第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥演示文稿

第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥演示文稿1現(xiàn)在是1頁\一共有98頁\編輯于星期一2優(yōu)選第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥現(xiàn)在是2頁\一共有98頁\編輯于星期一

副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個(gè)方面：①增進(jìn)胃腸的活動(dòng)，消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成，以儲(chǔ)蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動(dòng)，如使生殖血管擴(kuò)張，性器官分泌液增加。

現(xiàn)在是3頁\一共有98頁\編輯于星期一膽堿在神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)為乙酰膽堿。乙酰膽堿在體內(nèi)引起兩類效應(yīng)：1.毒覃堿樣作用（M受體）2.煙堿樣作用（N受體）現(xiàn)在是4頁\一共有98頁\編輯于星期一受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌現(xiàn)在是5頁\一共有98頁\編輯于星期一N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動(dòng)抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮?。∕3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。

現(xiàn)在是6頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是7頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是8頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是9頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是10頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是11頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是12頁\一共有98頁\編輯于星期一第一節(jié)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的膽堿藥(膽堿受體激動(dòng)劑）膽堿酯抑制劑現(xiàn)在是13頁\一共有98頁\編輯于星期一擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體

(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中的量

現(xiàn)在是14頁\一共有98頁\編輯于星期一分類

M受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的現(xiàn)在是15頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是16頁\一共有98頁\編輯于星期一M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonists

現(xiàn)在是17頁\一共有98頁\編輯于星期一直接作用于膽堿受體的膽堿藥1.完全擬膽堿藥2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥3.選擇性M1受體激動(dòng)劑研究前景現(xiàn)在是18頁\一共有98頁\編輯于星期一1.完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似，既作用于M受體，也作用N受體。如檳榔堿（8－4）和氯化氨甲酰膽堿（8－5）。毒副反應(yīng)較大，現(xiàn)已少用。結(jié)構(gòu)式：現(xiàn)在是19頁\一共有98頁\編輯于星期一2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥此類藥物只對(duì)M樣作用而無N樣作用。除毒覃堿外，還有氯貝膽堿（8－6）、氯醋甲膽堿（8－7）、氧特莫林（8－8）和匹魯卡品等?，F(xiàn)在是20頁\一共有98頁\編輯于星期一硝酸匹魯卡品

結(jié)構(gòu)式：學(xué)名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－3H－二氫呋喃酮－2硝酸鹽。狀態(tài)：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味略苦，遇光易變質(zhì)，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。適應(yīng)癥狀：主要表現(xiàn)為毒覃堿樣作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用特別強(qiáng)，有縮小瞳孔、降低眼內(nèi)壓作用。臨床用于緩解和消除青光眼的各種癥狀?，F(xiàn)在是21頁\一共有98頁\編輯于星期一3.選擇性M1受體激動(dòng)劑研究景人口老齡化的發(fā)病率的提高，使老年癡呆病防治顯得越來越重要。常見的阿耳茨海默病的治療藥物就是M1受體激動(dòng)劑，乙酰膽堿釋放增強(qiáng)劑以及膽堿酯酶抑制劑等開發(fā)的。上述各種擬膽堿類藥物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造研究，發(fā)現(xiàn)一批M1受體選擇性激動(dòng)劑。進(jìn)行阿耳茨海默病治療的臨床研究?，F(xiàn)在是22頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是23頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是24頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是25頁\一共有98頁\編輯于星期一ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿（ACh）現(xiàn)在是26頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是27頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是28頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是29頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是30頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是31頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是32頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是33頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是34頁\一共有98頁\編輯于星期一乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低BethanecholChloride現(xiàn)在是35頁\一共有98頁\編輯于星期一二.乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酶能迅速地催化水解神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿使之失去活性。臨床使用的膽堿酯酶抑制劑可與乙酰膽堿酯酶的酯解部分或負(fù)離子結(jié)合，從而阻礙乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，從而增強(qiáng)并延長了乙酰膽堿的生理作用?，F(xiàn)在是36頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是37頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是38頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是39頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是40頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是41頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是42頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是43頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是44頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是45頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是46頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是47頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是48頁\一共有98頁\編輯于星期一毒扁豆堿又名依色林，產(chǎn)于西非洲。擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。其水楊酸鹽臨床用于治療青光眼和縮瞳。不易合成，毒性大，易成癮，水溶液不穩(wěn)定易水解為毒扁豆酚失去抑制膽堿酯酶作用等缺點(diǎn)。故多進(jìn)行合成代用品研究?，F(xiàn)在是49頁\一共有98頁\編輯于星期一溴新斯的明學(xué)名：溴化（3－羥苯基）－三甲銨的二甲氨基甲酸酯。狀態(tài)：白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦、有引濕性，易溶于水，不溶乙醚。適應(yīng)癥狀：臨床用于腹氣脹和重癥肌無力等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑?，F(xiàn)在是50頁\一共有98頁\編輯于星期一

結(jié)構(gòu)式：合成路線：現(xiàn)在是51頁\一共有98頁\編輯于星期一三.有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥有機(jī)磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一類強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑?？膳c乙酰膽堿酯酶的酯解部位反應(yīng)形成膦?；?，膽堿酯酶被膦?；?，致使體內(nèi)乙酰膽堿濃度異常升高，引起氣管收縮，使之驚厥，最終導(dǎo)致死亡。開辟膽堿酯酶復(fù)能藥的研究領(lǐng)域，是為了使被膦酰化的膽堿酯酶恢復(fù)活性，解救有機(jī)磷農(nóng)藥的中毒，現(xiàn)已研究的典型藥物有碘解磷定、氯解磷定、雙復(fù)磷?，F(xiàn)在是52頁\一共有98頁\編輯于星期一

碘解磷定學(xué)名：碘化N－甲基吡啶－2－甲醛胯狀態(tài)：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末;無臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.2－4.9之間最穩(wěn)定，堿性條件下分解，并生成CN－，使毒性增加。結(jié)構(gòu)式：合成：現(xiàn)在是53頁\一共有98頁\編輯于星期一第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥是用于治療因膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)的一類藥物。此類藥物可與膽堿受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿同其受體相互作用，干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能。按作用部位和阻斷受體亞型不同可分為三類：1.N1受體阻斷劑臨床用于治療高血壓。2.N2受體阻斷劑臨床用作全麻輔助藥。3.M受體阻斷劑臨床用于解痙止痛，散瞳?，F(xiàn)在是54頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是55頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是56頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是57頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是58頁\一共有98頁\編輯于星期一一.顛茄生物堿顛茄生物堿是從茄科植物中提取的一類生物堿，具有M受體阻斷作用。是二環(huán)氨基醇結(jié)構(gòu)的莨菪醇的不同有機(jī)酸所成的酯。莨菪醇結(jié)構(gòu)中存在對(duì)稱面，不具光學(xué)活性，但有椅式和船式兩種異構(gòu)體，船型的能量比椅型稍大?，F(xiàn)在是59頁\一共有98頁\編輯于星期一阿托品學(xué)名：(1αH,5αH）－莨烷－3α－醇（±）莨酸酯狀態(tài)：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。適應(yīng)癥：具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等藥理作用，副作用大。臨床用于各種內(nèi)臟絞痛和散瞳，可迅速解救有機(jī)磷酸酯的中毒。結(jié)構(gòu)式現(xiàn)在是60頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是61頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是62頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是63頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是64頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是65頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是66頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是67頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是68頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是69頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是70頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是71頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是72頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是73頁\一共有98頁\編輯于星期一東莨堿學(xué)名：6β，7β－環(huán)氧－1αH，5αH－莨－3α－醇（S）（－）莨酸酯性質(zhì)：結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，辛，微有風(fēng)化性。易溶于水，不溶于乙醚。適應(yīng)癥：本品微M1受體阻斷劑，具中樞抑制作用。用于麻醉前給藥、眩暈藥、震顫麻痹、精神病和躁狂癥等癥。結(jié)構(gòu)式：現(xiàn)在是74頁\一共有98頁\編輯于星期一氫溴酸山莨堿學(xué)名：6β－羥基莨醇（S)－莨醇?xì)滗逅猁}性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭。極易溶于水，易溶于乙醇。適應(yīng)癥：具明顯的外周抗膽堿作用，對(duì)乙酰膽堿引起的平滑肌痙攣有松弛作用。也可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，并有鎮(zhèn)痛作用。結(jié)構(gòu)式：現(xiàn)在是75頁\一共有98頁\編輯于星期一合成：現(xiàn)在是76頁\一共有98頁\編輯于星期一二.合成抗膽堿藥顛茄生物堿藥理活性雖然廣泛，但應(yīng)用時(shí)常導(dǎo)致某些不希望出現(xiàn)的副作用。如今隨著M受體亞型分類及其功能研究的進(jìn)展，選擇性高，副作用小的M受體亞型阻斷劑成為一活躍的領(lǐng)域。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類?，F(xiàn)在是77頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是78頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是79頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是80頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是81頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是82頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類

（一）叔胺類叔胺類M受體阻斷劑口服易吸收，解痙作用明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。結(jié)構(gòu)上主要有兩種：1.二環(huán)丙醇胺類2.取代苯乙酸酯類現(xiàn)在是83頁\一共有98頁\編輯于星期一1.二環(huán)丙醇胺類

二環(huán)丙醇胺類因疏水更大，更易進(jìn)入中樞，被列為中樞性抗膽堿藥。用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

『鹽酸苯海索』學(xué)名；1－環(huán)己基－1－苯基－3－(1-哌啶）丙醇鹽酸鹽性質(zhì)：白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。微溶于水，不溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。結(jié)構(gòu)式：現(xiàn)在是84頁\一共有98頁\編輯于星期一合成：現(xiàn)在是85頁\一共有98頁\編輯于星期一2.取代苯乙酸酯類

『貝那替秦』學(xué)名：二苯羥乙酸二乙氨基乙酯鹽酸鹽性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有機(jī)溶劑。適應(yīng)癥：本品具阿托品的解痙作用，強(qiáng)度為阿托品的0.25－0.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中樞安定作用。副作用大?，F(xiàn)在是86頁\一共有98頁\編輯于星期一（二）季銨類季銨類因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對(duì)胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并有不同程度的精神節(jié)阻斷作用。口服吸收較差。中毒量時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。典型藥物有格隆溴銨和溴丙胺太林等現(xiàn)在是87頁\一共有98頁\編輯于星期一『格隆溴銨』學(xué)名：α－環(huán)戊基－α－羥基苯乙酸N－甲基－3－吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃長寧。性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水，乙醇及甲醇。不溶于乙醚和氯仿。適應(yīng)癥：本品為節(jié)后抗膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，對(duì)胃腸解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等?，F(xiàn)在是88頁\一共有98頁\編輯于星期一合成：現(xiàn)在是89頁\一共有98頁\編輯于星期一現(xiàn)在是90頁\一共有98頁\編輯于星期一『溴丙胺太林』學(xué)名：溴化N－甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普魯本辛。性質(zhì)：白