第二章基因組學(xué)

第二章基因組學(xué)第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一基因組：細(xì)胞或生物體全部的遺傳物質(zhì)基因組學(xué)：研究基因組的結(jié)構(gòu)與功能。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)：以全部基因組測序?yàn)槟繕?biāo)，研究基因、基因組結(jié)構(gòu)、基因作圖和基因定位。功能基因組學(xué)：以基因功能鑒定為目標(biāo)，研究不同序列結(jié)構(gòu)的功能、基因的相互作用，基因表達(dá)及調(diào)控。第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一一、人類基因組的特點(diǎn)人類基因組包含30億個(gè)堿基對(duì).人類基因組含3-3.5萬個(gè)基因.基因的編碼序列僅占全基因組序列的3%.存在多基因家族和超基因家族現(xiàn)象。存在假基因現(xiàn)象。50%DNA序列為重復(fù)序列。重復(fù)序列包括高度重復(fù)序列

(重復(fù)106)和中度重復(fù)序列(重復(fù)10-105,占人類總基因35%)。衛(wèi)星DNA和反向重復(fù)序列屬高度重復(fù)序列。7.重復(fù)序列具有多態(tài)性。第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一C值

基因組的大小通常以一個(gè)基因組中的DNA含量表示，稱為生物體的C值；不同物種的C值差別很大；C值和進(jìn)化復(fù)雜性之間沒有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系，稱C值悖理。第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一HGP于1990年正式啟動(dòng)，其主要目標(biāo)有：識(shí)別人類DNA中所有基因；測定組成人類DNA的30億堿基對(duì)的序列；將這些信息儲(chǔ)存到數(shù)據(jù)庫中；開發(fā)出有關(guān)數(shù)據(jù)分析工具二、人類基因組計(jì)劃

（HumanGenomeProject，HGP)第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一

人類基因組計(jì)劃最終目的是測定基因組的全部序列，弄清整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)產(chǎn)物，徹底了解人類生命活動(dòng)本質(zhì)。第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一人類染色體第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一為什么選擇人類的基因組進(jìn)行研究？

人類是在“進(jìn)化”歷程上最高級(jí)的生物認(rèn)識(shí)自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類基因組計(jì)劃中，包括對(duì)五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一HGP的主要任務(wù)遺傳圖譜物理圖譜序列圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一HGP的誕生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美國能源部的委托，主持召開了一個(gè)小型會(huì)議，討論DNA重組技術(shù)的發(fā)展及測定人類整個(gè)基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國加州舉行了一次會(huì)議，美國能源部提出了“人類基因組計(jì)劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計(jì)劃的可行性。隨后美國能源部宣布實(shí)施這一草案。1987年初，美國能源部與國家醫(yī)學(xué)研究院（NIH）為“人類基因組計(jì)劃”下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬美元，1987年總額近1.66億美元。同時(shí)，美國開始籌建人類基因組計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室。1989年美國成立“國家人類基因組研究中心”。諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國國會(huì)批準(zhǔn)美國的“人類基因組計(jì)劃”于10月1日正式啟動(dòng)。美國的人類基因組計(jì)劃總體規(guī)劃是：擬在15年內(nèi)至少投入30億美元，進(jìn)行對(duì)人類全基因組的分析。第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一美國：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻(xiàn)率為54％。英國：SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為7％。法國：GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為2.8％。德國：IMB等3家研究中心，貢獻(xiàn)率為2.2％。中國：北京華大研究中心、國家南北方基因研究中心等三家，貢獻(xiàn)率為1％。6國科學(xué)家組成的國家人類基因組中心主要研究比例第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一二OOO年六月二十六日克林頓宣布人類基因草圖繪制完成第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一基因數(shù)量少得驚人,只3.5萬個(gè).人類基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”.三分之一為“垃圾”DNA.男性基因突變比例更高.HGP對(duì)人類基因組研究結(jié)論:第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一“人類基因組計(jì)劃”大規(guī)模測定ＤＮＡ序列工作的完成，宣告“后基因組時(shí)代”的開始，功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究成為新的生命科學(xué)前沿，HGP的劃時(shí)代意義第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一三、單核苷酸多態(tài)性（SNP）及Hapmap第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeThepositionoftheSNPisindicatedbythebox.Individual1isheterozygous,whileindividuals2and3arehomozygous.Individual1Individual2Individual3SNPSinglenucleotidepolymorphism(SNP)在基因組中，不同個(gè)體的DNA序列上的單個(gè)堿基的差異被稱作單核苷酸多態(tài)性第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一1.SNP概念：是指基因組序列中的單核苷酸（A,T,C或G）改變時(shí)發(fā)生的DNA序列多態(tài)性。人類基因組平均每100-1000堿基就有一個(gè)SNP。個(gè)體之間單核苷酸的差異在群體中的頻率>1%。人類基因組中總共約1000萬個(gè)，構(gòu)成了人類遺傳多樣性的90%。第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一SNPs的分類從等位基因個(gè)數(shù)上分二態(tài)SNP多態(tài)SNP從基因功能角度分編碼區(qū)SNP（cSNP）同義(synonymous)SNP非同義(non-synonymous)SNP非編碼區(qū)SNP第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一SNP的頻率參數(shù)MAFMinorAlleleFrequency少數(shù)等位基因頻率常見位點(diǎn)MAF>0.1Heterozygosity雜合度Heterozygosity=2MAF(1-MAF)第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一SNP的來源SNPs來源于家系歷史上的點(diǎn)突變的積累。

AAAA AATA CAAAAATA AATA CAAA CAAAAGTA AATA CAAG

CAAA第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一2.SNP的功能第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一SNP的遺傳很穩(wěn)定--每一代之間不會(huì)有太大變化。3.SNP的特點(diǎn)第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一4.SNP研究方法考慮因素：準(zhǔn)確度；通量時(shí)間花費(fèi)。。。。RFLP測序Taqman芯片。。。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一5.SNP數(shù)據(jù)庫第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一26of25SNPsinEnsemblGeneSNPViewSNPallelesTranscriptInterProdomains第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一6.HapMapHapMap是HaplotypeMap的簡稱，Haplo意為單一，在基因組中專指來自父母的一對(duì)染色體中的一條。Haplotype就是單條染色體中的一段，譯作單體型(有人譯作單倍型)，是描述遺傳差異的一種主要方式。第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一HapMap計(jì)劃建立了人類全基因組遺傳多態(tài)圖譜；依據(jù)這張圖譜我們可以進(jìn)一步研究基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及SNP位點(diǎn)在人群間的分布情況，為群體遺傳學(xué)的研究提供數(shù)據(jù)，為遺傳性疾病致病基因在基因組上的定位提供高密度的SNP位點(diǎn)。第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一HapMap的構(gòu)建分為三個(gè)步驟：（a）在多個(gè)個(gè)體的DNA樣品中鑒定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）；（b）將群體中頻率大于1%的那些共同遺傳的相鄰SNPs組合成單體型；（c）在單體型中找出用于識(shí)別這些單體型的標(biāo)簽SNPs。通過對(duì)圖中的三個(gè)標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型，可以確定每個(gè)個(gè)體擁有哪一個(gè)單體型。第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一

國際單體型圖譜項(xiàng)目已經(jīng)從來自數(shù)個(gè)不同人群測出超過百萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性。這次將初步工作的公布象征著單體型圖譜工作的一個(gè)重大里程碑。項(xiàng)目旨在建立一個(gè)幫助研究者發(fā)現(xiàn)人類疾病及其對(duì)藥物反應(yīng)相關(guān)基因的公眾資源。第30頁，共32頁，2023年，2月20日，星期一大多數(shù)染色體區(qū)域只有少數(shù)幾個(gè)常見的單體型