糖類藥物生產(chǎn)工藝課件

糖類藥物概述甘露醇生產(chǎn)工藝肝素生產(chǎn)工藝4/14/20231生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物概述

1812年，俄國(guó)化學(xué)家基爾霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。1819年法國(guó)科學(xué)家布拉孔諾從木屑、亞麻和樹(shù)皮中也得到葡萄糖，才認(rèn)識(shí)到組成淀粉和纖維素的基本“單元”都是葡萄糖，得實(shí)驗(yàn)式C6H12O6。1886年，德國(guó)化學(xué)家基利阿尼證明了葡萄糖的碳為直鏈，沒(méi)有與完整的水分子相結(jié)合。隨后，糖的諸多其他生物學(xué)功能也已被逐步揭示和認(rèn)識(shí)。糖蛋白、糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，它們作為生物信息的攜帶者和傳遞者，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝及免疫反應(yīng)等。4/14/20232生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物

20世紀(jì)60年代以來(lái)，多糖類藥物在抗凝、降血脂、提高機(jī)體免疫、抗腫瘤和抗輻射方面都具有顯著藥理作用與療效，如從擔(dān)子菌分離得到的PS—K多糖和香菇多糖對(duì)小鼠S180瘤株均有明顯的抑制作用。已作為免疫型抗腫瘤藥物出售。我國(guó)從中藥中也提取了不少多糖物質(zhì)，茯苓多糖、云芝多糖、銀耳多糖、胎盤脂多糖等均在臨床應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。

概述

4/14/20233生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物性質(zhì)

單糖：還原性、與苯肼反應(yīng)、在稀酸溶液中穩(wěn)定、在濃堿溶液中很不穩(wěn)定。

低聚糖：

多糖：相對(duì)分子質(zhì)量很大，分為直鏈和支鏈兩種，多帶有負(fù)電荷，水合度較大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解變成單糖和低聚糖或其他組成多糖的成分。概述

4/14/20235生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物海藻和海帶中的含量較高，在海藻的洗液里含量可達(dá)2％，海帶的洗液里約含1.5％，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖為原料，經(jīng)電解、脫鹽、精制等制備。電解轉(zhuǎn)化率為98％～99．6％。還可采用微生物直接發(fā)酵法制得。甘露醇生產(chǎn)工藝

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)白色晶形粉末，無(wú)臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低級(jí)醇類和低級(jí)胺類、不溶于有機(jī)溶劑。在無(wú)菌溶液中較穩(wěn)定，不易為空氣中的氧所氧化。4/14/20236生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物

2、工藝路線甘露醇生產(chǎn)工藝

4/14/20237生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物

3、制劑20%甘露醇注射液：稱取結(jié)晶甘露醇，用適量注射用水90℃攪拌溶解，加1%活性炭，加熱50分鐘過(guò)濾，檢測(cè)pH（4.5-6.5）和含量，合格后，澄清過(guò)濾，裝入50ml、100ml、250ml輸液瓶中，蒸汽滅菌40分鐘，即得甘露醇注射液。甘露醇生產(chǎn)工藝

4、檢驗(yàn)（1）pH，用電位法；（2）含量測(cè)定，碘量法。5、作用與用途降顱壓、眼壓4/14/20238生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

白色或灰白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，有吸濕性，鈉鹽易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑。是一種含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重復(fù)單元組成的線狀鏈狀結(jié)構(gòu)。肝素生產(chǎn)工藝

三硫酸雙糖單元二硫酸雙糖單元4/14/202310生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物2、酶解—樹(shù)脂法

肝素生產(chǎn)工藝

4/14/202311生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物（2）工藝過(guò)程

③沉淀、脫水、干燥

濾液加入活性炭和95％乙醇處理，冷處沉淀8～12h。棄去上清液，沉淀中加蒸餾水和4倍量95％乙醇，冷處放置6h，收集沉淀，用乙醇、丙酮脫水2次，得肝素鈉粗制品。

④脫色、沉淀、干燥

10％的肝素鈉溶液，以4％高錳酸鉀進(jìn)行氧化脫色。以滑石粉作助濾劑過(guò)濾，收集濾液。將濾液調(diào)節(jié)pH6.4，用0.9倍的95％乙醇置于冷處沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷處放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素鈉精品。腸黏膜換算成總固體7％計(jì)，收率20000U/kg，最高效價(jià)141.6U/mg。

生產(chǎn)工藝

4/14/202313生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物3、鹽解—樹(shù)脂法

生產(chǎn)工藝

4/14/202314生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物4、CTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法生產(chǎn)工藝

4/14/202315生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物

6、注解

①D—254為聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季銨型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，機(jī)械強(qiáng)度和耐磨性能差，易破碎，細(xì)碎粒易漂浮而流失。解決辦法采用負(fù)壓吸氣氣泡翻滾攪拌法，利用減壓和虹吸將液體吸入或排出反應(yīng)罐，使樹(shù)脂始終在罐內(nèi)，減少破碎和流失，提高收率。②肝素是聚陰離子(He-)，肝素·蛋白質(zhì)用He-Pr+表示，為可溶性。酸性蛋白質(zhì)，pI以6計(jì)，如果pH選擇8.5—9，Pr-濃度比Pr+濃度大很多，則酸性蛋白與肝素的復(fù)合物完全可離解；若堿性蛋白質(zhì)，pI為10，選擇pH8.5—9不能促進(jìn)蛋白與肝素復(fù)合物的離解。必須選擇pH11．5—12，才能完全離解。生產(chǎn)工藝

4/14/202317生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物

6、注解③洗脫肝素要控制鹽的陽(yáng)離子，其反應(yīng)：

氯化鈉的濃度越大，R+Cl—的濃度越小，有利于He-Na+的生成，宜用動(dòng)態(tài)洗脫。因R+He-結(jié)合較牢，交換需要相當(dāng)高的鹽濃度，氯化鈉常用2M、3M，能使He-近100％地洗脫下來(lái)。

生產(chǎn)工藝

4/14/202318生物制藥工藝學(xué)——糖類藥物6、注解

④氧化作用能除去熱原、脫色．配合調(diào)pH和加熱，除去雜質(zhì)，提高肝素的效價(jià)。有機(jī)雜質(zhì)少時(shí)，氧化時(shí)間短，否則反之。由于高錳酸鉀氧化作用較強(qiáng)，破壞肝素和增加K+的含量，故改用加入總量4％的過(guò)氧化氫，分兩次加、好于單用高錳酸鉀，不增加水溶液的新成分。1977年國(guó)內(nèi)研究成功的過(guò)氧化氫—高錳酸鉀組