離子通道藥理學(xué)

離子通道藥理學(xué)第1頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一離子通道按激活方式分為兩類：（1）電壓門控離子通道（voltagegatedchannels），即膜電壓變化激活的離子通道。通道開(kāi)、關(guān)一方面是與膜電位有關(guān)（voltage-dependent），另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān)（time-dependent），按通過(guò)的離子命名。如鈉通道、鈣通道、鉀通道和氯通道四大類。（2）化學(xué)門控離子通道（ligandgatedchannels），由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開(kāi)啟，按遞質(zhì)或受體命名。二、離子通道的分類第2頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffect

配體門控性離子通道，也稱作受體型離子通道存在于快反應(yīng)細(xì)胞膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細(xì)胞膜形成1個(gè)亞單位，約4～5個(gè)這樣的亞單位組成跨膜離子通道，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放使細(xì)胞膜去極化或超極化，產(chǎn)生興奮或抑制效應(yīng)。N型乙酰膽堿、-氨基丁酸(GABA)受體等。第3頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（一）鈉通道

鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+跨膜通過(guò)的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道均為電壓門控離子通道，主要功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。因而心肌細(xì)胞動(dòng)作電位（actionpotential,AP）的上升相取決于鈉通道，即0期?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。

鈉通道的分類根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑TTX和μ-conotoxin(μCTX)的敏感性不同分為3類：

（1）神經(jīng)類鈉通道：對(duì)TTX敏感性高，而對(duì)μCTX敏感性低。

（2）骨骼肌類鈉通道：對(duì)TTX和μCTX敏感性均高。

（3）心肌類鈉通道：對(duì)TTX和μCTX敏感性均低。

心肌鈉通道，激活所需要的電壓高、失活速度快、引起動(dòng)作電位（actionpotential,AP）的0期去極化。

離子電流以正離子流動(dòng)的方向確定離子流方向。正離子內(nèi)流，引起膜去極化；外流，膜產(chǎn)生超極化。

第4頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）鈣通道

鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。它存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+（[Ca2+]i）濃度的主要途徑。

1.電壓門控鈣通道（voltage-gatedCa2+channels）：目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道。第5頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一這類通道存在于細(xì)胞器如肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmicreticulum,SR）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum,ER）膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。由于三磷酸肌醇（inositoltriphosphate,IP3）或Ca2+等第二信使激活細(xì)胞器上相應(yīng)受體而引起通道開(kāi)放，故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道。當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，電壓門控鈣通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)Ca2+突然增加而觸發(fā)Ca2+釋放，從而引起細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)等生理活動(dòng)，這一過(guò)程稱為Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放。2.受體調(diào)控性鈣通道（receptor-operatedCa2+channels）第6頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（三）鉀通道

鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過(guò)的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。自1987年成功地克隆出第一個(gè)鉀通道基因后，現(xiàn)已克隆出幾十種亞型。其中，鉀通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活性中起重要作用。鉀通道按其電生理特性不同分為電壓依賴性鉀通道、鈣依賴性鉀通道及內(nèi)向整流鉀通道。第7頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．電壓依賴性鉀通道（voltage-dependentK+channels）

（1）延遲整流鉀通道（delayedrectifierK+channels）此類通道稱為Kv通道，其電流為Ik。Kv通道共有9個(gè)亞型，Kv1、Kv2、Kv3……Kv9。Kv通道在去極化時(shí)激活而產(chǎn)生外向電流。這類通道廣泛分布于各種組織細(xì)胞，與膜的復(fù)極化有關(guān)。在心肌細(xì)胞，存在兩種主要的延遲整流鉀通道，它們參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程，其電流為Iks、Ikr。根據(jù)其激活動(dòng)力學(xué)，Iks為慢激活整流鉀電流，其激活時(shí)間大于3s，Ikr為快激活整流鉀電流，激活時(shí)間僅150ms。Iks、Ikr為心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極3期的主要離子流。Ⅲ類抗心律失常藥物選擇性阻滯Ikr，使動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。第8頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）瞬時(shí)外向鉀通道（transientoutwardK+channels）

此類鉀通道被稱為KA通道，其電流為IA或Ito。KA通道在去極化明顯時(shí)才能激活，其產(chǎn)生外向電流無(wú)整流特性，參與動(dòng)作電位1期的復(fù)極過(guò)程。該通道激活迅速、失活快。Ito可分為對(duì)4-氨基吡啶（4-AP）敏感的鉀電流Ito1，以及對(duì)鈣敏感的Ito2，實(shí)為鈣依賴性氯電流。Ito1可被4-AP阻滯，Ito2可被ryanodine阻滯。

第9頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（3）起博電流（pacemakerchannels,If）If是非特異性陽(yáng)離子電流，即由一種以上單價(jià)陽(yáng)離子，如K+和Na+共同攜帶的離子電流。是竇房結(jié)、房室結(jié)和希浦系統(tǒng)的起搏電流之一。

If電生理特性：①If是由膜超極化激活的隨時(shí)間而逐漸增加的內(nèi)向電流，其閾電位在-50~-70mV左右；②If對(duì)Cs+敏感，0.5mMCs+幾乎將If完全阻滯；③腎上腺素（Adr）促進(jìn)If的激活，If電流增加，這是交感神經(jīng)刺激加快心率的離子基礎(chǔ)之一；④If受乙酰膽堿（Ach）的調(diào)節(jié)，Ach可抑制If，使心率減慢，故一般認(rèn)為副交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)減慢心率的機(jī)制是因?yàn)锳ch抑制If的結(jié)果。Ach的作用與Adr正相反。第10頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

此類鉀通道為KCa，其電流為Ik(Ca)。ICa是一類具有電壓和Ca2+依賴性的鉀通道。去極化和提高[Ca2+]i濃度均可激活而使其開(kāi)放，K+外流使膜復(fù)極化或超極化。分布于血管平滑肌，直接參與血管張力的調(diào)節(jié)，具有較大的生理意義。該通道開(kāi)放時(shí)，K+外流使膜復(fù)極化或超極化，同時(shí)引起血管擴(kuò)張。因此當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞去極化和Ca2+進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，KCa將起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。2．鈣依賴性鉀通道(Ca2+-dependentK+channels)第11頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3．內(nèi)向整流鉀通道（inwardrectifierK+channels）這類鉀通道都具有內(nèi)向整流特性，其中比較重要的有三種：內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。（1）內(nèi)向整流鉀通道（inwardrectifierK+channels）：該通道在心肌細(xì)胞稱為KIR（Kir2.1），其電流為Ik1。在心肌細(xì)胞（心室?。?，KIR通道也參與AP的3相復(fù)極，但主要維持4相靜息電位，防止由于Na+-K+泵的作用使膜超極化大于鉀平衡電位（EK）。第12頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

該通道被稱為KATP（Kir6.2）通道，其電流為IK(ATP)，KATP為代謝性調(diào)節(jié)K+外流通道。KATP通道激活和失活受細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP的比率影響，在正常生理情況下，該通道處在失活狀態(tài)，只有在缺氧、能量耗竭及ATP減少時(shí)，通道才逐漸被激活而開(kāi)放。阻滯劑為格列本脲（glibenclamide）和甲苯磺丁脲（tolbutamide）等。通常所稱的鉀通道開(kāi)放劑就是指激活KATP通道的藥物，代表藥物有吡那地爾（pinacidil）等。

（2）ATP敏感的鉀通道（ATP-sensitiveK+channels）第13頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（3）乙酰膽堿激活的鉀通道（acetylcholine-activatedK+channels）

該類通道稱為KAch（Kir3）通道，其電流為Ik(Ach)。它存在于心臟的竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞。主要由Ach和GTP激活，亦可被超極化激活。Ach作用于M受體而激活此通道，增加舒張電位而導(dǎo)致負(fù)性頻率作用。Ach的濃度升高增加其開(kāi)放概率。

第14頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第15頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制

1．電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu)鈉、鈣和鉀電壓門控通道在分子結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，離子通道蛋白是多亞基（subunits）構(gòu)成的復(fù)合體。其中，構(gòu)成孔道部分的是α亞基。各種電壓依賴的離子通道的α亞基均在膜上形成四個(gè)跨膜區(qū)（D1-D4）,鈉、鈣通道的四個(gè)跨膜區(qū)由共價(jià)鍵連接成四倍體位于同一肽鏈，整個(gè)亞基只有一個(gè)N-末端和一個(gè)C-末端。鉀通道的α亞基只有一個(gè)跨膜區(qū)，功能性鉀通道是四個(gè)α亞基由非共價(jià)鍵連接而成的四聚體。每個(gè)跨膜區(qū)由6個(gè)呈α螺旋式的跨膜片段（transmembranesegmants,S1-S6）及其間的連結(jié)肽鏈所組成。連接S5-S6的肽鏈部分貫穿于膜內(nèi)，是形成親水性孔道而有選擇性地讓離子通過(guò)的部分，稱為孔道區(qū)（poreregion）或P區(qū)。另一個(gè)重要的肽段是S4,S4共帶4～8個(gè)正電荷，當(dāng)膜電位變化時(shí)，S4螺旋構(gòu)型即發(fā)生變化，通道開(kāi)放，故S4被稱為電壓門控性離子通道的電壓感受器（voltagesensor）。第16頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第17頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2．內(nèi)向整流鉀通道的分子結(jié)構(gòu)具有內(nèi)向整流性鉀通道，主要指KIR，KACh，KATP等，他們與Kv通道一樣由4個(gè)α亞單位對(duì)稱排列而成，但每個(gè)α亞單位只有2個(gè)跨膜螺旋片段（M1和M2），兩者由H5連接。第18頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.離子通道的門控機(jī)制電壓依賴性鈉通道受膜電位的影響，在不同電壓影響下，通道蛋白發(fā)生構(gòu)象變化而使通道不斷轉(zhuǎn)換于靜息態(tài)（restingstate）、開(kāi)放狀態(tài)（openstate）和失活狀態(tài)（inactivestate）。第19頁(yè)，共20頁(yè)，2023年，2月20日，星期一通道內(nèi)側(cè)有m激活閘門和h失活閘門來(lái)控制通道的開(kāi)啟和關(guān)閉。靜息時(shí)，m門位于通道內(nèi)，使通道處于關(guān)閉狀態(tài)，即靜息態(tài)；興奮時(shí)，在去極化作用下，m閘門激活而移出通道外，使通道開(kāi)