xì)支氣管炎患兒氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在編輯ppt氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在可能導(dǎo)致再次發(fā)作編輯ppt茶堿：1.在治療哮喘中的地位演變解痙——抗炎2.GINA2014中的指征：抗炎5mg/日緩釋茶堿3.原因：安全窗、效果4.實(shí)用實(shí)例編輯pptChapter3.TreatingasthmatocontrolsymptomsandminimizeriskPage35:……Theophyllineshouldnotbeusedinchildren.編輯ppt兒童成人茶堿半衰期清除率Ｔ1/2CL/Kg/h

成人6.58±3.16(3.4-9.6)0.054±0.019兒童4.3±1.13(3.25-5.4)0.093±0.02343編輯ppt茶茶+酮pＴ1/25.02±2.124.11±2.24<0.01CL/Kg/h0.057±0.0190.07±0.023<0.0544編輯ppt氨(茶堿)氨(茶堿)+紅Ｔ1/24.3±1.136.02±1.27CL/Kg/h0.093±0.0230.074±0.01945編輯ppt血清茶堿濃度與療效、毒性的關(guān)系茶堿濃度療效毒性umol/hmg/L17<5無效28-555-10部分病例有效55-11010-20多數(shù)病例有效胃腸道不適、焦慮110-14020-25療效顯著，但部分中毒惡心、嘔吐、心率加快140-22025-40多數(shù)病例中毒期外收縮、心率>120次/分呼吸急促、驚厥220-33040-60絕對中毒濃度中樞神經(jīng)癥狀、心律不齊、驚厥>330>60昏迷乃至死亡編輯ppt男12歲48kg150cm哮喘未控制急性加重來院急診，以往治療依從性差、不規(guī)范R.18呼氣長,

P.100次/分N.380P.120pre22%

編輯ppt首先吸入

BIS(1.0mg)2mlComb(500ug/300mg)2.5ml靜脈甲基強(qiáng)的松龍80mg0.9%NaCl100ml20分鐘1次x2次（或3次）靜脈點(diǎn)滴編輯ppt吸藥前呼氣峰流速PEF：120（N.380）

380-120=260pre為22%吸藥后呼氣峰流速PEF上升到180（N.380）380-180=200pre為42%編輯ppt25%MgSO410ml5%G.S.100ml*不允許立即靜脈點(diǎn)滴氨茶堿靜脈點(diǎn)滴編輯ppt氨茶堿負(fù)荷劑量：

4-6mg/kg緩慢靜脈注射維持劑量：以每小時0.5-0.8mg/kg的速率靜滴有效、安全的血藥濃度范圍：6-15mg/L注意事項(xiàng)：1.老人、幼兒、心、肝、腎功能障礙以及甲亢病人慎用2.甲氰咪胍、大環(huán)內(nèi)脂類和氟喹諾酮類藥物等對其清除率的

影響3.茶堿與糖皮質(zhì)激素合用有協(xié)同作用，但茶堿與?2受體激動劑聯(lián)用時可能增加心律失常和對心肌的損害編輯ppt按負(fù)荷量給氨茶堿:5mg/kg（一周內(nèi)未使用過茶堿藥物者）2.5-3mg/kg（問不清是否使用過茶堿藥物者）

體重：用