無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識

無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五共識內(nèi)容前言一、HUA的流行病學(xué)二、尿酸的代謝三、HUA的危險因素四、HUA的診斷標準五、HUA與心血管疾病因果關(guān)系的流行病學(xué)六、無癥狀HUA藥物治療相關(guān)臨床研究七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議八、結(jié)語九、參考文獻第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五前言定義血尿酸水平升高與體內(nèi)核酸代謝異常和腎臟排泄減少相關(guān)，正常情況下血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl。國際上將高尿酸血癥（Hyperuricemia,

HUA）的診斷標準定義為血尿酸水平:男>420umol/l(7mg/dl)

女>357umol/l(6mg/dl)

沒有發(fā)作痛風(fēng)的HUA稱為無癥狀HUA。

第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五前言HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長期以來HUA僅僅被認為是代謝異常的一種標記。近20年來10多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約10萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實HUA是心血管疾病的獨立危險因素，目前尚沒有循證證據(jù)顯示降低血尿酸可降低心血管事件風(fēng)險，所以指南沒有把HUA列為心血管疾病的獨立危險因素。但鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。

第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五前言2002年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會在全球第一個提出，對無癥狀HUA應(yīng)根據(jù)心血管危險因素或并存的心血管疾病給予分層治療。我國存在著大量合并多種心血管危險因素或缺血性心臟病的無癥狀HUA患者，臨床醫(yī)生對無癥狀HUA如何處理觀點不一致，無癥狀HUA是否有治療的必要性，治療標準如何確定，是目前有待解決的問題。為此，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖虷UA和心血管疾病的關(guān)系以及治療的必要性進行廣泛討論，最終達成無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識。

第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

一、HUA的流行病學(xué)第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五流行病學(xué)從歐美發(fā)達國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)看，HUA的患病率隨著國家經(jīng)濟水平的提高而增加，與糖尿病、高血脂癥有著相似的流行趨勢，提示HUA與生活方式密切相關(guān)。我國的流行病學(xué)資料支持這一推論。第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五流行病學(xué)上世紀80年代初期,

方圻等調(diào)查顯示中國男性HUA的患病率為1.4%，女性為1.3%。90年代中期以后調(diào)查顯示男性HUA患病率為8.2%-19.8%，女性為5.1%-7.6%。10年間我國HUA患病率平均約增加了10倍。而且南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA的患病率較同期國內(nèi)其他地區(qū)高,應(yīng)該與該地區(qū)生活水平提高快,

進食海產(chǎn)品和高蛋白、高膽固醇食物較多有關(guān)。

第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五流行病學(xué)根據(jù)近年各地HUA患病率的報道，保守估計目前我國約有HUA者1.2億，約占總?cè)丝诘?0%，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來年輕化趨勢加劇。

第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

二、尿酸的代謝第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五尿酸代謝

尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種：內(nèi)源性為自身合成或核酸降解（大約600mg/d)，約占體內(nèi)總尿酸量的80%；外源性為攝入嘌呤飲食（大約100mg/d），約占體內(nèi)總尿酸量的20%。第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五尿酸代謝在正常狀態(tài)，體內(nèi)尿酸池為1200mg，每天產(chǎn)生尿酸約750mg，排出約800-1000mg，30%從腸道和膽道排泄，70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5%-25%，就可導(dǎo)致HUA。正常情況下，人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加。

第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

三、HUA的危險因素第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五危險因素HUA與年齡、性別、地區(qū)分布、種族、遺傳、和社會地位都有一定關(guān)系。隨年齡增加、男性、一級親屬中有HUA史、靜坐的生活方式和社會地位高的人群以及存在心血管危險因素和腎功能不全患者易發(fā)生HUA。

第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五危險因素進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如噻嗪類利尿劑、復(fù)方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等都阻止尿酸排泄。

第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

四、HUA的診斷標準

第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五診斷標準

1、HUA的診斷標準：

正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl)女>357umol/l(6mg/dl)

第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五診斷標準

2、HUA的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)HUA病因，給予針對性治療。HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸水平。（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,

尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸）<6.2ml/min。（2）尿酸生成過多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。（3）混合型：尿酸排泄超過0.51mg/kg/h，尿酸清除率<6.2ml/min。

第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五診斷標準

考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型<5%為尿酸排泄不良型5-10%之間為混合型

第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五五、HUA與心血管疾病因果關(guān)系的流行病學(xué)第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（一）HUA與心血管危險因素

第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五1、HUA與高血壓

1879年MOHAMED首次提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，1889年Haig提出低嘌呤飲食可做為預(yù)防高血壓的手段。1990年后多個心血管流行病學(xué)研究一致證實血尿酸是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血壓發(fā)病相對危險增加25%。

第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與高血壓臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者90%合并HUA，而繼發(fā)性高血壓患者只有30%合并HUA，提示HUA與原發(fā)性高血壓有因果關(guān)系。一項經(jīng)典的動物試驗證實高尿酸與高血壓的因果關(guān)系，該研究通過誘導(dǎo)劑使大鼠血尿酸水平在7周內(nèi)升高1.6mg/dl，收縮壓隨之平均增加2.2mmHg。但如果同時給予降低血尿酸藥物如別嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關(guān)。

第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

2.HUA與糖尿病

長期HUA可破壞胰腺β細胞功能而誘發(fā)糖尿病。兩項研究提示長期HUA與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有因果關(guān)系。來自韓國和日本的兩項前瞻性臨床研究，共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年，發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平>398umo/l者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%。

第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

3．HUA與高甘油三酯血癥

國內(nèi)外的流行病學(xué)資料一致顯示血尿酸和甘油三酯之間有相關(guān)性。關(guān)于尿酸和甘油三酯關(guān)系的前瞻性隊列研究目前只有一項，該研究隨訪8年，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)甘油三酯是未來HUA獨立預(yù)測因素。

第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與高甘油三酯血癥動物試驗觀察到，人工形成高尿酸血癥鼠血甘油三酯水平明顯高于血尿酸正常鼠，提示尿酸對血甘油三酯代謝有一定影響。但尿酸和甘油三酯之間相互影響的機制以及尿酸和甘油三酯之間的因果關(guān)系目前并不十分明確。

第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

4．HUA與代謝綜合征

代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程以及游離脂肪酸代謝過程中血尿酸生成增加，同時通過增加腎臟對尿酸的重吸收，直接導(dǎo)致高尿酸血癥。代謝綜合征患者中70%同時合并HUA，

因此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA納入代謝綜合征。

第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與代謝綜合征HUA常與代謝綜合征各項指標伴發(fā)，如HUA患者中約80%合并高血壓，50%-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血癥。我國一項1600人的橫斷面調(diào)查顯示，在我國代謝性危險因素人群中HUA的患病率男性和女性分別為20.58%和30.55%。HUA合并3種以上代謝性危險因素（肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥）的比例男性和女性分別高達76.92%和67.64%。第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

（二）、HUA與心血管疾病

第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

1、HUA與冠心病

⑴尿酸是冠心病死亡獨立危險因素

芝加哥心臟研究、美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES

研究）和MONICA研究，校正傳統(tǒng)心血管危險因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無論性別，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素。血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)，死亡危險性男性增加48%，女性增加126%。血尿酸>357umol/l

(6mg/dl)是冠心病的獨立危險因素，血尿酸>416.5

umol/l

(7mg/dl)是腦卒中的獨立危險因素。

第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與冠心病

對于已確診冠心病患者，Bickel等發(fā)現(xiàn)血尿酸>7.5mg/dl（433umol/l）人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl

(303umol/l)人群的5倍，多因素分析證實血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素。

第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與冠心病

⑵尿酸是心血管事件的獨立危險因素4項大規(guī)模前瞻性臨床研究：MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam隊列研究和美國worksite研究，均顯示血尿酸水平是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨立危險因素，血尿酸升高86umol/l預(yù)測心血管事件的能力高于總膽固醇升高1.078mmol/l和血壓升高21.3mmHg。但MONICA研究認為血尿酸并不能預(yù)測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。

第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五HUA與冠心病

最近我國臺灣Wen-Harn

Pan等對41879例男性和48514例女性隨訪8年，結(jié)果顯示血尿酸同樣是我國普通人群、低危和高危人群全因死亡、總心血管事件和缺血性腦中風(fēng)的獨立危險因素。血尿酸是否可作為心血管事件的獨立危險因素，以及血尿酸對心血管事件的影響是否有性別差異，值得進一步探討。

第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

2.HUA與腎臟損害

尿酸與腎臟疾病關(guān)系密切。除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動脈和慢性間質(zhì)炎癥使腎損害加重外，許多流行病學(xué)調(diào)查和動物研究顯示，尿酸可直接使腎小球入球小動脈發(fā)生微血管病變，導(dǎo)致慢性腎臟疾病。日本兩項大規(guī)模前瞻性研究證實尿酸與腎臟病變發(fā)生發(fā)展相關(guān)。發(fā)現(xiàn)血尿酸>8.5mg/dl

(476umol/l)者腎衰竭風(fēng)險較尿酸在5.0-6.4mg/dl

(298umol/l-

381umol/l)者增加8倍[32]。血尿酸男性≥7.0mg/dl

(420umol/l),女性≥6.0mg/dl

(357

umol

/l)終末期腎病的發(fā)生危險分別增加4倍和9倍。

第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五2.HUA與腎臟損害最近兩項大規(guī)模前瞻性長期隨訪研究進一步證實，血尿酸每升高1mg/dl，腎臟病風(fēng)險增加71%，腎功能惡化風(fēng)險（GFR下降3ml/min/1.73ml/年）增加14%。與血尿酸正常人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新發(fā)腎臟疾病的危險增加2倍，≥9mg/dl人群新發(fā)腎臟疾病風(fēng)險增加3倍。一項小規(guī)模隨機對照臨床研究探討降尿酸治療對延緩腎臟病變的作用，應(yīng)用別嘌呤醇100-300mg/d一年，與未用藥組比較，血肌酐增長率降低50%，間接提示高尿酸血癥與腎功能損害進展有關(guān)。

第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

3、HUA與心力衰竭

目前有兩項前瞻性研究顯示HUA可作為急慢性心力衰竭死亡的獨立預(yù)測指標，但是否可作為一項直接指標，抑或只是間接指標，目前尚不清楚。

第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

六、無癥狀HUA藥物治療相關(guān)臨床研究第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療研究目前對無癥狀HUA合并多種心血管危險因素或心血管疾病時是否給予降尿酸治療，還沒有一致意見。降尿酸治療能否成為一個降低心血管終點事件的有效措施還缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)。

第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療研究LIFE研究和GREACE研究間接提示了藥物降低血UA水平對心血管終點事件的影響。但LIFE和GREACE研究都不是專門評價降低血UA水平對心血管疾病預(yù)后影響的研究。一項別嘌呤醇干預(yù)隨機對照研究，入選169冠狀動脈旁路移植術(shù)患者，探討術(shù)前接受別嘌呤醇治療對手術(shù)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，與未應(yīng)用別嘌呤醇比較，別嘌呤醇組術(shù)后心臟功能改善、死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加。

第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療研究Kanby等入選48例腎功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者給予別嘌呤醇300mg/d

3個月，結(jié)果顯示血壓、血尿酸和肌酐清除率在應(yīng)用別嘌呤醇組明顯改善。一項隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，入選30例新診斷的

I級高血壓合并輕度HUA的青少年患者，交叉給予別嘌呤醇和安慰劑400mg/d四周，結(jié)果顯示別嘌呤醇治療與安慰劑比較可明顯降低血壓（收縮壓6.3

vs

0.8mmHg，舒張壓4.6

vs

0.3mmHg），接受別嘌呤醇治療的患者2/3血壓恢復(fù)正常。

第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療研究降尿酸藥物是否可作為一種新的降壓藥物用于臨床，還需大規(guī)模臨床研究證實，是否適用于長期高血壓合并HUA患者仍需要進一步探討。對于長期HUA，血管壁已經(jīng)發(fā)生動脈硬化并形成高血壓，此時的高血壓已成非尿酸依賴性，即使應(yīng)用降尿酸藥物，也不會產(chǎn)生明顯的降壓作用。因此，HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)。

第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療建議

1、改善生活方式。

2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中，強調(diào)生活方式改變是治療HUA的核心，包括健康飲食、戒煙、堅持運動和控制體重。

第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五改善生活方式健康飲食已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主（表1），嚴格控制肉類、海鮮和動物內(nèi)臟等丙類食物的攝入，中等量減少乙類食物攝入，進食以甲類食物主。

第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五改善生活方式第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療建議2、積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素

2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中強調(diào)，積極控制與HUA相關(guān)的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應(yīng)作為HUA治療的重要組成部分。

第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療建議

如利尿劑（尤其噻嗪類）、糖皮質(zhì)激素、胰島素、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在2000ml以上。對于高血壓合并HUA患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。

3、HUA患者避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物：第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

4、

降低血尿酸的藥物

4.1增加尿酸排泄的藥物

4.1.1

抑制腎臟對尿酸的主動再吸收

包括苯溴馬?。⒓永桑?、丙磺舒、磺吡酮等，丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，苯溴馬隆可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者。代表藥物為苯溴馬?。⒓永桑?。

用法：成人起始劑量50mg(1片)每日一次，1-3周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至50或100mg/d，早餐后服用。有腎功能不全時（Ccr<60ml/min）推薦劑量為50mg/日一次。

第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五立加利仙應(yīng)用注意事項：a.應(yīng)用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期監(jiān)測清晨第一次尿PH值，將尿PH維持在6.2-6.9之間。同時保證每日飲水量1500ml以上。

b.注意監(jiān)測肝腎功能。

c.該類藥物由于促進尿酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。

療效：通常情況下服用苯溴馬隆6-8天血尿酸值達到357umol/l(6mg/dl)左右，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平正常。

苯溴馬隆不干擾體內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成，長期服用對血細胞沒有影響。

第50頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五降低血尿酸的藥物4.1.2

堿化尿液

碳酸氫鈉有堿化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用?？捎锰妓釟溻c3-6g/d，分3次口服，將尿PH維持在6.2-6.9范圍最為合適，有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，尿PH超過7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石的形成。

第51頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五降低血尿酸的藥物

4.2

抑制尿酸合成

代表藥物為別嘌呤醇。