葡萄糖注射液工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證報(bào)告

編號(hào)：RP-大輸液類生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品

驗(yàn)證報(bào)告玻璃瓶線葡萄糖注射液起草： 日期:日期：審核： 日期:日期：批準(zhǔn):.概述.驗(yàn)證目的.驗(yàn)證品種及范圍.驗(yàn)證依據(jù)及引用文件.產(chǎn)品工藝驗(yàn)證小組及職責(zé).驗(yàn)證前工作準(zhǔn)備.驗(yàn)證方法與內(nèi)容.結(jié)果分析與評(píng)價(jià).驗(yàn)證方案與驗(yàn)證報(bào)告的審批1、概述大輸液生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證是在廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、配制與過(guò)濾系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、滅菌柜系統(tǒng)等各項(xiàng)驗(yàn)證完畢后的驗(yàn)證工作。按GMP規(guī)定，產(chǎn)品初次生產(chǎn)需進(jìn)行驗(yàn)證，在生產(chǎn)一定時(shí)間后需進(jìn)行再驗(yàn)證，公司規(guī)定為每年一次。驗(yàn)證批次為連續(xù)3個(gè)批次，而有些品種市場(chǎng)需求量較少，難以大批量生產(chǎn)，每年只能安排1-2批次，或間隔時(shí)間更長(zhǎng)，這些品種只能做同步驗(yàn)證。2、驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證證明葡萄糖注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程的重演性，在確認(rèn)生產(chǎn)線各相關(guān)工藝參數(shù)符合規(guī)定的的基礎(chǔ)上，是否能連續(xù)生產(chǎn)出符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，并確認(rèn)產(chǎn)品工藝規(guī)程是否適用可行。3、驗(yàn)證品種及范圍本次驗(yàn)證品種為葡萄糖注射液?！?00ml：10g□250ml：12.5g□500ml：25g3、驗(yàn)證品種及范圍本次驗(yàn)證品種為葡萄糖注射液?！?00ml：10g□250ml：12.5g□500ml：25g4、驗(yàn)證依據(jù)及驗(yàn)證引用文件：規(guī)格：□100ml：□250ml：□500ml：5g25g50g驗(yàn)證依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998修訂）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》（2001）《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》（2003）《中華人民共和國(guó)藥典》（2005年版）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證引用文件驗(yàn)證用生產(chǎn)操作規(guī)程文件

序號(hào)文件標(biāo)題存放地點(diǎn)備注1葡萄糖注射液工藝規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部2各崗位操作規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部3各設(shè)備使用、維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部4設(shè)備清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部5容器清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部6廠房清潔、消毒規(guī)程生產(chǎn)車間、質(zhì)保部7各崗位生產(chǎn)記錄生產(chǎn)車間、質(zhì)保部8驗(yàn)證管理規(guī)程質(zhì)保部檢查人： 日期:驗(yàn)證用檢測(cè)操作規(guī)程文件序號(hào)文件標(biāo)題存放地點(diǎn)備注1中間體（半成品）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)室、質(zhì)保部2大輸液中間體（半成品）檢驗(yàn)操作規(guī)程化驗(yàn)室、質(zhì)保部3葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)室、質(zhì)保部4葡萄糖注射液檢驗(yàn)操作規(guī)程化驗(yàn)室、質(zhì)保部5各相關(guān)檢驗(yàn)儀器操作規(guī)程化驗(yàn)室、質(zhì)保部6各檢驗(yàn)儀器、衡器校驗(yàn)設(shè)備部檢查人： 日期：5、產(chǎn)品驗(yàn)證小組及職責(zé)：質(zhì)保部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核以及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的分析。生產(chǎn)車間：①負(fù)責(zé)驗(yàn)證全過(guò)程項(xiàng)目的實(shí)施、人員、物料組織工作;②負(fù)責(zé)生產(chǎn)清場(chǎng)、清潔、消毒操作人員指導(dǎo)，生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)、藥液配制檢查、洗瓶的檢查、藥液灌封等各崗位的現(xiàn)場(chǎng)工藝、質(zhì)量的檢查工作;③負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制訂以及驗(yàn)證報(bào)告的形成；④負(fù)責(zé)滅菌工藝的檢查、燈檢、貼簽、包裝等各崗位的現(xiàn)場(chǎng)工藝、質(zhì)量的檢查工作。生產(chǎn)部：負(fù)責(zé)生產(chǎn)線各種設(shè)備運(yùn)行的監(jiān)控，參數(shù)的記錄工作。化驗(yàn)室：負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中的半成品、成品質(zhì)量檢驗(yàn)工作。上述各項(xiàng)工作完成后，相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人需在驗(yàn)證報(bào)告上所負(fù)責(zé)的項(xiàng)目上簽名。6、驗(yàn)證前工作準(zhǔn)備各項(xiàng)相關(guān)驗(yàn)證工作：廠房與空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、配制與過(guò)濾系統(tǒng)、玻瓶洗灌封系統(tǒng)、玻瓶滅菌柜等各系統(tǒng)已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，設(shè)備安裝、運(yùn)行正常，儀器儀表已經(jīng)過(guò)校驗(yàn)。關(guān)鍵設(shè)備或主要工序驗(yàn)證情況:設(shè)備或工序名稱所在位置驗(yàn)證結(jié)論是否在效期內(nèi)空氣凈化系統(tǒng)純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)配制與過(guò)濾系統(tǒng)玻瓶洗灌封系統(tǒng)滅菌柜柜系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)檢查人： 日期:主要設(shè)備、儀器、儀表、衡器的校驗(yàn)名稱規(guī)格型號(hào)生產(chǎn)廠家臺(tái)數(shù)校驗(yàn)結(jié)果PH計(jì)PHS—3c型上海雷磁儀器廠1旋光儀WZZ-2型上海分析儀器廠1分析天平TG—328型上海天平儀表廠1十萬(wàn)分之一天平BP211D梅特納

注射劑微粒分析儀ZWF-4型天津天河區(qū)醫(yī)療儀器廠1紫外分光光度計(jì)TU-1800S型北京普析通用儀器有限公司1紅外分光光度計(jì)TJ270-30A天津光學(xué)儀器廠1原子分光光度計(jì)TAS-986型上海分析儀器廠1高效液相色譜分析儀Agilent-1100安捷倫科技公司2高效液相色譜分析儀K2301、2501KNABER2設(shè)備部： 日期：年月日完成成員工崗位技術(shù)培訓(xùn)工作：進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗(yàn)證前，必須對(duì)員工進(jìn)行崗位操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、產(chǎn)品工藝規(guī)程培訓(xùn)及清場(chǎng)、清潔規(guī)程培訓(xùn)，讓員工能掌握設(shè)備安全技術(shù)操作方法，崗位技術(shù)質(zhì)量參數(shù)的控制范圍，各工藝監(jiān)控點(diǎn)及監(jiān)控頻次及清場(chǎng)、清潔方法。產(chǎn)品驗(yàn)證前的清場(chǎng)、清潔工作：進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗(yàn)證前，必須首先對(duì)各崗位進(jìn)行清場(chǎng)，對(duì)廠房、設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔，并檢查清場(chǎng)、清潔工作執(zhí)行情況。驗(yàn)證前所用原輔料、包裝材料檢驗(yàn)情況：進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗(yàn)證前，必須檢查所用原料、輔料、包裝材料從定點(diǎn)廠家采購(gòu)，檢驗(yàn)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。投料前須對(duì)計(jì)量器具進(jìn)行檢查核準(zhǔn)。7、驗(yàn)證方法與內(nèi)容驗(yàn)證操作過(guò)程：稱量與投料（處方）產(chǎn)品批號(hào)原輔料名稱“、原輔料名稱用量r配制總體積（ml）稱量人： 日期： 復(fù)核人： 日期:

配制過(guò)程按品種生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行濃配操作。濃配完畢進(jìn)入稀配操作程序。7.1.3稀配7.1.3.1生產(chǎn)環(huán)境控制項(xiàng)目潔凈級(jí)別（萬(wàn)級(jí)）各批號(hào)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)測(cè)值標(biāo)準(zhǔn)溫度（℃）18~26相對(duì)濕度（％）45~657.1.3.2操作過(guò)程進(jìn)料前應(yīng)先打開(kāi)稀配罐罐底閥，用注射用水將完好、已清潔待用的稀配罐沖洗10分鐘，待罐內(nèi)沖洗水排凈后，關(guān)閉罐底閥。開(kāi)啟攪拌漿，用注射用水將料液稀釋至配料總體積，加入預(yù)先調(diào)濕的活性炭（指令量的1/2左右），脫色15分鐘，從罐口取樣檢測(cè)合格后，經(jīng)鈦棒、1.0um聚砜濾芯、0.45um聚砜濾芯、0.22um聚砜濾芯濾過(guò)進(jìn)入灌裝機(jī)。.3中間體控制：稀配藥液質(zhì)量檢查批號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)值檢測(cè)人檢測(cè)值檢測(cè)人檢測(cè)值檢測(cè)人pH值含量可見(jiàn)異物（無(wú)）結(jié)論：（附中間體檢驗(yàn)報(bào)告單）檢查人:日期:

7.1.4洗瓶、灌裝生產(chǎn)環(huán)境:表1：萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)（一）控制項(xiàng)目潔凈級(jí)別各批號(hào)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)測(cè)值萬(wàn)級(jí)百級(jí)萬(wàn)級(jí)百級(jí)萬(wàn)級(jí)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)溫度（℃）18~26相對(duì)濕度（％）45~65檢查人： 日期：操作方法：開(kāi)始灌裝前，將稀配液經(jīng)過(guò)鈦棒、濾芯循環(huán)，檢查可見(jiàn)異物合格后才可用于灌裝。開(kāi)動(dòng)洗灌封機(jī)，經(jīng)旋轉(zhuǎn)式灌裝機(jī)灌注藥液，再經(jīng)上蓋機(jī)自動(dòng)完成上蓋后，完成整個(gè)洗灌封工序。工藝參數(shù)控制及質(zhì)量檢測(cè)：玻璃瓶洗瓶效果檢查：開(kāi)始檢查一次，班中進(jìn)行一次，臨近結(jié)束進(jìn)行一次。記錄見(jiàn)表2。表2：洗瓶工藝參數(shù)控制控制項(xiàng)目殘留水澄明度123123標(biāo)準(zhǔn)忘3滴無(wú)可見(jiàn)異物各批號(hào)實(shí)測(cè)值結(jié)論檢查人： 日期：7.1.5裝量及可見(jiàn)異物控制：開(kāi)始灌裝時(shí)的前兩周產(chǎn)品，作為廢品處理，以后隨機(jī)抽檢3瓶，檢查裝量，共4次；開(kāi)始、班中、臨近結(jié)束各進(jìn)行一次可見(jiàn)異物檢測(cè)：每次抽40瓶?？梢?jiàn)異物檢查應(yīng)在觀察室進(jìn)行，檢查燈照度在規(guī)定范圍內(nèi)，觀察不得有白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)、色塊、纖維等。見(jiàn)表4。表4：裝量、可見(jiàn)異物檢測(cè)控制項(xiàng)目裝量（3瓶/次）可見(jiàn)異物（20瓶/次）1234123標(biāo)準(zhǔn)三Ml無(wú)可見(jiàn)異物各批號(hào)實(shí)測(cè)值結(jié)論檢查人： 日期：滅菌滅菌方法：將待滅菌產(chǎn)品推入滅菌柜，打開(kāi)電腦，關(guān)閉后前門(mén)，輸入滅菌參數(shù)，啟動(dòng)滅菌程序，滅菌結(jié)束后，打開(kāi)后門(mén)，拉出藥品。每柜理論裝瓶（袋）數(shù)：實(shí)際滅菌瓶（袋）數(shù)產(chǎn)品批號(hào)批次瓶（袋）數(shù)檢查人： 復(fù)核人:7.2.2工藝參數(shù)控制及及滅菌后外觀檢測(cè)：工藝參數(shù)：溫度、F0值、壓力在開(kāi)始操作前設(shè)定，滅菌中途觀察一次，滅菌臨近結(jié)束再觀察一次；冷卻溫度在冷卻臨近結(jié)束觀察一次，參數(shù)設(shè)定見(jiàn)下表1。外觀檢測(cè)方法及項(xiàng)目：滅菌完畢，檢查每車瓶身外觀質(zhì)量，應(yīng)無(wú)爆瓶、爆蓋等現(xiàn)象；同時(shí)，每柜分別從柜的上層、中間、下層及柜兩端、中間隨機(jī)取總樣20瓶，化驗(yàn)室做無(wú)菌檢驗(yàn)。檢測(cè)結(jié)果：日期：檢查人：

日期：表1:滅菌工藝參數(shù)控制參數(shù)批次\\滅菌溫度F0值或時(shí)間出柜溫度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定實(shí)際數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定實(shí)際數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定實(shí)際數(shù)值結(jié)論:（注：需附三批次產(chǎn)品滅菌圖譜、無(wú)菌檢測(cè)記錄。）檢查人: 日期燈檢燈檢方法：可見(jiàn)異物檢查在燈檢室進(jìn)行，要求檢查燈照度在規(guī)定的范圍內(nèi)，檢查人員裸眼視力不低于5.0，無(wú)色盲。每瓶用手按正立、水平、倒立三種姿態(tài)翻轉(zhuǎn)，同時(shí)觀察不得有白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)、色塊、纖維及其它異物等。每班隨機(jī)取樣2次，每次取20瓶，檢查燈檢后質(zhì)量應(yīng)無(wú)異物，若有1瓶異物，再取20瓶，應(yīng)無(wú)異物；若有異物超過(guò)1瓶，則以前所燈檢產(chǎn)品應(yīng)返工，重新燈檢一遍。燈檢后產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)：控制項(xiàng)目可見(jiàn)異物（每次抽20瓶）12標(biāo)準(zhǔn)不得有。若有1瓶，再取一次不得有；若超1瓶，以前產(chǎn)品重新燈檢各批號(hào)實(shí)測(cè)值結(jié)論：檢查人:日期:產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)從包裝線上隨機(jī)抽取樣品，按中國(guó)藥典2005年版或相關(guān)藥品法定標(biāo)準(zhǔn)之規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。合格標(biāo)準(zhǔn)：所檢產(chǎn)品必須符合中國(guó)藥典2005年版或相關(guān)藥品法定標(biāo)準(zhǔn)之規(guī)定。（見(jiàn)“大輸液產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”）。產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果：見(jiàn)“成品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)”及綜合檢查。.結(jié)果分析與評(píng)價(jià)：綜合檢查批號(hào)項(xiàng)目生產(chǎn)記錄物料平衡及偏差成品檢驗(yàn)結(jié)論：（需附物料衡算表、成品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)）檢查人： 日期：結(jié)果分析與評(píng)價(jià)：（見(jiàn)附表）再驗(yàn)證及周期下次再驗(yàn)證日期為： 年月日前。.驗(yàn)證報(bào)告的審批：（見(jiàn)附表）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)：本生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是在廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、藥液與濾過(guò)系統(tǒng)、洗瓶與灌封系統(tǒng)、滅菌柜系統(tǒng)等各項(xiàng)驗(yàn)證完畢后進(jìn)行的，主要是探討幾個(gè)關(guān)鍵控制參數(shù)對(duì)生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品的影響。1、分析與評(píng)價(jià)：配制時(shí)按核準(zhǔn)的處方投料，生產(chǎn)環(huán)境、中間體控制、物料平衡等均在規(guī)定的范圍內(nèi)，GMP的目的就防止混藥與污染。生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品影響的主要因素是產(chǎn)品污染情況，通常用細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒檢查來(lái)反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量狀況。而本產(chǎn)品滅菌參數(shù)為：121℃10分鐘，在此條件下，產(chǎn)品的主要質(zhì)量變動(dòng)因素是：①滅菌效果（采用過(guò)殺滅菌，能保證無(wú)菌檢測(cè)合格）；②葡萄糖的穩(wěn)定性，因?yàn)槠湓诟邷叵聲?huì)分解產(chǎn)生5-羥甲基糠醛；③溶液PH值的變化；④溶液的澄明度變化；其他影響如：⑤高溫滅菌對(duì)外觀影響是否炸瓶、爆蓋現(xiàn)象。綜合對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的檢查以及對(duì)連續(xù)3批樣品檢驗(yàn)分析得知，上述各因素未影響產(chǎn)品內(nèi)、外在質(zhì)量，尤其是5-羥甲基糠醛和PH無(wú)變化