FDA清潔驗(yàn)證檢查指南(中英文對(duì)照)

FDA清潔驗(yàn)證檢查指南〔中英文對(duì)嬉〕清洗過(guò)程驗(yàn)證檢查指南GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES請(qǐng)留意：本指南是檢查官和其他FDA人員的參考材料。本指南不受FDA約束,并沒(méi)有賜予任何人任何權(quán)利、特權(quán)、收益或豁免權(quán)。?介紹LINTRODUCTION自從機(jī)構(gòu)文件，包括原料藥化學(xué)制劑檢查指南和生物制劑檢查指南，大量爭(zhēng)論。本指南是為了通過(guò)爭(zhēng)論實(shí)際操作是可承受的〔或不行承受的〕，來(lái)建立檢查要求的全都性和統(tǒng)一性。同時(shí)，對(duì)清洗驗(yàn)證需要了解的是，像其他過(guò)程驗(yàn)證一樣，可能有不止一種方法來(lái)對(duì)過(guò)程進(jìn)展驗(yàn)證。最終，任何驗(yàn)證過(guò)程的測(cè)試就是指科學(xué)數(shù)據(jù)是否顯示出系統(tǒng)與要求相符和產(chǎn)生的結(jié)果是否符合預(yù)先定義的參數(shù)指標(biāo)。本指南只適用于化學(xué)殘留物的設(shè)備清洗。?背景FDA來(lái)說(shuō),要求設(shè)備在使用前進(jìn)展清洗并不穎1963GMP法規(guī)oB133.4〕S應(yīng)當(dāng)依據(jù)清潔和有序的方式進(jìn)行維護(hù)***o

K1978CGMP法規(guī)中也包含了格外相像的有關(guān)設(shè)備清洗的童節(jié)〔211.6刀。固然,清潔設(shè)備的主要理由是防止藥品被污染或摻假。在歷史上，F(xiàn)DA檢查官查找由于對(duì)設(shè)備不當(dāng)?shù)那逑春途S護(hù)和/來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA對(duì)非青霉素藥品中的青霉素污染或藥品中的活性激素或?yàn)閷?shí)際的或潛在的青霉素的穿插污染。導(dǎo)致FDA對(duì)由于不滿足要求的過(guò)程導(dǎo)致穿插污染的可能性的進(jìn)—步關(guān)注的案例是，1988USP的撤回。用于生被穿插污染，該地點(diǎn)在正常狀況下是不生產(chǎn)殺蟲(chóng)劑的。FDA1992年對(duì)使用一般設(shè)備生產(chǎn)的活性激素產(chǎn)品和非激素產(chǎn)品工廠。FDA認(rèn)為穿插污染的可能性格外大

ZFDA乏的證據(jù)。公司從沖洗水的TLC測(cè)試上有證據(jù)說(shuō)明，來(lái)自以前的過(guò)程中反響副產(chǎn)品和降解物的殘留物的存在。?常規(guī)要求FDA要求公司具有具體地記錄設(shè)備各種零件的清洗過(guò)程的書(shū)面程序〔SOP,s〕假設(shè)公司在清潔不同批次的一樣產(chǎn)品時(shí)使用一種清洗O過(guò)程，而在清洗不同產(chǎn)品時(shí)使用一種不同的清洗過(guò)程，那么我們要求書(shū)面程序能包括這些不同的細(xì)節(jié)。相像地，假設(shè)公司在除掉可溶于水殘留物時(shí)使用另外一種過(guò)程，書(shū)面程序應(yīng)當(dāng)說(shuō)明這兩種過(guò)程，并且明確的闡述出何時(shí)應(yīng)當(dāng)用特定的設(shè)備來(lái)進(jìn)展特定的化油狀或粘狀的殘留物而可能很難被除掉。流體床的枯燥器袋是很難清洗的設(shè)備之一，常常用于特定的產(chǎn)〔。FDA要求公司具有驗(yàn)證清洗過(guò)程的常規(guī)書(shū)面程序。FDA要求常規(guī)驗(yàn)證程序說(shuō)明負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗(yàn)證硏究的人員，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)以及所要求的再驗(yàn)證時(shí)間。FDA要求公司在對(duì)每個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)展?fàn)幷撝邦A(yù)備特定的書(shū)面驗(yàn)證協(xié)議。這些協(xié)議應(yīng)當(dāng)涉及樣本程序，承受的分析方法以及這些方法的靈敏性等問(wèn)題。FDAFDA清洗過(guò)程是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)證明，殘留物級(jí)別已經(jīng)到達(dá)”可承受的程度“。?清洗驗(yàn)證的評(píng)估司沒(méi)驗(yàn)證程序，樣的做法缺乏為奇。當(dāng)對(duì)清洗設(shè)備進(jìn)展評(píng)估時(shí)，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明一些問(wèn)題。例如，認(rèn)為設(shè)備或系統(tǒng)是清潔的標(biāo)準(zhǔn)是什么？必需要用手擦洗嗎？手擦清洗跟洗滌劑清洗相比應(yīng)當(dāng)伴隨什么過(guò)程？從批次到批次的手工清洗過(guò)程與從產(chǎn)品到產(chǎn)品有什么樣的變化？由于我們必需確定整個(gè)過(guò)程的有效性，答這些問(wèn)題的重要性是顯而易見(jiàn)的。對(duì)這些問(wèn)題的答復(fù)也可能斷定哪些步驟可以省略,來(lái)進(jìn)展更有效的評(píng)估,并為公司節(jié)約資源。確定對(duì)每個(gè)設(shè)備部件的清洗過(guò)程的數(shù)量。在抱負(fù)的狀況下，每個(gè)設(shè)備或系統(tǒng)的部件都應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的一種清洗過(guò)程。但是，這要取決于被生產(chǎn)的產(chǎn)品，以及清洗是否發(fā)生在同一產(chǎn)品的批次之間〔如在較大的清洗規(guī)模中〕，還是發(fā)生在不同產(chǎn)品的批次之間。當(dāng)在同一產(chǎn)品的批次〔或者在原料藥工藝中同一中間體的不同批次之間公司只需要到達(dá)“設(shè)備看起來(lái)是清潔“的過(guò)程并不需要驗(yàn)證。1?設(shè)備設(shè)計(jì)有球閥的清潔管道。當(dāng)使用不清潔球閥時(shí)〔見(jiàn)〕，清洗過(guò)程會(huì)更困難些。定和驗(yàn)證。致不正確的清洗操作。將直接影響到清洗過(guò)程的效率。是否使用ClP系統(tǒng)清洗工藝設(shè)備，應(yīng)當(dāng)考慮微生物局部的設(shè)備清在存儲(chǔ)前應(yīng)當(dāng)被枯燥，備中。經(jīng)消處理程序已超出指導(dǎo)范圍。強(qiáng)調(diào)在充分的設(shè)備清洗和存儲(chǔ)中把握生物負(fù)荷，從而保證接下來(lái)的殺菌或衛(wèi)生處理程序到達(dá)確保無(wú)菌設(shè)備殺菌過(guò)程不能夠獲得顯著的失活或除去熱理熱原質(zhì)把握的立場(chǎng)來(lái)看也特別重要。2.清洗過(guò)程記錄程序和記錄量。我們已經(jīng)明白常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)〔SOP〕,及對(duì)操作員的培訓(xùn)培訓(xùn)狀況而變化。假設(shè)需要更簡(jiǎn)潔的清洗程序，記錄關(guān)鍵清洗步驟〔合成工藝〕易的清洗操作，執(zhí)行根本文件的全部清洗過(guò)程就足夠了。其它因素，如清洗歷史、清洗后覺(jué)察的殘留物級(jí)別、和測(cè)試結(jié)果的可變性，也可支配需要文件的數(shù)量。例如，假設(shè)在清洗后覺(jué)察了不定的殘留物級(jí)別，特別是認(rèn)為可承受的清洗過(guò)程，那么就必需確定過(guò)程和操作員的執(zhí)行是否有效。應(yīng)當(dāng)做適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，假設(shè)認(rèn)為操作員的執(zhí)行有問(wèn)題

就需要更多的文件〔指南〕和培訓(xùn)。Z3?分析方法應(yīng)當(dāng)確定用來(lái)檢測(cè)殘留物或污染物的分析方法的特征和靈敏度。有覺(jué)察污染物或殘留物級(jí)別，并不意味著清洗后不存在殘留物污染物。只能說(shuō)明樣品中不存在高于分析方法靈敏度或檢測(cè)限度的污染物級(jí)別。公司應(yīng)當(dāng)通過(guò)結(jié)合從設(shè)備外表重找回殘留物及殘〔如50%或者90%〕的分析方法，對(duì)使用的分析方法進(jìn)展挑戰(zhàn)。這在依據(jù)取樣結(jié)果下結(jié)論前是很必要的。不好的取樣技術(shù)會(huì)有相反的測(cè)試結(jié)果〔見(jiàn)下〕。取樣取樣。另一種方法是使用沖洗溶液。a.外表直接取樣■確定使用的取樣材料類型和對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)產(chǎn)生的影響，由于取樣材料可以阻礙測(cè)試。例如，覺(jué)察藥簽上粘合劑的干擾樣品的分析。因此，在早期確實(shí)認(rèn)程序中，保證取樣媒介和溶劑〔用于從媒介中萃取〕不能溶解的殘留物可以通過(guò)物理切除的方法來(lái)取樣。b沖洗樣品■使用沖洗樣品的兩個(gè)好處是可以大面積的取樣，而且可以對(duì)人為達(dá)不到或常規(guī)不能卸解的系統(tǒng)進(jìn)展取樣和評(píng)估。應(yīng)當(dāng)看藥罐是否干凈。直接測(cè)量。例如，只是簡(jiǎn)潔檢測(cè)沖洗水的質(zhì)量〔要〕而不檢測(cè)潛在的污染物的做法是不被認(rèn)可的。C.常規(guī)的生產(chǎn)過(guò)程把握進(jìn)展記錄存檔。?確立限度中的巨大差異，F(xiàn)DA這么做不太可行。公司確定殘留物限度的根據(jù)應(yīng)當(dāng)合理基于生產(chǎn)商對(duì)涉及的原料的了解，而且應(yīng)當(dāng)是做的到并可證明的。為了確立合理的限度，明確分析方法的敏感性是很重要的。行業(yè)代表在著作或陳述中提到的一些限度包括分析檢測(cè)IOPPM,生物活性級(jí)別如1/1000感覺(jué)級(jí)別如無(wú)可見(jiàn)殘留物。檢查限度確立的方式。不像化學(xué)殘留物〔如活性成分，非活性成分和清潔劑〕已經(jīng)被清楚鑒定的成品藥物，原料藥生產(chǎn)工藝中或許還有沒(méi)殘留物限度時(shí)，為或許有別的化學(xué)變異產(chǎn)物更難以除去。有的狀況下，除了進(jìn)展化學(xué)分析，薄層色譜分析〔TLC〕也是必要的。在原料藥生產(chǎn)工藝中，特別是某些如類固醇的?其它問(wèn)題a.無(wú)效比照藥品〔勸慰劑〕證清洗過(guò)程時(shí)需要說(shuō)明的幾個(gè)重要問(wèn)題。b清潔劑了清潔劑或肥皂，應(yīng)當(dāng)確定和考慮試圖檢測(cè)殘留物時(shí)帶來(lái)的難度。使劑的成分，這使生產(chǎn)商難以評(píng)估殘留物。和