腫瘤個(gè)體化治療與檢測(cè)

奧巴馬國(guó)情咨文2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中宣布“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，計(jì)劃2016年投入2.15億美元，以個(gè)性化治療引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時(shí)代。現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái)2月8日，白宮官網(wǎng)發(fā)布精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的相關(guān)細(xì)節(jié)。該計(jì)劃將加快在基因組層面對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并將最新最好的技術(shù)、知識(shí)和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠準(zhǔn)確了解病因，針對(duì)用藥，既能避免不必要的浪費(fèi)，也能避免出現(xiàn)副作用?，F(xiàn)在是2頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在中國(guó)科技部：2015年3月11日首次召開(kāi)中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家戰(zhàn)略會(huì)議；2016年3月發(fā)布國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)年度項(xiàng)目申報(bào)指南，精準(zhǔn)醫(yī)療被列入國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，未來(lái)五年將受到重點(diǎn)扶持。精準(zhǔn)醫(yī)療代表了當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展的最高水平，我國(guó)已將精準(zhǔn)醫(yī)療作為國(guó)家戰(zhàn)略進(jìn)行推進(jìn)?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二衛(wèi)生計(jì)生委科技部召開(kāi)關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家研討會(huì)

2015年4月15，30余位專家中國(guó)科學(xué)院、總后衛(wèi)生部和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)等部門的領(lǐng)導(dǎo)共同研討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的實(shí)施原則、目標(biāo)及重點(diǎn)內(nèi)容，謀劃我國(guó)醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)在140余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標(biāo)記物42個(gè)。此外，部分行業(yè)指南也將部分非FDA批準(zhǔn)的生物標(biāo)記物及其特性（如MGMT基因甲基化）的檢測(cè)列入疾病的治療指南。藥物反應(yīng)相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物的分子檢測(cè)是實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二

7月31日，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)，在廣泛征求意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，制訂了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》，腫瘤靶向治療藥物個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)指南見(jiàn)《腫瘤個(gè)體化治療的檢測(cè)技術(shù)指南》現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二西妥昔單抗與帕尼單抗療效預(yù)測(cè)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二臨床研究處在的EGFR類靶向藥物：H447、MDX210（雙能EGFR抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過(guò)20種EGFR抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和c-KIT受體。腫瘤靶向性治療藥物作用機(jī)制現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二藥物簡(jiǎn)介西妥昔單抗（商品名：愛(ài)必妥）與帕尼單抗（商品名：維克替比）都是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)途徑的生物大分子藥物。西妥昔單抗是鼠源性嵌合型抗體2004年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的治療。帕尼單抗是人源化抗體2005年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路EGFR——表皮生長(zhǎng)因子受體是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二KRAS和BRAF突變當(dāng)KRAS和BRAF基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無(wú)需接受上游信號(hào)蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞增值。14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二JClinOnoclogy26(3):1374-9,2008

A.無(wú)進(jìn)展生存期B.總體生存期西妥昔治療組間療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗KRAS基因突變的患者，使用西妥昔單抗療效降低/無(wú)效現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二NEnglJMed359;17October23,2008A:MutationKRASB:Wild-typeKRASOverallSurvival(%)MonthsafterRandomizationMonthsafterRandomizationOverallSurvival(%)西妥昔治療與對(duì)照支持療法療效比較KRAS基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗西妥昔單抗，僅在KRAS基因野生型患者中改善總生存率16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二

基因突變位點(diǎn)，發(fā)生在12，13，61號(hào)密碼子上KRAS基因突變96%發(fā)生在12、13號(hào)密碼子上最主要形式：12號(hào)密碼子G12A---甘氨酸突變成天門冬氨酸

GGT

GGCGT

12號(hào)密碼子13號(hào)密碼子

G/c/t/a

G/c/t/aT

G/c/t/a

G/c/t/aCGT

12號(hào)密碼子13號(hào)密碼子KRAS基因突變的種類17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二39%61%WTMutationInsufficientmaterial0%KRAS基因突變的比率分析現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二BRAF基因突變患者不建議使用西妥昔單抗/帕尼單抗BRAF基因突變的患者，使用西妥昔單抗/帕尼單抗無(wú)效在乳頭狀甲狀腺癌中，研究發(fā)現(xiàn)帕尼單抗或西妥昔單抗對(duì)攜有BRAF突變的KRAS野生型患者無(wú)效，而治療有效的患者均未發(fā)生BRAF突變。

PeterL.J.deKeizeretal.Cancer,2010;70(21):8526-8536.

BRAF野生型(n=143)BRAF突變型(n=153)19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二西妥昔單抗與帕尼單抗

療效預(yù)測(cè)總結(jié)基因型檢測(cè)項(xiàng)目如下表：藥物項(xiàng)目名稱基因型預(yù)測(cè)內(nèi)容指示關(guān)系送檢標(biāo)本西妥昔單抗帕尼單抗KRAS多態(tài)性(12、13、61號(hào)外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用BRAF多態(tài)性不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用藥物涉及基因檢測(cè)：2個(gè)基因，4個(gè)位點(diǎn)現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二吉非替尼與厄洛替尼療效預(yù)測(cè)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二藥物介紹吉非替尼(Gefitinib，商品名：易瑞沙)和厄洛替尼(Erlotinib，商品名：特羅凱)均屬口服小分子靶向抗腫瘤藥物，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的特異性抑制劑。吉非替尼，2003年被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌厄洛替尼，2004年被FDA批準(zhǔn)用于晚期局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人的二線或三線治療HNNNOOClFNO易瑞沙特羅凱NHNNOOOO現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二吉非替尼與厄洛替尼作用機(jī)制RKRErlotinibGefitinibLigandEGFREGFLigandRRK酪氨酸激酶磷酸化被抑制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，促凋亡EGFR的基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004;350(21):2129-2139EGFR基因突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶域85%~96%的突變發(fā)生在第19(缺失突變)號(hào)外顯子和第21號(hào)(L858R-亮氨酸>精氨酸)外顯子的突變，少部分發(fā)生在20號(hào)外顯子，極少部分發(fā)生在18號(hào)外顯子與EGFR-TKI反應(yīng)活性相關(guān)EGFR基因突變24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二EXON18EXON19EXON20EXON21EXON22EXON23EXON24G719X3%DelE746-75023%

DelE746-751insS13%DelE746-753insS14%L858R39%L861Q1%S768I1%Exon20ins5%T790M1%EGFR基因突變總比率19外顯子突變占50%，21外顯子突變占40%，20號(hào)外顯子占7%，18號(hào)外顯子突變只占3%。25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二B.總生存時(shí)間Hanetal.JClinOncology23(11),2006EGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼A.無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間EGFR基因突變NSCLC患者對(duì)吉非替尼/厄洛替尼療效更好該試驗(yàn)中檢測(cè)EGFR突變(19號(hào)外顯子Glu746-Ala750缺失;21號(hào)外顯子Leu858Arg)突變型野生型突變型野生型26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二突變者1年和18個(gè)月存活率者為90%和80%，而野生型分別為60%和40%

Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突變患者，使用吉非替尼療效好27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二在有EGFR敏感基因突變NSCLC腺癌患者亞組中，吉非替尼的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較化療顯著降低52%。MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-957EGFR基因突變患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突變，可預(yù)測(cè)吉非替尼一線用藥的療效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P<0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P<0.00152%吉非替尼組(n=132)

卡鉑組=129)P<0.001吉非替尼組(n=91)卡鉑組(n=85)P<0.00152%現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二KRAS突變當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變后，其編碼生成的蛋白產(chǎn)物無(wú)需接受上游信號(hào)蛋白的活化便始終處于激活狀態(tài)，從而啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞增值。KRAS基因突變與吉非替尼和厄洛替尼的療效密切相關(guān)29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二Kras基因突變與EGFR-TKIsGregoryJ.RielyLetal,ProcAmThoracSocVol6.p201-205,2009研究表明，Kras基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs

治療的療效不佳?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二KRAS基因突變患者不能使用吉非替尼/厄洛替尼在新推出的2010年第2版也指出KRAS基因突變狀態(tài)是肺癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制劑療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。2009年NCCN《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》指出：如患者明確存在KRAS突變，應(yīng)考慮厄洛替尼以外的治療方法?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二吉非替尼與厄洛替尼

療效預(yù)測(cè)總結(jié)吉非替尼/厄洛替尼檢測(cè)項(xiàng)目如下表：藥物項(xiàng)目名稱基因型預(yù)測(cè)內(nèi)容指示關(guān)系送檢標(biāo)本吉非替尼厄洛替尼EGFR多態(tài)性(18、19、20、21號(hào)外顯子)不突變療效不可用組織/穿刺樣本突變可用KRAS多態(tài)性(12、13、61號(hào)外顯子)不突變療效可用組織/穿刺樣本突變不可用現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二鉑類

ERCC1mRNA表達(dá)檢測(cè)ERCC1表達(dá)水平與鉑類藥物的療效呈負(fù)相關(guān)，ERCC1mRNA表達(dá)水平低的非小細(xì)胞肺癌患者在接受鉑類與吉西他濱聯(lián)合化療方案或以鉑類為主的化療后療效更好，總生存期顯著延長(zhǎng)。NCCN非小細(xì)胞肺癌的臨床治療指南（2010）將ERCC1mRNA表達(dá)水平作為預(yù)測(cè)鉑類藥物療效的生物標(biāo)記物，

ERCC1mRNA呈高表達(dá)水平的患者耐藥，低表達(dá)水平者敏感?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二JournalofClinicalOncology,Vol19,No23(December1),2001:pp4298-4304Shirota等采用RT-PCR法檢測(cè)了含奧沙利鉑方案化療的晚期結(jié)直腸癌組織中ERCC1-mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)：低表達(dá)患者的OS為10.2個(gè)月，而高表達(dá)患者OS為1.9個(gè)月(P＜0．001)。現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期二一項(xiàng)基于ＥＲＣＣ１表達(dá)水平設(shè)計(jì)給藥方案的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中受試者（ⅢＢ～Ⅳ期NSCLC）被隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組ERCC1低表達(dá)患者給予多西紫杉醇／順鉑，高表達(dá)患者給予多西紫杉醇／吉西他濱，對(duì)照組則全部給予多西紫杉醇／順鉑。結(jié)果試驗(yàn)組的反應(yīng)率明顯高于對(duì)照組；平均腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期試驗(yàn)組高于對(duì)照組其中，ＥＲＣＣ１低表達(dá)組為6.7月，高表達(dá)組為4.8月。中位生存期ＥＲＣＣ１低表達(dá)組為10.4月，高表達(dá)組為9.5月。１年生存率ＥＲＣＣ１低表達(dá)組為４４％，ＥＲＣＣ１高表達(dá)組為３３％。．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００７，２５（１９）：２７４