文獻(xiàn)翻譯譯文課件

綜述類Interferingwithcoinhibitorymolecus:BTLA∕HVEMasnewtargetstoenhanceanti-tumorimmunity共抑制分子干擾：BTLA/HVEM作為提高抗腫瘤免疫的新目標(biāo)摘要：盡管免疫反應(yīng)方面的力量，但通常多數(shù)腫瘤細(xì)胞可以逃避免疫的識別和破壞。來自B7/CD28和TNF/TNFR超家族的共信號分子在免疫治療中形成新的治療靶點。上調(diào)腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的共抑制分子調(diào)節(jié)將很明顯減退T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，這就顯示突出了腫瘤的免疫逃逸反應(yīng)。今天大量的共抑制分子，包括CTLA-4和PD-1在內(nèi)已經(jīng)與癌細(xì)胞的免疫逃逸聯(lián)系在一起。拮抗性抗體已經(jīng)被研發(fā)去克服腫瘤的免疫逃逸，到現(xiàn)在抗CTLA-4，PD-1抗體已經(jīng)在臨床試驗中得到良好的結(jié)果。這里我們總結(jié)了最近最新制造的在癌癥處表達(dá)的PD1配體，我們討論另外一對抑制分子BTLA/HVEM，和他們在免疫反應(yīng)中潛在的角色。這些信息將提供新的治療靶點，去逆轉(zhuǎn)在晚期癌癥患者中腫瘤誘導(dǎo)T細(xì)胞功能衰退的結(jié)果?？傊?，這些腫瘤免疫逃逸機(jī)制表明，腫瘤細(xì)胞留下很小的機(jī)會讓抗腫瘤免疫有效地發(fā)揮功能。另一種免疫抑制機(jī)制已經(jīng)出現(xiàn)在這過去十年：通過免疫抑制分子抑制免疫反應(yīng)。淋巴細(xì)胞的表達(dá)受共刺激分子和共抑制分子的共同調(diào)節(jié)，屬于B7/CD28超家族蛋白和TNF/TNFR超家族。這些信號的平衡決定了淋巴細(xì)胞的活化和免疫反應(yīng)的根本原因。這些免疫抑制和免疫刺激分子被稱為“免疫關(guān)卡”。事實上細(xì)胞可以通過下調(diào)免疫刺激分子和上調(diào)免疫抑制分子逃逸免疫調(diào)控，這也被公認(rèn)為存在的重要的免疫機(jī)理。在這些免疫檢查點有利于被溶解和膜受體-配體結(jié)合，因此它們很容易與刺激性抗體和抑制性抗體結(jié)合。相比之下，在通常利用抗體治療癌癥時直接作用于腫瘤，在腫瘤細(xì)胞中抗體直接抵抗共信號分子與淋巴細(xì)胞的受體或其配體結(jié)合，去促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。CTLA-4和PD-1兩種共抑制分子已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于研究，并且其拮抗單克隆抗體已經(jīng)應(yīng)用于臨床測試。這里我們將關(guān)注PD-1并且我們也簡述另外一種最近發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點，BTLA/HVEM，以及其在臨床免疫治療中的潛在功能。1.1.共抑制分子在過去的幾年數(shù)個免疫抑制分子已經(jīng)從癌癥中推測與免疫逃逸相關(guān)，通過臨床信息顯示了CTLA-4和PD-1兩個免疫檢查點。我們將討論基于單克隆抗體治療預(yù)防癌癥成為主要目標(biāo)的PD-1和其配體PDL1和PDL2，并且我們將介紹我們對于BTLA/HVEM這有發(fā)展前景的免疫檢查點的觀點。2.PD12.1.表達(dá)功能PD-1是屬于免疫調(diào)節(jié)受體CD28超家族的抑制性受體。雖然CTLA-4只在T細(xì)胞中表達(dá)，而PD-1在許多非T淋巴細(xì)胞激活亞群里包括B細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞廣泛表達(dá)普并被誘導(dǎo)降低它們的細(xì)胞因子活性。PD-1通過與其配體PD-L1（也稱為B7-H1和CD274)和PD-L2(也稱為B7-DC和CD273）結(jié)合傳遞負(fù)性調(diào)節(jié)信息，抑制T細(xì)胞的功能（增值，細(xì)胞因子釋放，靶細(xì)胞裂解）。最近，一個意外的PDL1與CD80之間聯(lián)系已經(jīng)被證實，由此CD80在T細(xì)胞中的表達(dá)作為潛在的受體在PDL1參與傳遞抑制信號時。PD-1和其配體在抗腫瘤反應(yīng)中的重要性已經(jīng)在小鼠模型中得到證實。事實上，PD-1缺陷老鼠表現(xiàn)為增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的反應(yīng)在固體腫瘤和造血器官腫瘤包括黑色素瘤，這些老鼠可以存活很長，并且腫瘤可以消退。阻斷PD-1/PD-L1的通道可以延遲腫瘤的發(fā)展。PD1的配體在腫瘤細(xì)胞中上調(diào)。大多數(shù)黑色素瘤，卵巢癌和肺癌樣品檢測報道其高表達(dá)PD-L1配體，這也說明PDL1在實體腫瘤中表達(dá)水平上調(diào)，而PDL2在類似原發(fā)性縱膈B淋巴細(xì)胞，濾泡性B淋巴細(xì)胞瘤和霍奇金病處的B淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平高度上調(diào)。在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)PDL1和在TILs細(xì)胞共區(qū)域化過度表達(dá)PD1猜測，腫瘤細(xì)胞存在可適應(yīng)性抵抗機(jī)制促進(jìn)免疫抵抗。鑒于PD1配體表達(dá)的特異性和其作為生物標(biāo)志在阻礙PD1通道潛在的聯(lián)系，這將有必要在腫瘤細(xì)胞中篩選出個種表達(dá)配體去確認(rèn)阻斷這個通道治療疾病的實用性。為了阻斷PD1/PDL1共抑制通道，產(chǎn)生了兩種抗PD1單克隆抗體：MDX-1106（BMS-936558）和CT-001。第一階段的研究證明每一種抗體都具有安全性，其耐受性良好并得到控制，并且分子毒性有限。利用抗PD1抗體（MXD-1106=BMS-936558，完全人源抗體）治療報告是檢測39例晚期實體瘤患者：黑色素瘤，結(jié)直腸癌，前列腺癌，非小細(xì)胞性肺癌和腎癌。第一階段利用單劑量抗PD1單克隆抗體實驗顯示了腫瘤消退的情況，包括混合反應(yīng)，局部反應(yīng)及難治性實體瘤得到完全緩解。在四種腫瘤類型中檢測出腫瘤消退的結(jié)果：結(jié)腸，腎，肺癌和黑色素瘤，這些也與增強(qiáng)浸潤性淋巴細(xì)胞侵入轉(zhuǎn)移性腫瘤相關(guān)聯(lián)。合理地表明在腫瘤細(xì)胞中增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)將依靠PDL1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)。事實上，在9例患者檢測中表明腫瘤細(xì)胞表面的PDL1的表達(dá)與治療的結(jié)果顯示相關(guān)。阻斷PD1/PDL1的相互反應(yīng)已經(jīng)砸臨床上利用抗PDL1抗體得到評估（BMS-936559，完全人源抗體）。207例患者（75例非小細(xì)胞性肺癌，55例黑色素瘤，18例大腸癌，17例腎癌，17例卵巢癌，14例胰腺癌，7例胃癌，和4例乳腺癌）接受了抗PDL1抗體。觀察一個目的性的反應(yīng)比例為6-17%和延長疾病的穩(wěn)定比例為12-41%在24個星期內(nèi)，在晚期癌癥患者（包括非小細(xì)胞性肺癌，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌。）中觀察得到。第二階段的抗PD-1抗體還在臨床試驗中。要注意的是，即使封鎖PD-1通常被認(rèn)為在腫瘤和組織中增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的反應(yīng)，這也有可能增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性和間接或通過直接影響PD1+B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力。其它共免疫抑制分子包括（BTLA也被稱為CD272）也已經(jīng)和抑制淋巴細(xì)胞的激活相聯(lián)系，并在某些情況下誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞無反應(yīng)。它們表示另一個有前途的免疫目標(biāo)，以提高天然存在的抗腫瘤免疫應(yīng)答。3.BTLA/HVEM3.1.表達(dá)和功能BTLA（B-和T-淋巴細(xì)胞衰減因子，也稱為CD272）是B7/CD28家族的一員，最初鑒定為在增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)的基礎(chǔ)上的T細(xì)胞的抑制性受體，在BTLA基因敲除小鼠實驗中觀察得到。其配體HVEM（皰疹病毒進(jìn)入介體，也被稱為TNFRSR14）是一個其他共信號分子家族的成員，腫瘤壞死因子/TNFR超家族。這是被確認(rèn)的第一種情況，串?dāng)_兩個超家族之間的聯(lián)系。從它網(wǎng)狀性的配體反映HVEM已成為一個重大而復(fù)雜的共信號分子，其配體包括兩個方面TNF/TNFR超家族（LIGHT（淋巴毒素，誘導(dǎo)，競爭與皰疹單純皰疹病毒（HSV）糖蛋白D的HVEM，由T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞）和淋巴毒素-α）和免疫球蛋白超家（BTLA和CD160）和根據(jù)從事的配體表現(xiàn)出的雙重職能。因此，HVEM當(dāng)以TNFR成員LIGHT（TNFSF14）作為T和B細(xì)胞的配體時將作為刺激性分子，相反T細(xì)胞以BTLA或CD160作為配體時則傳遞抑制信息。因此，HVEM被認(rèn)為是信號分子的開關(guān)，能夠便于T細(xì)胞的刺激和抑制分子的信號傳遞。這也似乎HVEM和其配體之間的信息可以是雙向的，這取決于具體的組合的相互作用。盡管配體結(jié)合的復(fù)雜性，但HVEM的抑制作用似乎占主導(dǎo)地位，通過HVEM-/-老鼠實驗證明。3.2在免疫逃逸中的角色在這過去的幾年中，我們的組和其他人報告了BTLA和HVEM在腫瘤細(xì)胞或它們的微環(huán)境中的異常表達(dá)。我們描述了HVEM的表達(dá)在一切正常B淋巴細(xì)胞和在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中。HVEM在B慢性淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）高表達(dá)，并且很有意義的是，BTLA通過免疫組化和流式細(xì)胞儀檢測出在B-CLL中也高表達(dá)，比其他B細(xì)胞淋巴瘤都高。BTLA和HVEM在CLL細(xì)胞中同時表達(dá)暗示引發(fā)無效自分泌抑制回路。此外，我們也曾經(jīng)報道了B-CLL細(xì)胞高表達(dá)PD-1。這些共同的信號分子可能有助于白血病的發(fā)病機(jī)制。因此，CLL細(xì)胞可以使用HVEM，BTLA，PD-1的抑制通路來抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，增強(qiáng)他們的生存。通常，BTLA在人類CD8+T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞方向分化時表達(dá)下降。但Derré等人卻報道了在黑色素瘤中檢測出TA特異性CD8+T細(xì)胞高表達(dá)BTLA。盡管效應(yīng)分化與有限的T細(xì)胞擴(kuò)展和IFN-y的產(chǎn)生減少有相聯(lián)系，BTLA同樣持續(xù)性表達(dá)。高表達(dá)BTLA的T細(xì)胞在其配體HVEM存在的情況下被抑制分化，因此BTLA也可能與PD-1在腫瘤免疫微環(huán)境中一樣作為T細(xì)胞的抑制性受體。重要的是，當(dāng)HVEM被認(rèn)為主要在淋巴細(xì)胞表達(dá)時，HVEM也被發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤原位細(xì)胞處表達(dá)并介導(dǎo)陽性BTLA的T細(xì)胞的抑制功能。從50%的患者中得出，轉(zhuǎn)移瘤的25%都呈強(qiáng)和中度陽性HVEM表達(dá)，分別地，而剩下的25%患者卻弱陽性或陰性HVEM表達(dá)。HVEM可能與疾病的預(yù)后和黑色素瘤細(xì)胞亞群的定義相關(guān)。而且，我們研究得出HVEM在廣泛的多種多樣的實體瘤中高表達(dá)（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。更值得注意的是，HVEM的觸發(fā)最初描述去抑制腺癌細(xì)胞（HT-29）的增值。有趣的是，我們的小組最近發(fā)現(xiàn)，BTLA也與Vγ9Vδ2T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)，封鎖BTLA-HVEM相互作用允許一個更好的自發(fā)或TCR誘導(dǎo)異體和自體的γδT細(xì)胞的增值在與HVEM+淋巴瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的環(huán)境中（Gertner-達(dá)內(nèi)等，個人資料）。因此，除了逃逸傳統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)外，BTLA-HVEM的相互作用抑制通道可以讓腫瘤細(xì)胞逃避γδT細(xì)胞的識別。封鎖著個通道可以恢復(fù)T淋巴細(xì)胞和γδT細(xì)胞的識別和效應(yīng)功能。4.總結(jié)這些研究進(jìn)一步支持了抑制途徑作用于免疫逃逸和妨礙有效的抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答的抑制作用。抑制類共信號分子起到阻止效應(yīng)淋巴細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，從而加深如何通過拮抗性抗體來扭轉(zhuǎn)在腫瘤免疫逃逸的機(jī)制的關(guān)鍵的洞察?？?PD1單克隆抗體已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果在多種實體腫瘤的臨床試驗。顯然，作為抑制受體PD-1和Tim-3是已知的T細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)的抗腫瘤分子，BTLA/HVEM的相互作用也起著抑制作用，并可能是一個靶向的互動。BTLA和HVEM的協(xié)同作用在癌癥免疫抑制系統(tǒng)中成為了重要的免疫抑制分子，因此，其作為新的免疫干預(yù)目標(biāo)以扭轉(zhuǎn)免疫逃避和增強(qiáng)抗腫瘤免疫在癌癥患者中。HVEM相互作用的復(fù)雜性使得治療策略比其他抑制分子簡單，但BTLA的雙重阻斷和PD1表現(xiàn)可觀的增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，HVEM目標(biāo)可能是有吸引力，如果我們想象結(jié)合BTLA/HVEM抑制通路的阻斷并觸發(fā)LIGHT/HVEM共刺激途徑.關(guān)鍵詞解釋TIL：醫(yī)學(xué)家們將從腫瘤組織中分離到的淋巴細(xì)胞稱為“腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞”（TIL細(xì)胞）。其富含腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2可在體外擴(kuò)增，而輸給荷瘤個體，可使腫瘤消退，活性增強(qiáng)。例：黑色素瘤患者的TIL只對自體的瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷性，而對自體正常細(xì)胞無殺傷活性。FAS：fas及其配體fasl是近年來研究得最為深入的有關(guān)細(xì)胞凋亡的膜表面分子，誘導(dǎo)多種人細(xì)胞系的凋亡。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以分為自然性T細(xì)胞和適應(yīng)性T細(xì)胞，自然性調(diào)節(jié)T細(xì)胞主要為CD+4CD+25Treg分泌免疫抑制因子：TGF-β,IL-10。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞是在小劑量抗原或免疫抑制因子誘導(dǎo)下由外周幼稚T細(xì)胞發(fā)育而成，包括Tr1,Th3等細(xì)胞，主要分泌IL-10和TGF-β發(fā)揮免疫負(fù)性調(diào)控作用。B淋巴細(xì)胞瘤：是由B細(xì)胞發(fā)生的實體腫瘤。包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其分型眾多，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴瘤為主型霍奇金淋巴瘤。以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT),小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）最為常見。疾病預(yù)后:根據(jù)臨床行為的不同，B細(xì)胞淋巴瘤分為惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤。惰性淋巴瘤通常發(fā)展緩慢，可保持多年疾病穩(wěn)定及長期生存，但無法治愈。侵襲性淋巴瘤通常需要較強(qiáng)烈的治療方法，但有治愈的可能。B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后和治療取決于淋巴瘤的具體類型以及分期分級。多劑量：多劑量給藥系指按一定劑量，一定給藥間隔，多次重復(fù)給藥，才能達(dá)到并保持一定有效治療的在藥物濃度范圍之內(nèi)的給藥方法。N