醫(yī)藥魔方 -2022年最值得關(guān)注的Top25轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)靶點(diǎn)報(bào)告

醫(yī)藥魔方新藥數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)2023-01-181122332021年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)回顧4p2021年最值得關(guān)注轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)靶點(diǎn)回顧p極進(jìn)展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3CLTNBC4RR5新突破SK6poLFDAEMAAPOL的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)出現(xiàn)重磅收購/項(xiàng)目交易#1新突破AHBRCA2發(fā)受挫#1新突破2資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析52021年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)p2021年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)pPC14586率先取得首個(gè)人體試驗(yàn)積極結(jié)果極進(jìn)展##153Y220C突破2022ASCO公布了PC14586首個(gè)人體1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)：PR/uPR為24.2%(n=41)，初步驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的抗腫瘤活性2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3CLTNBC4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治療APOL1介導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：PMVPharma官網(wǎng)6ROR1治療癌癥通過PoC，2022年開展多項(xiàng)核心臨床試驗(yàn)極進(jìn)展#1pp新突破2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3ROR1PoC通過zilovertamabvedotin與zilovertamab分別于2022年開展了針對(duì)DLBCL、MCL、TNBC共5項(xiàng)核心臨床試驗(yàn)4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治療APOL1介導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫7Revumenib有望成為首個(gè)治療KMT2A重排白血病的療法極進(jìn)展#1pp新突破2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3CLTNBC4Menin-MLLPoC通過Revumenib被FDA授予突破性療法資格，用于治療帶有KMT2A重排(KMT2Ar)的R/R急性白血病5新突破SK6poLDAEMA授予治療APOL1介導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)20212021年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫8ppInaxaplin關(guān)鍵3期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)將為加速批準(zhǔn)提供證據(jù)極進(jìn)展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3CLTNBC4RR5新突破SK6ApoL1PoC通過Vertex啟動(dòng)了ApoL1抑制劑inaxaplin治療ApoL1介導(dǎo)的蛋白尿性腎病的首個(gè)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)，并被FDA和EMA授予治療APOL1介導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)2021年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫&PharmaInvest數(shù)據(jù)庫9pDonanemab已完成滾動(dòng)上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)于2月份獲得監(jiān)管審批結(jié)論極進(jìn)展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制劑LOXO-783和RLY-2608均已開展1期臨床試驗(yàn)3CLTNBC4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治療APOL1介導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化的BTD和PRIME資格7pGlu3-AβPoC通過Donanemab頭對(duì)頭比較阿杜卡尼單抗的關(guān)鍵3期試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ4達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫2022年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)詳解11的PET-CT評(píng)估中達(dá)到CMR 的PET-CT評(píng)估中達(dá)到CMR 細(xì)胞同時(shí)保留正常T細(xì)胞功能#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1TRBC1靶點(diǎn)新突破靶向TRBC可以在清除癌癥T細(xì)胞的同時(shí)，保留足夠的正常T細(xì)胞2靶點(diǎn)新突破抑制PKCβ能夠克服BTK和PLCγ2兩種蛋白耐藥突變3CALR靶點(diǎn)新突破MPN新的靶向治療方向nTRBC1與TRBC2在癌癥T細(xì)胞上“互斥來可能臨床驗(yàn)證TRBC1CAR-T細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞TCR的潛在交聯(lián)可能會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的持久性和性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Cwynarski,Kate,etal."S261:SafetyandpreliminaryefficacyfindingsofAUTO4,aTRBC1-targettingcar,inrelapsed/refractoryTRBC1positiveselectedTcellnon-hodgkinlymphoma."HemaSphere6(2022):162-163侵權(quán)刪除.數(shù)據(jù)說明：CMR：completemetabolicresponse，完全代謝響應(yīng)n2022ASHn2022ASH#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1TRBC1靶點(diǎn)新突破靶向TRBC可以在清除癌癥T細(xì)胞的同時(shí)，保留足夠的正常T細(xì)胞2PKCβ靶點(diǎn)新突破抑制PKCβ能夠克服BTK和PLCγ2兩種蛋白耐藥突變3CALR靶點(diǎn)新突破MPN新的靶向治療方向n在2022年2月發(fā)表的NEJM中披露了經(jīng)過非共價(jià)BTKi治療后，患者會(huì)出現(xiàn)新的激酶結(jié)構(gòu)域突變和PLCγ2突變??全球共3款PKCβ抑制劑在研，其中兩款臨果喜憂參半磷酸化活性的調(diào)節(jié)，對(duì)BTK活性具有雙向節(jié)作用資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Arita,Adriana,etal.“Signalingpathwaysinlymphoma:pathogenesisandtherapeutictargets.”Futureoncology9.10(2013):1549-1571.Mingsight官網(wǎng)侵權(quán)刪除-高選擇性anti-mutCALR抗體有可能成為治療MPN的新突破-#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1TRBC1靶點(diǎn)新突破靶向TRBC可以在清除癌癥T細(xì)胞的同時(shí)，保留足夠的正常T細(xì)胞2靶點(diǎn)新突破抑制PKCβ能夠克服BTK和PLCγ2兩種蛋白耐藥突變3CALR靶點(diǎn)新突破MPN新的靶向治療方向nCALR突變是非JAK2或MPL突變型血小板增多癥/原發(fā)性骨髓纖維化患者的高頻突變(70-80%)?與表達(dá)在Ba/F3細(xì)胞表面的mutCALR結(jié)合時(shí)，通過抑制mutCALR依賴性TPOR二聚化來破壞TPO-R致癌信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增生，對(duì)不表達(dá)mutCALR的Ba/F3細(xì)胞沒有影響?在來自健康供體或攜帶JAK2V617F突變的MPN患者的CD34+細(xì)胞中沒有觀察到抗體結(jié)合或JAK2/STAT抑制mutCALR誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖n之一資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Reis,Edimara,etal.“DiscoveryofINCA033989,aMonoclonalAntibodyThatSelectivelyAntagonizesMutantCalreticulinOncogenicFunctioninMyeloproliferativeNeoplasms(MPNs).”Blood140.Supplement1(2022):14-15.侵權(quán)刪除PKMYT1為WEE家族成員之一，其功能性缺失可導(dǎo)致CDK1選擇性激活，與CCNE1基因擴(kuò)增的合成致死關(guān)系為CCNE1擴(kuò)增型腫瘤治療提供新思路#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1PKMYT1新靶點(diǎn)抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，能夠選擇性殺死CCNE1擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞2PRAME靶點(diǎn)新突破ESMO2022上披露了治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤的I期積極臨床結(jié)果3CDH6靶點(diǎn)新突破RCC/OVC高表達(dá)，潛力新靶點(diǎn)首獲積極臨床結(jié)果4TMEFF2靶點(diǎn)新突破TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，91%的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高5CYP11A1靶點(diǎn)新突破抑制類固醇類激素的生成治療mCRPC6CD46靶點(diǎn)新突破治療CRPC的初步臨床結(jié)果nCCNE1基因表達(dá)CyclinE，與CDK2組成復(fù)合物，推動(dòng)細(xì)胞周期G1進(jìn)入S期nCCNE1基因擴(kuò)增，CyclinE表達(dá)失控在多種腫瘤類型中普遍存在，抑制CDK2的策略由于目前CDK2抑制劑僅能實(shí)現(xiàn)部分選擇性，難以實(shí)現(xiàn)療效與安全性平衡PKMYT1選擇性調(diào)控CDK1/CyclinB復(fù)合物資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Wang,Liguo,etal.“Discoveryofafirst-in-classCDK2selectivedegraderforAMLdifferentiationtherapy.”NatureChemicalBiology17.5(2021):567-575.GhelliLusernadiRorà,Andrea,etal.“AWEE1familybusiness:regulationofmitosis,cancerprogression,andtherapeutictarget.”Journalofhematology&oncology13.1(2020):1-17.侵權(quán)刪除CCNE胞癌和卵巢癌)優(yōu)秀的協(xié)同效應(yīng)?PKMYT1抑制劑有望用于FBXW7缺失或其他特異性突變腫瘤的CCNE胞癌和卵巢癌)優(yōu)秀的協(xié)同效應(yīng)?PKMYT1抑制劑有望用于FBXW7缺失或其他特異性突變腫瘤的死療法研究nRP-6306對(duì)PKMYT1的選擇性超WEE1激酶nPKMYT1在細(xì)胞周期G2/M檢查點(diǎn)發(fā)揮作用，通過磷酸化CDK1Thr14使CDK1/CyclinB復(fù)合物失活nWEE1通過磷酸化CDK1或CDK2的15位酪氨酸使CDK1/CyclinB復(fù)合物失活n抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，在過度表達(dá)DNA成期的細(xì)胞過早分裂nWEE1抑制劑會(huì)導(dǎo)致CDK2激活，產(chǎn)生類似CCNE1過度表達(dá)的結(jié)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Gallo,David,etal.“CCNE1amplificationissyntheticlethalwithPKMYT1kinaseinhibition.”Nature604.7907(2022):749-756.侵權(quán)刪除E資料來源：E資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Immunocore官網(wǎng)侵權(quán)刪除，包括皮膚和葡萄膜亞型#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1PKMYT1新靶點(diǎn)抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，能夠選擇性殺死CCNE1擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞2PRAME靶點(diǎn)新突破ESMO2022上披露了治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤的I期積極臨床結(jié)果3CDH6靶點(diǎn)新突破RCC/OVC高表達(dá)，潛力新靶點(diǎn)首獲積極臨床結(jié)果4TMEFF2靶點(diǎn)新突破TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，91%的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高5CYP11A1靶點(diǎn)新突破抑制類固醇類激素的生成治療mCRPC6CD46靶點(diǎn)新突破治療CRPC的初步臨床結(jié)果IMC-F106C作用機(jī)制nIMC-F106C治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤表現(xiàn)出良好有效性和安全性nImmatics另一款靶向PRAMETCRT療法IMA203改變制造工藝和選擇同樣實(shí)現(xiàn)較好的臨床獲益體在其BenchMarkIHC/ISH儀器上可自動(dòng)化檢測(cè)基于DXd技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的DS-6000a展現(xiàn)出積極臨床數(shù)據(jù)，有望加速CDH6這一潛力靶點(diǎn)的臨床開發(fā)#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1PKMYT1新靶點(diǎn)抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，能夠選擇性殺死CCNE1擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞2PRAME靶點(diǎn)新突破ESMO2022上披露了治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤的I期積極臨床結(jié)果3CDH6靶點(diǎn)新突破RCC/OVC高表達(dá)，潛力新靶點(diǎn)首獲積極臨床結(jié)果4TMEFF2靶點(diǎn)新突破TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，91%的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高5CYP11A1靶點(diǎn)新突破抑制類固醇類激素的生成治療mCRPC6CD46靶點(diǎn)新突破治療CRPC的初步臨床結(jié)果nCDH6在成人正常組織中表達(dá)受限但在多癌種中高表達(dá)，尤其是在OVC和n劑量遞增階段的20例經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展患者中5名OVC(ORR:RDS-6000a治療RCC/OVC顯示出積極療效資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：第一三共官網(wǎng)侵權(quán)刪除新靶點(diǎn)相關(guān)藥物有望為既往接受過AR靶向治療或化療后進(jìn)展的mCRPC患者提供新治療選擇#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1PKMYT1新靶點(diǎn)抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，能夠選擇性殺死CCNE1擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞2PRAME靶點(diǎn)新突破ESMO2022上披露了治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤的I期積極臨床結(jié)果3CDH6靶點(diǎn)新突破RCC/OVC高表達(dá)，潛力新靶點(diǎn)首獲積極臨床結(jié)果4TMEFF2靶點(diǎn)新突破TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，91%的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高5CD46靶點(diǎn)新突破治療CRPC的初步臨床結(jié)果6CYP11A1靶點(diǎn)新突破抑制類固醇類激素的生成治療mCRPCnAACR2022上anti-TMEFF2TCEJNJ-70218902非臨床數(shù)據(jù)顯示TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，41/45(91%)的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高nESMO2022披露的JNJ-902治療mCRPC初步臨床結(jié)果顯示73BinLiu,PhDnCD46在正常組織中的表達(dá)水平較低，但在原發(fā)性腫瘤組織和mCRPC均中過表達(dá)，基因組分析表明45%的阿比特龍耐藥mCRPC患者CD46表達(dá)上調(diào)。nFOR46在ASCO2022上更新2021年數(shù)據(jù)，45.2%的患者接受>1.2mg/kg藥物治療達(dá)到了PSA50反應(yīng)，其中10名(32.3%)得到確認(rèn)；2.7mg/kg劑量下最常見的AEs是中性粒細(xì)胞減少癥 資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：FORTIS官網(wǎng)侵權(quán)刪除CYP11A1抑制劑可以有效抑制AR信號(hào)通路的類固醇激素及其前體的合成，有望解決目前靶向LBD的抗雄激素藥物耐藥問題#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1PKMYT1新靶點(diǎn)抑制PKMYT1與CCNE1擴(kuò)增之間存在合成致死，能夠選擇性殺死CCNE1擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞2PRAME靶點(diǎn)新突破ESMO2022上披露了治療HLA-A*02:01陽性實(shí)體瘤的I期積極臨床結(jié)果3CDH6靶點(diǎn)新突破RCC/OVC高表達(dá)，潛力新靶點(diǎn)首獲積極臨床結(jié)果4TMEFF2靶點(diǎn)新突破TMEFF2只表達(dá)在健康大腦和前列腺，91%的mCRPC樣本中TMEFF2表達(dá)升高5CD46靶點(diǎn)新突破治療CRPC的初步臨床結(jié)果6CYP11A1靶點(diǎn)新突破抑制類固醇類激素的生成治療mCRPCCYP11A1抑制劑及類固醇生物合成途徑nCYP11A1(細(xì)胞色素P450scc)是一種線粒體酶，其會(huì)催化膽n超過50%具有預(yù)先指定的ARLBD突變的患者PSA降低了50%以n降低劑量后患者因腎上腺功能不全的住院率遠(yuǎn)低于ASCOGU資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析圖片來源：Orion官網(wǎng)LR7-IRF5-IFN通路對(duì)SLE的作用愈發(fā)明確，TLR7和IRF5的靶向藥物有望為患者帶來新的治療選擇，已有藥物進(jìn)入臨床開發(fā)#1TLR7/IRF5突破首次明確了TLR7和IRF5與SLE之間的關(guān)聯(lián)2新突破3npDC是一種專門產(chǎn)生I型干擾素的樹突細(xì)胞；針對(duì)下游干擾素受體的anifrolumab是近10年來FDA批準(zhǔn)的唯一一性紅斑狼瘡新藥npDC向調(diào)節(jié)I型干擾素應(yīng)答的受體(BDCA2/LILRA4)的藥物進(jìn)入開發(fā)關(guān)鍵階段TLRMyDIRFIFN軸nTLR7Y264H突變會(huì)增加TLR7對(duì)鳥苷和cGMP的親和力，增強(qiáng)TLR7的激活，導(dǎo)致兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡，TLRSLE的關(guān)鍵上游驅(qū)動(dòng)因素nIRFTLR-MyD88信號(hào)通路的下游，SLE患者存在IRF5和干擾素刺激基因異常激活，但n2022年12月06日，自身免疫病治療巨頭AbbVie宣布與HotSpotTherapeutics合作開發(fā)小分子IRF5抑制資料來源：圖片來源：資料來源：圖片來源：HotSpot官網(wǎng)侵權(quán)刪除口服IL-17拮抗劑的開發(fā)存在較高的技術(shù)壁壘，有較大競(jìng)爭(zhēng)機(jī)會(huì)#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1TLR7/IRF5靶點(diǎn)新突破首次明確了TLR7和IRF5與SLE之間的關(guān)聯(lián)2IL-17靶點(diǎn)新突破口服小分子拮抗劑是新發(fā)展方向3TL1APoC驗(yàn)證通過anti-TL1A單抗，能夠同時(shí)緩解炎癥和纖維化DC806結(jié)合到IL-17AA或IL-17AF二聚體中間裂縫中，并非直接阻斷結(jié)合受體的區(qū)域，而是通過改變IL-17AA或IL-17AF的構(gòu)其與受體的結(jié)合?僅抑制IL-17AA、AF也可以更好的平衡療效性和安全性，避免因followerDC23年上半年獲得1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；prospectusofDICETherapeutics；圖片來源：DICETherapeutics官網(wǎng)侵權(quán)刪除經(jīng)典重磅抗體藥物靶點(diǎn)的小分子開發(fā)值得關(guān)注，例如口服TNF-α抑制劑SAR441566、口服α4β7抑制劑MORF-057(被稱為口服維得利珠單抗)、口服PDL1抑制劑INCB099280、口服PCSK9抑制劑MK-0616等UCB-9260和SAR441566結(jié)合TNF后能夠形成穩(wěn)定但扭曲的三聚MORF-057是一種口服小分子α4β7整合MORF-057是一種口服小分子α4β7整合素抑制劑對(duì)α4β7的選擇性相比到41,600倍，可能成為炎癥性腸病長期治療的基石分子TNFR1資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；prospectusofDICETherapeutics；DICETherapeutics官網(wǎng)圖片來源：McMillan,David,etal."StructuralinsightsintothedisruptionofTNF-TNFR1signallingbysmallmoleculesstabilisingadistortedTNF."Naturecommunications12.1(2021):1-12.Wong,J.,etal."DOP64Discoveryofhighlyselectivesmall-moleculeoralinhibitorsofintegrinα4β7forthetreatmentofinflammatoryboweldiseases."JournalofCrohn'sandColitis14.Supplement_1(2020):S102-S103.Tucker,ThomasJ.,etal."ASeriesofNovel,HighlyPotent,andOrallyBioavailableNext-GenerationTricyclicPeptidePCSK9Inhibitors."JournalofMedicinalChemistry64.22(2021):16770-16800.Hou,June,etal."733Aphase2studyofvudalimab(XmAb?20717),ananti-PD-1/CTLA-4bispecificantibody,inpatientswithselectedgynecologicalmalignanciesand22high-riskmetastaticcastration-resistantprostate-cancer."(2022).TL1A靶點(diǎn)形成了從遺傳學(xué)到臨床獲益的完整證據(jù)鏈，有望成為IBD領(lǐng)域新的治療靶點(diǎn)#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1TLR7/IRF5靶點(diǎn)新突破首次明確了TLR7和IRF5與SLE之間的關(guān)聯(lián)2IL-17靶點(diǎn)新突破口服小分子拮抗劑是新發(fā)展方向3TL1APoC驗(yàn)證通過anti-TL1A單抗，能夠同時(shí)緩解炎癥性腸病的炎癥和纖維化在緩解腸纖維化方面，經(jīng)過PRA023治療后的IBD疾病組織與治療前相比，纖維化相關(guān)基因的表達(dá)(圖左)及活化的成纖維細(xì)胞比例(圖右)均降低ARTEMIS-UC有效性數(shù)據(jù)(左)和APOLLO-CD有效性數(shù)據(jù)(右)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)TL1A與IBD風(fēng)險(xiǎn)增有關(guān)TL1A也能以獨(dú)立于炎癥通路的方式直接激活成纖維細(xì)胞導(dǎo)致膠資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源:PrometheusBiosciences官網(wǎng)侵權(quán)刪除肥胖和NASH在2022年均有新的遺傳學(xué)證據(jù)被發(fā)現(xiàn)，為新的藥物研究提供了可能#1INHBE新靶點(diǎn)INHBE失去功能突變與低腰臀比有關(guān)，開發(fā)針對(duì)INHBE的藥物有望治療腹部肥胖2CIDEB新靶點(diǎn)CIDEB失去功能突變能夠降低53%的非酒精性肝病風(fēng)險(xiǎn)、54%的非酒精性肝硬化風(fēng)險(xiǎn)3PR新突破4新突破體AMPK在代謝疾病中的作用逐漸明確測(cè)序發(fā)現(xiàn)，CIDEB失去功能突變能夠降低53%的非酒精性肝病風(fēng)險(xiǎn)、54%的非酒精性肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，Regeneron與Alnylam正在開發(fā)針對(duì)Regeneron在NatureCommunications上也發(fā)文報(bào)道了INHBE資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：AkbariP,SosinaOA,BovijnJ,etal.MultiancestryexomesequencingrevealsINHBEmutationsassociatedwithfavorablefatdistributionandprotectionfromdiabetes.NatCommun.2022Aug23;13(1):4844.VerweijN,HaasME,NielsenJB,etal.GermlinemutationsinCIDEBandprotectionagainstliverdisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2022,387(4):332-344.胖的firstinclass抗體-多肽偶聯(lián)物?GIP在調(diào)節(jié)體重方面的作用機(jī)制尚不清楚，切除GIPR可以降胖的firstinclass抗體-多肽偶聯(lián)物?GIP在調(diào)節(jié)體重方面的作用機(jī)制尚不清楚，切除GIPR可以降終產(chǎn)生與GIPR拮抗劑相同的結(jié)果不同藥物減重效果與給藥頻率一覽(*司美格魯肽劑量2.4mg)?AMG133是GIPR拮抗劑和GLP-1R激動(dòng)劑，是一款針對(duì)肥線體重變化%率肽-20.9atweek72cagrilintide+司美格魯肽*-17.1atweek20-160atweek68AMG133-14.52atday85次明+托吡酯-1092atweek56-10.2atweek52安非他酮-9.46atweek26肽+IBT-58atweek56Licogliflozin(SGLTi)-3.91atweek12-30atweek16肽-1.89atmonth3資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：CellReportsMedicine,2021,2(5):100263；AnnualReport2021(NovoNordisk)；/static-files/1ae9e479-ef61-480a-9594-692304745840侵權(quán)刪除未來全新代謝疾病靶向藥物有望在溶酶體AMPK通路上取得突破#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1INHBE新靶點(diǎn)INHBE失去功能突變與低腰臀比有關(guān)，開發(fā)針對(duì)INHBE的藥物有望治療腹部肥胖2CIDEB新靶點(diǎn)CIDEB失去功能突變能夠降低53%的非酒精性肝病風(fēng)險(xiǎn)、54%的非酒精性肝硬化風(fēng)險(xiǎn)3GLP-1R/GIPR靶點(diǎn)新突破缺乏GIPR的小鼠優(yōu)先利用脂肪作為能量來源，能夠抑制肥胖4lysosomalAMPK靶點(diǎn)新突破溶酶體AMPK在代謝疾病中的作用逐漸明確n低濃度二甲雙胍能夠結(jié)合PEN2，而后PEN2與ATP6AP1的跨膜區(qū)相互作用，進(jìn)而抑制v-ATPase、激活溶酶體AMPKnaldolase抑制劑aldometanib能夠阻止FBP與aldolase的結(jié)合，給細(xì)胞營造葡萄糖缺乏的假象，激活溶酶體AMPK林圣彩院士“辟谷精”林圣彩院士在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍替代藥物ü打破了傳統(tǒng)的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認(rèn)知，為AMPK激活劑研發(fā)提供新思路，避免廣泛激活A(yù)MPK或者過度抑制線粒體(為了提高AMP水平)所帶來的不良反應(yīng)資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：ZhangCS,LiM,MaT,etal.MetforminActivatesAMPKthroughtheLysosomalPathway.CellMetab.2016;24(4):521-522.doi:10.1016/j.cmet.2016.09.003.Ma,Teng,etal."Low-dosemetformintargetsthelysosomalAMPKpathwaythroughPEN2."Nature603.7899(2022):159-165.Zhang,Chen-Song,etal."ThealdolaseinhibitoraldometanibmimicsglucosestarvationtoactivatelysosomalAMPK."NatureMetabolism4.10(2022):1369-1401.nnScience期刊把該研究列為Highlight，認(rèn)為其是“單胺假說”提出近SERT-nNOS靶向療法有望克服經(jīng)典抗抑郁藥物缺陷，能夠?qū)崿F(xiàn)快速起效#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1nNOS/SERT靶點(diǎn)新突破小分子SERT-nNOS相互作用阻斷劑可以選擇性降低DRN中細(xì)胞間的5-HT，快速產(chǎn)生抗抑郁效果25-HT2Areceptor靶點(diǎn)新突破基于5-HT2A受體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的β-arrestin偏向激動(dòng)劑可以保留抗抑郁癥活性，同時(shí)沒有致幻效應(yīng)岡教授資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：SunN,QinYJ,XuC,etal.Designoffast-onsetantidepressantbydissociatingSERTfromnNOSintheDRN.Science.2022;378(6618):390-398.基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的安全有效的非致幻性藥物取得突破，5-HT2Areceptor的β-arrestin信號(hào)偏好性激動(dòng)劑有望成為抑郁癥領(lǐng)域新的研發(fā)方向#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1nNOS/SERT靶點(diǎn)新突破小分子SERT-nNOS相互作用阻斷劑可以選擇性降低DRN中細(xì)胞間的5-HT，快速產(chǎn)生抗抑郁效果25-HT2Areceptor靶點(diǎn)新突破基于5-HT2A受體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的β-arrestin偏向激動(dòng)劑可以保留抗抑郁癥活性，同時(shí)沒有致幻效應(yīng)EBP導(dǎo)向的5-HT2A受體β-arrestin偏好性激動(dòng)劑設(shè)計(jì)思路小鼠抑郁樣模型證實(shí)具有明顯β-小鼠抑郁樣模型證實(shí)具有明顯β-7079和IHCH-7086可以顯著改善小鼠的抑郁行為，且在高劑量的注射下未誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生頭部抽搐vs-6.0)和賽洛西賓聯(lián)合背景療法對(duì)比低劑量對(duì)照治療難治性抑郁癥(MADRS:-12.0vs-5.4(p<0.001))的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果分別在2021年4月和2022年11月發(fā)表于NEJM資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：AgataZetal.OvercomingDepressionwith5-HT2AReceptorLigands[J]Int.J.Mol.Sci.2022,23,10.DongmeiCetal.Structure-baseddiscoveryofnonhallucinogenicpsychedelicanalogs[J]Science2022375,403–411高價(jià)肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望滿足目前仍然未被充分滿足的臨床需求#靶點(diǎn)類別進(jìn)展124價(jià)以上肺炎球菌疫苗PoC驗(yàn)證通過新的抗原遞送技術(shù)支持更有效和安全的肺炎球菌結(jié)合疫苗開發(fā)2通用型流感疫苗PoC驗(yàn)證通過通用型流感疫苗可實(shí)現(xiàn)全面有效的保護(hù)3個(gè)性化癌癥疫苗靶點(diǎn)新突破與ICI聯(lián)用有望成為個(gè)體化的腫瘤治療方案效的肺炎球菌疫苗物的進(jìn)一步增加也會(huì)更容易引發(fā)關(guān)鍵位點(diǎn)的遮蔽資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：Vaxcyte官網(wǎng)侵權(quán)刪除高價(jià)肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望滿足目前仍然未被充分滿足的臨床需求#靶點(diǎn)類別進(jìn)展124價(jià)以上肺炎球菌疫苗PoC驗(yàn)證通過新的抗原遞送技術(shù)支持更有效和安全的肺炎球菌結(jié)合疫苗開發(fā)2通用型流感疫苗PoC驗(yàn)證通過通用型流感疫苗可實(shí)現(xiàn)全面有效的保護(hù)3個(gè)性化癌癥疫苗靶點(diǎn)新突破與ICI聯(lián)用有望成為個(gè)體化的腫瘤治療方案較PCV20獲得了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)nVAX血清型均超出優(yōu)越性標(biāo)準(zhǔn)，這4種增加的血目前成人護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)中引起IPD的10-15%的菌株nVAX-24不影響載體抑制同時(shí)擴(kuò)大血清型覆蓋范圍的目的資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：Vaxcyte官網(wǎng)侵權(quán)刪除高價(jià)肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望滿足目前仍然未被充分滿足的臨床需求#靶點(diǎn)類別進(jìn)展124價(jià)以上肺炎球菌疫苗PoC驗(yàn)證通過新的抗原遞送技術(shù)支持更有效和安全的肺炎球菌結(jié)合疫苗開發(fā)2通用型流感疫苗PoC驗(yàn)證通過通用型流感疫苗可實(shí)現(xiàn)全面有效的保護(hù)3個(gè)性化癌癥疫苗靶點(diǎn)新突破與ICI聯(lián)用有望成為個(gè)體化的腫瘤治療方案APSTMASPspavidin疫系統(tǒng)nPCVASP更高的免疫應(yīng)答，并且針對(duì)24種多糖中的每一種都能產(chǎn)生抗資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：Affinivax官網(wǎng)侵權(quán)刪除通用型mRNA流感疫苗與季節(jié)性流感疫苗相比有望提供更及時(shí)和安全有效的保護(hù)效力#靶點(diǎn)類別進(jìn)展124價(jià)以上肺炎球菌疫苗PoC驗(yàn)證通過新的抗原遞送技術(shù)支持更有效和安全的肺炎球菌結(jié)合疫苗開發(fā)2通用型流感疫苗PoC驗(yàn)證通過通用型流感疫苗可實(shí)現(xiàn)全面有效的保護(hù)3個(gè)性化癌癥疫苗靶點(diǎn)新突破與ICI聯(lián)用有望成為個(gè)體化的腫瘤治療方案20種HAs的高水平抗體，且4個(gè)月體內(nèi)抗體水的H1N1毒株感染小鼠時(shí)，20-HAmRNA-于雪貂并通過接種抗原不匹配的物死亡率約50%資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：MSI-MSI-h前列腺癌)，8例PR4例?10例CPI-na?ve/HPV-neg的HNSCC,ORR達(dá)到50%9.8個(gè)月，帕博利珠單抗單藥mPFS為2.0個(gè)月(1例HNSCC,(1例膀胱癌,患者新的治療選擇#靶點(diǎn)類別進(jìn)展124價(jià)以上肺炎球菌疫苗PoC驗(yàn)證通過新的抗原遞送技術(shù)支持更有效和安全的肺炎球菌結(jié)合疫苗開發(fā)2通用型流感疫苗PoC驗(yàn)證通過通用型流感疫苗可實(shí)現(xiàn)全面有效的保護(hù)3個(gè)性化癌癥疫苗靶點(diǎn)新突破與ICI聯(lián)用有望成為個(gè)體化的腫瘤治療方案22020SITC資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：Moderna官網(wǎng)侵權(quán)刪除將ΔF508基因突變患者的CFTR功能完全矯正到正常人的細(xì)胞水平的藥物管線有可能為CF患者提供潛在“best-in-class”的臨床治療方案#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1CFTRNBD1靶點(diǎn)新突破NBD1穩(wěn)定劑聯(lián)合其他藥物，能夠恢復(fù)ΔF508-CFTR的成熟、運(yùn)輸、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC驗(yàn)證通過核酸藥物的肌肉遞送取得突破3ALDOSPoC驗(yàn)證通過高血壓治療新方向4TRPC5PoC驗(yàn)證通過TRPC5抑制劑能夠阻止足細(xì)胞丟失，減少蛋白尿。美元VX2是一種治療囊性纖維化的mRNA療法，用于無法從CFTR調(diào)節(jié)劑中獲益的5,000例患者。靶向CFTR的小分子藥物在CFSMEo細(xì)胞中的Westernblot靶向CFTR的小分子藥物在CFSMEo細(xì)胞中的Westernblot試驗(yàn)和在ΔF508突變?nèi)酥夤苌掀ぜ?xì)胞中測(cè)量的CFTR依賴性氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力比較資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；圖片來源：SionnaTherapeutics官網(wǎng)TfR1介導(dǎo)的核酸藥物肌肉靶向遞送在DM1上通過概念驗(yàn)證，針對(duì)肌肉、呼吸、CNS等疾病的mRNA遞送尤其需要肝外遞送平臺(tái)的突破#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1CFTRNBD1靶點(diǎn)新突破NBD1穩(wěn)定劑聯(lián)合其他藥物，能夠恢復(fù)ΔF508-CFTR的成熟、運(yùn)輸、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC驗(yàn)證通過核酸藥物的肌肉遞送取得突破3ALDOSPoC驗(yàn)證通過高血壓治療新方向4TRPC5PoC驗(yàn)證通過TRPC5抑制劑能夠阻止足細(xì)胞丟失，減少蛋白尿。由于肝細(xì)胞表面表達(dá)百萬級(jí)的ASOASGPR進(jìn)入肝細(xì)胞的效率是其由于肝細(xì)胞表面表達(dá)百萬級(jí)的ASOASGPR進(jìn)入肝細(xì)胞的效率是其體-受體系統(tǒng)的100倍以上inin骼肌和心肌細(xì)胞的CD71也很豐資料來源：圖片來源：資料來源：圖片來源：Avidity官網(wǎng)n編碼ALDOS的CYP11B2基因與編碼皮質(zhì)醇合成酶的CYPB11n編碼ALDOS的CYP11B2基因與編碼皮質(zhì)醇合成酶的CYPB11基因具有93%的序列同源性，如何實(shí)現(xiàn)ALDOS靶點(diǎn)選擇性成為了難點(diǎn)nBaxdrostat目前首選難治性高血壓，未受控制高血壓以及CKD等未滿足需求大的適應(yīng)癥受Baxdrostat治療的難治性高血壓患者的血壓呈劑量依賴性降低資料來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫；魔方研究與分析；更多的選擇#靶點(diǎn)類別進(jìn)展1CFTRNBD1靶點(diǎn)新突破NBD1穩(wěn)定劑聯(lián)合其他藥物，能夠恢復(fù)ΔF508-CFTR的成熟、運(yùn)輸、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC驗(yàn)證通過核酸藥物的肌肉遞送取得突破3ALDOSPoC驗(yàn)證通過高血壓治療新方向4TRPC5PoC驗(yàn)證通過TRPC5抑制劑能夠阻止足細(xì)胞丟失，減少蛋白尿。AstraZeneca宣布收購CinCorPharma以獲得baxdrostat，baxdrostat治療高血壓的II期HALO試驗(yàn)結(jié)果顯示給藥組與安慰劑組SBP無顯著差異，CinCor依然計(jì)劃2023H1啟動(dòng)III期MLS-101治療高血壓的II期Target-HTN