疾病療效研究及其評(píng)價(jià)

疾病療效研究及其評(píng)價(jià)許能鋒2014年11月3日第6～8節(jié)上街校區(qū)第15教室現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四提綱一、臨床試驗(yàn)的概念、意義與特性二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則四、數(shù)據(jù)處理五、治療性研究證據(jù)的評(píng)價(jià)現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四一、臨床試驗(yàn)的概念、意義與特性（一）臨床試驗(yàn)的概念1.臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示實(shí)驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或?qū)嶒?yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定實(shí)驗(yàn)藥物的療效與安全性,包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四表1新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容分期研究類(lèi)型研究目的方法與樣本量I期人體藥理學(xué)評(píng)價(jià)耐受性；藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評(píng)價(jià)藥物活性。受試對(duì)象一般為健康志愿者，方法為開(kāi)放、基線對(duì)照、隨機(jī)和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20至30例。II期探索治療作用研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù)一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以平行對(duì)照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。每組的例數(shù)不得低于100例。III期確證治療作用說(shuō)明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注冊(cè)；確立劑量-效應(yīng)關(guān)系。擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組例數(shù)一般不低于300例，對(duì)照組與治療組的比例不低于1:3。IV期臨床應(yīng)用改進(jìn)對(duì)藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)；確定較少見(jiàn)的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。一般可不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2.隨機(jī)同期臨床試驗(yàn)（randomizedclinicaltrials,RCT）隨機(jī)同期臨床試驗(yàn)是以臨床病人為研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予新藥或新療法，對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施，追蹤并比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的結(jié)果而確定某項(xiàng)治療或預(yù)防措施的效果與毒副作用的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四圖1臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無(wú)效無(wú)效有效對(duì)照組

有效隨機(jī)分為現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3.多中心臨床試驗(yàn)

（multicenterclinicaltrials）定義：多中心臨床試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的研究協(xié)調(diào)者。優(yōu)點(diǎn)：規(guī)模大、耗時(shí)短：選擇偏倚小，適用面廣；廣泛合作提高研究水平。注意事項(xiàng)：強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)，充足的財(cái)物支撐，嚴(yán)格的組織培訓(xùn)；嚴(yán)密組織，分工明確，各中心全面實(shí)行隨機(jī)化方案，同期進(jìn)行；充分合作，及時(shí)小結(jié)，協(xié)調(diào)統(tǒng)一，及時(shí)解決出現(xiàn)的問(wèn)題；建立標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)局評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，共同總結(jié)報(bào)告；應(yīng)答率＞85～90%?，F(xiàn)在是7頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四圖2反應(yīng)停所致海豹樣短肢畸形綜合癥患兒（二）臨床試驗(yàn)的意義磺胺口服滴劑事件；反應(yīng)停事件現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四圖3文革時(shí)“打雞血”的荒謬療法為何能盛行（

2009年05月26日）（二）臨床試驗(yàn)的意義現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（二）臨床試驗(yàn)的意義評(píng)價(jià)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值；確定新藥的最佳使用方法；提供新藥注冊(cè)資料；為企業(yè)新藥研究及市場(chǎng)開(kāi)發(fā)決策提供依據(jù)為醫(yī)生和病人正確使用新藥提供依據(jù)；健康經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（三）臨床試驗(yàn)的特性

1．臨床試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性而非觀察性的研究。2．臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格的平行對(duì)照。3．臨床試驗(yàn)屬于動(dòng)態(tài)隊(duì)列的前瞻性研究。4．臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素臨床試驗(yàn)的目的是觀察和論證某個(gè)或某些研究因素對(duì)研究對(duì)象所產(chǎn)生的效應(yīng)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞研究因素、研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)效應(yīng)等3個(gè)基本要素展開(kāi)。

現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（一）研究因素處理因素是施加于研究對(duì)象的物理、化學(xué)或生物學(xué)措施，這種干預(yù)手段，常是研究的核心。臨床試驗(yàn)研究主要解決所提出的處理因素（新的藥物、手術(shù)方法、治療方案、先進(jìn)儀器和診斷措施等）通過(guò)觀察效應(yīng)指標(biāo)，了解在研究對(duì)象身上是否能產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四給研究對(duì)象以處理因素，目的是觀察其效應(yīng)，結(jié)果是肯定還是否定假設(shè)。在確定研究的處理因素時(shí)，必須充分估計(jì)其效應(yīng)能否達(dá)到驗(yàn)證假設(shè)的預(yù)期目的。因此，應(yīng)注意下列問(wèn)題。1．處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種類(lèi)、劑量、療程；診斷方法的試劑、儀器、操作規(guī)程等，在設(shè)計(jì)中都要仔細(xì)斟酌。2．處理因素的靈敏度和特異度處理因素的效應(yīng)，要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來(lái)，才能驗(yàn)證假設(shè)，這就要求具有一定的靈敏度。這種反應(yīng)還能排除其他非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異度?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3．處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化處理因素應(yīng)作出統(tǒng)一規(guī)定，對(duì)不同個(gè)體、時(shí)間、地點(diǎn)，其效應(yīng)應(yīng)恒定、客觀地保持不變。要求設(shè)計(jì)時(shí)就要明確使用藥品、試劑的名稱(chēng)、廠名、批號(hào)、純度、用量、用法、儀器型號(hào)、實(shí)驗(yàn)條件、操作規(guī)程、記錄時(shí)間、判斷標(biāo)準(zhǔn)、操作人員以及其他有關(guān)條件。現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（二）研究對(duì)象研究對(duì)象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學(xué)研究的對(duì)象，除了確定參考值和選擇正常對(duì)照選用健康人外，多數(shù)的研究對(duì)象是病人。在一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中得到的病例，只是該病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病例，并不是從該病總體中隨機(jī)取得的，這樣就不能保證其樣本的代表性。為了解決這個(gè)問(wèn)題，在確定研究對(duì)象時(shí)，必須注意兩個(gè)方面：一是在什么樣的人群范圍內(nèi)選擇樣本，要求樣本是在同質(zhì)總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。同質(zhì)人群，這是一個(gè)相對(duì)概念，取決于研究目的和要求。例如，對(duì)某降壓藥物的療效進(jìn)行考核研究，樣本來(lái)源應(yīng)是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質(zhì)總體；但如由于研究目的不同，要求Ⅱ期高血壓患者才入選研究對(duì)象，則其他類(lèi)型的高血壓患者都是非同質(zhì)總體人群，排除在研究范圍之外。因此，研究對(duì)象是為了保證樣本的代表性、可比性而確定的同質(zhì)人群范圍。在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮下列問(wèn)題。現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四1．診斷標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象必須能正確反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，與研究目的密切相關(guān)，所以，診斷應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，還應(yīng)規(guī)定病理類(lèi)型、病情輕重、病程長(zhǎng)短，有無(wú)合并癥等。目的在于保持齊同（均衡），以便觀察，確切地反應(yīng)出所加處理因素的效應(yīng)。統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多單位協(xié)作研究時(shí)尤為重要。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都能選作研究對(duì)象，年齡太大或過(guò)于體弱的患者應(yīng)予以排除。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂入選標(biāo)準(zhǔn)。此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，標(biāo)準(zhǔn)太高將增加選擇研究對(duì)象的困難，標(biāo)準(zhǔn)太低又可能影響研究工作的真實(shí)性。例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標(biāo)準(zhǔn)是：研究人員根據(jù)國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象，住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者入選為正式的研究對(duì)象。現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能入選作為研究對(duì)象。首先，該患者同時(shí)患另一種可影響本實(shí)驗(yàn)效果的疾病時(shí)，就不宜選作研究對(duì)象。其次，選中的患者也不宜同時(shí)患其他病情險(xiǎn)惡的疾病，因?yàn)檫@樣的患者可能在研究過(guò)程中死亡或因病情惡化而被迫退出。再者，已知研究對(duì)象對(duì)藥物有不良反應(yīng)時(shí)也不應(yīng)將之選入，如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物實(shí)驗(yàn)的對(duì)象?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四實(shí)例：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓RCT納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲之間，性別不限；收縮壓＜180mmHg，舒張壓90～110mmHg；腎功能正常；患者自愿參加且簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；在過(guò)12個(gè)月中有過(guò)高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失常或心臟瓣膜??；出現(xiàn)明顯的心衰或在過(guò)去12個(gè)月中有過(guò)心衰病史；腎功能異?；螂p側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患；AST或ALT超出正常高限值2倍及以上；血鉀＞5.5mmol/L；血糖不能很好控制的2型糖尿?。崭寡牵?1mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周?chē)窠?jīng)病變）；過(guò)去5年內(nèi)有惡性腫瘤病史；任何嚴(yán)重危及生命的疾病史；過(guò)去2年內(nèi)有過(guò)濫用藥物和酗酒史；近3個(gè)月曾參加過(guò)任何藥物實(shí)驗(yàn)者；妊娠或哺乳期及實(shí)驗(yàn)期間不能保證避孕的婦女；不能耐受服用2周安慰劑清洗者?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2．對(duì)處理因素的反應(yīng)性要求不僅靈敏度高而且特異度強(qiáng)。例如，要考核降壓效果，對(duì)于高血壓間歇出現(xiàn)或血壓值不太高的患者，由于其反應(yīng)性差，不宜選為研究對(duì)象。3．合作性和安全性原則上，臨床試驗(yàn)都應(yīng)取得受試對(duì)象的同意，只有自愿合作，依從醫(yī)囑，才能主動(dòng)配合，使研究工作得以順利進(jìn)行；如果出現(xiàn)不依從性或失訪現(xiàn)象，應(yīng)對(duì)資料作相應(yīng)處理。同時(shí)，也應(yīng)保證受試對(duì)象的絕對(duì)安全，作好充分估計(jì)，不會(huì)出現(xiàn)明顯副作用和影響其原來(lái)病情、病程及預(yù)后才予入選。一般禁忌使用危重患者。這些都是臨床試驗(yàn)必須具備的醫(yī)德要求?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)效應(yīng)指標(biāo)是研究對(duì)象接受處理因素的干預(yù)后，衡量其效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，是研究目的所在。臨床試驗(yàn)是通過(guò)研究因素在研究對(duì)象身上產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)來(lái)驗(yàn)證或說(shuō)明研究成果的?？梢哉f(shuō)臨床試驗(yàn)基本的研究結(jié)果只有運(yùn)用恰當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)才能表現(xiàn)出來(lái)。因此，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要工作是尋找一些能反映效應(yīng)的指標(biāo)，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果等。療效評(píng)價(jià)研究必須有明確的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，特別作為最終確定療效的指標(biāo)，應(yīng)簡(jiǎn)單、明確、客觀?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四1．效應(yīng)指標(biāo)類(lèi)型⑴客觀指標(biāo)：如痊愈、病殘、死亡等，療效評(píng)價(jià)性研究應(yīng)根據(jù)情況盡量采用。另外由實(shí)驗(yàn)或儀器測(cè)定指標(biāo)，也是常用指標(biāo)，但應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)或測(cè)量的條件一致和人員培訓(xùn)及質(zhì)控工作。⑵病人主觀描述性指標(biāo)：關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指標(biāo)，不確切而且可靠性差，一般應(yīng)謹(jǐn)慎選用。此外，按反應(yīng)的性質(zhì)，效應(yīng)指標(biāo)大致分為定性的計(jì)數(shù)指標(biāo)和定量的計(jì)量指標(biāo)，前者如陽(yáng)性、陰性；痊愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、惡化；X線片變化、細(xì)胞壞死程度、癥狀是否出現(xiàn)等。后者如身高、體重、血壓、體溫、細(xì)胞計(jì)數(shù)等?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2．效應(yīng)指標(biāo)的選擇原則⑴客觀性：定量指標(biāo)一般以客觀記錄為主，定性指標(biāo)也應(yīng)盡量用客觀方法記錄，避免主觀心理因素造成偏倚。⑵特異性：要與研究目的密切相關(guān)，能確切反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，因而要盡可能選用特異性指標(biāo)，以防止非處理因素的干擾。⑶靈敏性：對(duì)處理因素要能靈敏地反應(yīng)出來(lái)。由于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法日新月異，故應(yīng)根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、研究目的和要求，選用新的靈敏指標(biāo)。⑷穩(wěn)定性：任何實(shí)驗(yàn)指標(biāo)都要求穩(wěn)定性好，能被不同時(shí)間、地點(diǎn)和操作者重復(fù)證實(shí)，誤差應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。⑸結(jié)局性：盡可能選用結(jié)局性指標(biāo)，少用中間性指標(biāo)?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是設(shè)置對(duì)照隨機(jī)分組盲法實(shí)施重復(fù)原則現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（一）設(shè)置對(duì)照1．意義⑴排除疾病自然變化和非處理因素的干擾。⑵鑒定處理因素的作用和效果。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2．設(shè)置對(duì)照的原則⑴一致性原則：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間必須具有可比性，要求除處理因素外，其他條件在理論是應(yīng)完全一致。在臨床試驗(yàn)中，實(shí)際上做不到完全一致，但應(yīng)在防止和減少主要混雜因素的影響上達(dá)到一致。1）組間樣本的年齡、性別、職業(yè)、出生地、煙酒史等應(yīng)一致；2）病情特點(diǎn)、預(yù)后因素以及同時(shí)接受的其他治療措施相同；3）實(shí)驗(yàn)條件如儀器、試劑及操作人員和方法等都應(yīng)相同，不能一組用一套；4）組間盡量同步進(jìn)行，以消除時(shí)間因素造成的影響。⑵對(duì)等原則：從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮，組間人數(shù)相等的組間合并誤差最小，因此，對(duì)照組的例數(shù)應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組例數(shù)相等，一般對(duì)照組例數(shù)不應(yīng)少于實(shí)驗(yàn)組例數(shù)；同等重視各組以避免霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3．對(duì)照的種類(lèi)與方法⑴隨機(jī)同期對(duì)照：1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：按隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施，觀察一定時(shí)期后，比較和分析兩組的療效，作出實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。2）優(yōu)點(diǎn)：①兩組資料可比性好，容易獲得正確的結(jié)論；②能消除研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；③有利于運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理資料。3）缺點(diǎn)：①一次實(shí)驗(yàn)需要較多的患者；②有1/2的病人作為對(duì)照，得不到新療法的治療，涉及醫(yī)德問(wèn)題，在臨床試驗(yàn)中有一定的困難；③在時(shí)間、人力、財(cái)力等花費(fèi)較大。4）適用范圍：是目前臨床試驗(yàn)中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法，一般情況下，可選擇這種對(duì)照進(jìn)行臨床試驗(yàn)。現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑵空白對(duì)照1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)期間不給任何處理，只作單純觀察，以便與實(shí)驗(yàn)組比較。2）優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行。3）缺點(diǎn)：對(duì)照組并沒(méi)有得到治療，可能涉及醫(yī)德問(wèn)題。4）適用范圍：①處理因素很強(qiáng)而非處理因素都較弱的情況；②病情很輕或無(wú)危險(xiǎn)性疾病，如近視、慢性支氣管炎等；病死率很高而又無(wú)特效治療的疾??；③預(yù)防措施的效果評(píng)價(jià)等?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑶安慰劑對(duì)照1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)期間只給予安慰劑。實(shí)際上也是一種空白對(duì)照。安慰劑是一些沒(méi)有療效的或只有輕微無(wú)關(guān)藥理作用的物質(zhì)（如生理鹽水、淀粉、乳糖、維生素、酵母片、鈣片、胃舒平等）。2）優(yōu)點(diǎn)：可以防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。3）缺點(diǎn)：①實(shí)際上對(duì)照組并沒(méi)有得到治療，可能涉及醫(yī)德問(wèn)題，②有時(shí)安慰劑也可產(chǎn)生一些心理效應(yīng)，故選用時(shí)應(yīng)慎重。4）適用范圍：進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)時(shí)為防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑷交叉設(shè)計(jì)1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組患者均休息一段時(shí)間（停藥、洗脫），之后再進(jìn)入第二階段，但兩組在接受治療措施上恰好對(duì)調(diào)。2）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，評(píng)價(jià)療效的效率高，同時(shí)也可用較少的樣本完成實(shí)驗(yàn)。3）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。4）適用范圍：是臨床試驗(yàn)常用的設(shè)置對(duì)照方法。但其使用范圍受一些條件的限制，如：①病情穩(wěn)定的長(zhǎng)病程疾??；②藥物效應(yīng)“來(lái)去匆匆”?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑸自身對(duì)照1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：只設(shè)一組受試對(duì)象，要求個(gè)體間條件盡量相似。具體方法是：第一階段先作空白對(duì)照，觀察記錄有關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)；第二階段給處理因素，比較兩組數(shù)據(jù)的差異。或者第一階段給對(duì)照措施（標(biāo)準(zhǔn)治療、安慰劑）；第二階段給處理因素，再比較兩組數(shù)據(jù)。2）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，所需樣本量較小。。3）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。4）適用范圍：同交叉設(shè)計(jì)。現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑹非隨機(jī)同期對(duì)照1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：研究對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予治療措施，對(duì)照組不給治療措施或只給予安慰劑，但兩組研究對(duì)象非隨機(jī)分配，而是由研究者主觀決定實(shí)施分配，或按不同單位、不同地區(qū)組織，如一所醫(yī)院作為對(duì)照組，另一所醫(yī)院作為實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后比較兩組的療效。2）優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，也易為研究人員和患者接受。3）缺點(diǎn)：兩組的基本特征和影響療效的因素分布可能不均衡，缺乏對(duì)比性，導(dǎo)致結(jié)果偏倚，如不同醫(yī)院的診斷標(biāo)準(zhǔn)、入院標(biāo)準(zhǔn)、病人來(lái)源、病情輕重都不一樣。4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無(wú)疑的疾病的療效評(píng)價(jià)?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑺歷史性對(duì)照1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某時(shí)期用某種療法治療的同類(lèi)型患者（對(duì)照組）的療效加以比較。這種對(duì)照的資料主要來(lái)自文獻(xiàn)和醫(yī)院病歷資料。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。2）優(yōu)點(diǎn)：①研究對(duì)象都得到了治療，研究者和患者均易接受，符合醫(yī)德；②省錢(qián)、省時(shí)間。3）缺點(diǎn)：①可比性差，是非隨機(jī)化設(shè)計(jì)，也是非同期進(jìn)行的治療實(shí)驗(yàn)，是一種非均衡性對(duì)照。疾病的自然病程、疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療水平、護(hù)理水平、收治標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)間而變化；②不少文獻(xiàn)資料缺乏研究對(duì)象有關(guān)特征的記載；③有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全等。所用歷史性資料時(shí)間間隔得越久誤差越大。4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無(wú)疑的疾病的療效評(píng)價(jià)?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑻潛在對(duì)照艾滋病的治療心肺腎等多臟器移植現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（二）隨機(jī)分組1．含義在醫(yī)學(xué)研究中，隨機(jī)有兩方面的含義：隨機(jī)抽樣是指從研究對(duì)象的總體中選取樣本的方法應(yīng)隨機(jī)化，其目的是保證樣本具有代表性。隨機(jī)分組是指將研究對(duì)象用隨機(jī)的方法分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。其目的是為了最大限度地保證均衡性。隨機(jī)的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計(jì)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷?，F(xiàn)在是36頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2.方法簡(jiǎn)單隨機(jī)分組(simplerandomization)區(qū)組隨機(jī)分組（blockrandomization）分層隨機(jī)分組(stratifiedrandomization)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2.方法⑴簡(jiǎn)單隨機(jī)分組：如采用隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行分組。具體方法是：事先規(guī)定凡遇到數(shù)字0～4分到A組，5～9分到B組。然后隨意指定一行隨機(jī)數(shù)字，如：0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。則可按此順序?qū)⒉∪朔值紸，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。結(jié)果20個(gè)病人中分到A組8人，而分至B組12人。顯然兩組人數(shù)不平衡。這是簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的最大弊病。應(yīng)特別引起注意的是，根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究（就診）的時(shí)間先后，交替地分配到兩組不屬于隨機(jī)化分組。052784374168385156965972402363185026099625984389528464427544??????????????????48367375395998257258表2隨機(jī)數(shù)字表(片段)現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑵區(qū)組隨機(jī)法適用于臨床病例先后就診，逐步累積樣本的隨機(jī)方法。可以克服簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的缺點(diǎn)，任何時(shí)候都能保證實(shí)驗(yàn)組（A組）與對(duì)照組（B組）的病人數(shù)保持平衡。例如24例病人隨機(jī)分組到A和B兩組，可先將病人分為含量為４人的6個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組4名病人的分配可以有以下6中方案。表3每個(gè)區(qū)組4個(gè)病人的分組方案組號(hào)123456ABABABABBABABAABBABABAAB現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四然后，可用單純隨機(jī)排列1～6個(gè)區(qū)組順序，假如為3，2，1，4，5，6，則病人按以下區(qū)組隨機(jī)分配。組號(hào)321456病例號(hào)123456789101112131415161718192021222324分組ABABBBAAAABBBABAABBABAAB如果有更多的病人數(shù)，可增加區(qū)組含量。每組增至6人則可將120人隨機(jī)分為兩組；每組增至8人則可將560人隨機(jī)分為兩組。表424例病人的隨機(jī)化區(qū)組現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑶分層隨機(jī)法用對(duì)可能產(chǎn)生混雜作用的因素（如年齡、性別、病情特點(diǎn)等）先行分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)分配病人到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。分層隨機(jī)是一種較為理想的隨機(jī)分組方案，它使臨床特點(diǎn)和影響結(jié)果的混合因素均勻地分布于實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，在兩組較為均衡，可比性較好，使實(shí)際結(jié)果更加可信。如資料本身均衡性較好，也可簡(jiǎn)單隨機(jī)分組后，在整理資料時(shí)，用分層分析的方法作統(tǒng)計(jì)處理，也可達(dá)到同樣目的。現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四單盲（singleblind）：研究對(duì)象不知分組情況雙盲（doubleblind）：研究對(duì)象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）：

研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況（三）盲法實(shí)施現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四開(kāi)放實(shí)驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……圖3開(kāi)放實(shí)驗(yàn)示意圖現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四單盲(singleblind)圖4單盲實(shí)驗(yàn)示意圖現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四雙盲(doubleblind)圖5雙盲實(shí)驗(yàn)示意圖現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四三盲(tripleblind)圖6三盲實(shí)驗(yàn)示意圖現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑴單盲法（singleblindmethod）：只是受試者不知道自己是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組，這樣可以防止受試者主觀心理因素干擾效應(yīng)指標(biāo)的客觀性，也可防止對(duì)照組拒絕合作或失訪。優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單易行，泄密機(jī)會(huì)少，由于醫(yī)生了解情況，當(dāng)有病情變化時(shí)，可及時(shí)采取措施，保證安全和醫(yī)德；缺點(diǎn)是不能排除實(shí)驗(yàn)者這方帶來(lái)的偏倚?，F(xiàn)在是47頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑵雙盲法（doubleblindmethod）：實(shí)驗(yàn)者的心理和主觀因素亦可影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，他們可能對(duì)受試方提出暗示性問(wèn)題，過(guò)份關(guān)心實(shí)驗(yàn)組，在判斷效應(yīng)指標(biāo)時(shí)摻雜主觀愿望等，因而也有必要使其盲，使受試者和實(shí)驗(yàn)執(zhí)行者雙方都盲，稱(chēng)為雙盲法。只有實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者知道分組編號(hào)、實(shí)驗(yàn)藥物和對(duì)照編號(hào)。實(shí)驗(yàn)執(zhí)行者只負(fù)責(zé)實(shí)施實(shí)驗(yàn)和收集數(shù)據(jù)，這樣執(zhí)行者和受試者都不會(huì)因主觀和心理因素，給實(shí)驗(yàn)帶來(lái)偏倚和干擾。雙盲法是比較的理想的方法，尤其在新藥療效考核中，規(guī)定必須用雙盲法執(zhí)行。現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四使用時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)：1）設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮保密措施，因組織不善，?？蓪?dǎo)致泄密，失去盲的作用。2）醫(yī)生如因病情需要，給對(duì)照組以處理因素（服用實(shí)驗(yàn)藥物），稱(chēng)為沾染，或以其他藥物進(jìn)行補(bǔ)償治療，都可改變組間療效的差值。3）為了統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和分析結(jié)果方便，設(shè)計(jì)時(shí)常固定測(cè)量、療程和服藥時(shí)間等。如病情有變化而不作處理，則涉及醫(yī)德和安全；如給以處理，又可能出現(xiàn)上述沾染、補(bǔ)償?shù)榷绊懡Y(jié)果。4）設(shè)計(jì)者必須有豐富的臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)，成熟的科研經(jīng)驗(yàn)和崇高的醫(yī)德，嚴(yán)密、周到、細(xì)致地進(jìn)行科研設(shè)計(jì)。5）要有第三者負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)驗(yàn)全過(guò)程（如毒副反應(yīng)的檢查），以保證研究對(duì)象的安全。對(duì)一些危重病人的治療不宜使用。現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四總之，盲法實(shí)驗(yàn)適用于療效評(píng)價(jià)依賴于病人或醫(yī)師的藥物實(shí)驗(yàn)。主要根據(jù)病人的主訴來(lái)決定藥效的實(shí)驗(yàn)可用單盲法。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評(píng)定及抗精神病藥物的評(píng)定；主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的實(shí)驗(yàn)須用雙盲法?，F(xiàn)在是50頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（四）重復(fù)原則1．概念重復(fù)是指樣本含量的大小或重復(fù)實(shí)驗(yàn)次數(shù)的多少。由于生物個(gè)體間有差異，抽樣研究中抽樣誤差總是存在的。單純以一個(gè)觀察單位的觀察或?qū)嶒?yàn)結(jié)果來(lái)說(shuō)明帶有很大的偶然性，因此，重復(fù)原則是十分必要的。樣本含量過(guò)少會(huì)降低臨床試驗(yàn)的把握度，誤差增大；樣本含量過(guò)大則導(dǎo)致不必要的人、財(cái)、物浪費(fèi)。因此，在實(shí)驗(yàn)前必須估計(jì)適當(dāng)?shù)臉颖竞?，以便得出有意義的結(jié)論。這就是重復(fù)原則。現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四正確估計(jì)樣本含量，能保證研究結(jié)果在一定概率水平上的可信程度，其含義就是在保證研究結(jié)論可靠性的前提下，需要的最小數(shù)量。在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意下列問(wèn)題。1)收集基本數(shù)據(jù)：所要研究的資料中，常涉及百分比、率、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差等數(shù)據(jù)，可從文獻(xiàn)資料或自己先作的預(yù)實(shí)驗(yàn)中獲得。2)根據(jù)研究?jī)?nèi)容：如計(jì)量資料樣本可小些，但每組不得少于５～１０例；計(jì)數(shù)資料樣本應(yīng)大一些，每組一般應(yīng)不少于２０例。3)均衡性：如資料較為均衡，樣本可小些，故要設(shè)法縮小總體范圍，以減少個(gè)體間的差異，提高均衡性。另外，在設(shè)組時(shí)盡量做到各組樣本含量相同。4)結(jié)合統(tǒng)計(jì)方法和誤差大?。?jiǎn)蝹?cè)檢驗(yàn)與雙側(cè)檢驗(yàn)不同，估計(jì)參數(shù)與假設(shè)檢驗(yàn)不同,t檢驗(yàn)與u檢驗(yàn)不同，計(jì)量資料誤差大小根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差；計(jì)數(shù)資料為事件發(fā)生率（％），誤差大，樣本大，反之樣本小，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與對(duì)照數(shù)據(jù)差別大則樣本小?，F(xiàn)在是52頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四5)容許誤差：由研究者根據(jù)目的需要而定，包括差值。例如，全標(biāo)準(zhǔn)藥物的治愈率為60%，要求新藥治愈率在75%以上。才能代替原來(lái)的藥物，這個(gè)差值，由研究者根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)確定。6)α值：即第一類(lèi)錯(cuò)誤（假陽(yáng)性）的概率。也就是在α顯著性水平，誤將無(wú)顯著性判為有顯著性的機(jī)會(huì)。要求高，則α值小，樣本需要量大。一般常用α≤0.05。7)β值：即第二類(lèi)錯(cuò)誤（假陰性）的概率。１－β稱(chēng)為把握度或檢驗(yàn)效能。β值越大，樣本數(shù)量就越小，而檢驗(yàn)效能（即靈敏度）則越低。一般常用β＝0.1，即在α水平，能正確判斷的把握度為９０％。現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四8)計(jì)算方法可參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書(shū)籍，用查表法或公式計(jì)算的方法求取。

⑴非連續(xù)變量樣本含量估計(jì)：n１＝n２＝式中p１、p2分別為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組的預(yù)期發(fā)病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Zα、Zβ分別為α、β水平下的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差。例15.7青霉素治療慢性氣管炎的近期控制率，過(guò)去經(jīng)驗(yàn)為20％?，F(xiàn)以青霉素治療為對(duì)照，試用中草藥治療的新方法，要求中草藥的近期控制率為40％，方值得推廣使用。試問(wèn)每組最小需要多少病例？（設(shè)α＝0.05，把握度１-β＝0.90）。本例p1＝0.20p2＝0.40δ＝0.40－0.20＝0.20，題意中要求中草藥療效比青霉素高，是單側(cè)檢驗(yàn)（如不知道中草藥療效比青霉素是高或低，則需雙側(cè)檢驗(yàn)），以上數(shù)值代入公式15.21計(jì)算得：n1=n2=88.06≈88。即每組最少需88例，兩組共需176例?，F(xiàn)在是54頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四⑵連續(xù)變量樣本含量估計(jì)n１＝n2＝式中δ為估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差，d為兩連續(xù)變量之差，Zα、Zβ同上。例如，采用某藥物治療缺鐵性貧血病人，以血紅蛋白含量作為治療前后效果比較的指標(biāo)，治療后的血紅蛋白含量平均增加1.5g/L，δ=2.1g/L。假定該藥確能使血紅蛋白含量增加，問(wèn)至少需觀察多少病人？（設(shè)α＝0.05，1-β=0.9）。本例為配對(duì)比較，d=1.5，δ=2.1，題意假定該藥能使尿矽排出量增加，故為單側(cè)檢驗(yàn)。以上數(shù)值代入公式計(jì)算得，n1=n2=33.58≈34。因該實(shí)驗(yàn)每個(gè)病人治療前后即為一對(duì)，故也就是需要34人?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（一）意向治療分析(intention-to-treatanalysis，ITT)

ITT（也叫實(shí)用實(shí)驗(yàn)或者項(xiàng)目效應(yīng)分析）首次應(yīng)用是在1961年，它是指所有病人被隨機(jī)分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成實(shí)驗(yàn)，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進(jìn)行結(jié)果分析。ITT的目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。在ITT中，隨機(jī)化不僅決定治療的分組，而且決定病人數(shù)據(jù)的分析。（二）效力分析（efficacyanalysis)實(shí)際上是依從者分析，只限于那些完全遵循醫(yī)囑的對(duì)象,計(jì)算人數(shù)僅為隨訪完整者.亦稱(chēng)之為完成治療分析(perprotocal,PP分析）。（三）接受治療分析（treatmentreceivedanalysis，TRA）是按病人實(shí)際接受的治療方法比較不同療法的效果。四、數(shù)據(jù)處理現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四隨機(jī)分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況完成A治療未完成A治療或改為B治療完成B治療未完成B治療或改為A治療編碼①②③④表63種分析方法的定義表5RCT結(jié)束時(shí)4種病人意向治療分析【①+②】VS【③+④】效力（依從者）分析①VS③接受治療分析【①+④】VS【③+②】現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四表7兩組患者隨訪結(jié)果隨訪2年結(jié)果原分配到內(nèi)科治療組

原分配到手術(shù)治療組

接受手術(shù)治療接受內(nèi)科治療接受手術(shù)治療接受內(nèi)科治療存活4829635420死亡227156合計(jì)5032336926分析方法內(nèi)科治療手術(shù)治療P值意向治療分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17依從者分析27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.018接受治療分析33/349(9.5%)17/419(4.1%)9.10.003表83種方法分析的結(jié)果

實(shí)例：在一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)的2年隨訪研究中，將手術(shù)治療看作新方法，內(nèi)科治療作為對(duì)照。現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四ITT分析得到內(nèi)科治療組病死率是7.8%，手術(shù)治療組病人的病死率是5.3%，P=0.17，兩組治療效果相當(dāng)。對(duì)依從者進(jìn)行分析，則內(nèi)科治療組病死率(8.4%)高于手術(shù)治療組病死率(4.1%)，P=0.018；接受治療分析與依從者分析的結(jié)果相似，內(nèi)科治療組病死率(9.5%)高于手術(shù)治療組病死率(4.1%)，P=0.003。3種方法分析結(jié)果的比較現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3種分析結(jié)果的進(jìn)一步分析ITT分析反映了兩種治療方法臨床實(shí)際應(yīng)用后的效果，包括病人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的各種轉(zhuǎn)歸；但在評(píng)價(jià)治療方法的真正療效方面，如果實(shí)驗(yàn)方法確實(shí)有效，應(yīng)用ITT分析會(huì)低估該實(shí)驗(yàn)的治療效果。依從者分析是只對(duì)實(shí)驗(yàn)依從的人進(jìn)行分析，并未完全遵循最初的隨機(jī)分組。在上述實(shí)例中，分配至手術(shù)治療的病人中，轉(zhuǎn)為內(nèi)科治療的26人，死亡6人，死亡率為23％，這些人可能是預(yù)后不良者，或者在等待手術(shù)過(guò)程中就已死亡；而分配至內(nèi)科治療的病人中，后轉(zhuǎn)向手術(shù)治療者死亡率僅為4％。這種不依從在兩組間是不均衡的。因此，在用依從者分析時(shí)，會(huì)高估手術(shù)治療的效果。同理，接受治療分析也高估了手術(shù)治療的效果。

現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3種分析方法的實(shí)際應(yīng)用實(shí)驗(yàn)的效力(efficacy)反映的是在一種理想狀態(tài)下的治療效果，即參加實(shí)驗(yàn)者真正接受并完成了該種治療。實(shí)驗(yàn)的效應(yīng)(effectiveness)是指在一般的臨床狀態(tài)下治療的實(shí)際效果，參加者可能會(huì)不依從、改變治療方式或間斷治療等，ITT分析評(píng)價(jià)的就是這種結(jié)果，即給予某種治療方式后病人的實(shí)際結(jié)局。對(duì)于實(shí)驗(yàn)的效力來(lái)說(shuō)，如果實(shí)驗(yàn)中失訪、不依從的情況很少，或者各組之間的失訪和不依從是均衡的，那么ITT分析可以得到實(shí)驗(yàn)效力的有效信息。但若不均衡，ITT分析不能夠完全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)效力，如果實(shí)驗(yàn)方法確實(shí)有效，ITT可能會(huì)低估治療效果，而依從者分析和治療者分析將高估治療效果。因此，3種分析方法各有用途，但在評(píng)價(jià)項(xiàng)目的真實(shí)性時(shí)，ITT是最有效的方法。在評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的效力時(shí)，ITT分析、依從者分析和治療者分析均存在一定的局限性，鑒于此，建議同時(shí)使用上述3種分析，以獲得更全面的信息，使RCT結(jié)果的解釋更為合理。現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四五、治療性研究證據(jù)的評(píng)價(jià)（一）治療性研究證據(jù)是否具有真實(shí)性（二）治療性研究證據(jù)是否具有重要性（三）治療性研究證據(jù)是否具有適用性現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四表10單個(gè)臨床治療性研究證據(jù)的評(píng)價(jià)序號(hào)評(píng)價(jià)內(nèi)容真實(shí)性的分析與評(píng)價(jià)1結(jié)果是否來(lái)自同期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；2研究對(duì)象的隨訪是否完全，并報(bào)告全部結(jié)果；3隨機(jī)分組的所有研究對(duì)象是否進(jìn)行意向性治療分析4臨床觀察是否采用盲法；5除研究因素外，組間的其他干預(yù)措施是否完全一致；重要性的分析與評(píng)價(jià)6效應(yīng)強(qiáng)度大??；7效應(yīng)精確大小；適用性的分析與評(píng)價(jià)8自己的患者情況是否與研究證據(jù)中的患者情況相似；9自己所在機(jī)構(gòu)是否具備獲得該防治措施效果的醫(yī)療條件；10自己的患者應(yīng)用該防治措施后是否利大于弊；11自己的患者對(duì)于該防治措施的價(jià)值取向與期望?，F(xiàn)在是63頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四1.結(jié)果是否來(lái)自同期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)采用何種隨機(jī)方法進(jìn)行分組？隨機(jī)分組是否采用隱蔽措施（concealmentrandomization）？對(duì)預(yù)后有重要影響的因素是否采取分層隨機(jī)，分層因素？隨機(jī)分組后組間病例的基線狀況是否進(jìn)行分析并均衡可比?，F(xiàn)在是64頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四1.結(jié)果是否來(lái)自同期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)如果研究的設(shè)計(jì)方案不是RCT，則要看它的對(duì)照組是如何選擇的，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組可比性如何。一般來(lái)說(shuō)，非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和歷史對(duì)照研究因其組間變異較大，難以保證組間均衡可比，易產(chǎn)生各種偏倚，有時(shí)甚至得出錯(cuò)誤的結(jié)論，所以在評(píng)價(jià)長(zhǎng)期有爭(zhēng)議的治療措施時(shí)，一般不采用這兩種設(shè)計(jì)方案。如果在研究設(shè)計(jì)時(shí)，采用限制、配對(duì)的方法來(lái)選擇和分配研究對(duì)象，在資料分析時(shí)，采用分層分析、標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)保證實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間均衡可比，盡量消除各種偏倚，經(jīng)過(guò)如此處理后的非隨機(jī)同期對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性也會(huì)有所提高。敘述性研究的應(yīng)用限于公認(rèn)的預(yù)后極差，不治療必死無(wú)疑的疾病的研究。敘述性研究因沒(méi)有對(duì)照，所以其論證強(qiáng)度最低，只能說(shuō)明此療法有效與否，不能作療效的比較。20世紀(jì)60年代非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明胃內(nèi)冰凍法可以治療消化性潰瘍，后來(lái)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明其無(wú)效。現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四2.研究對(duì)象的樣本量、隨訪完整性、觀察時(shí)間與結(jié)果樣本量是否足夠，樣本量應(yīng)事先正確選用相應(yīng)公式進(jìn)行計(jì)算。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，計(jì)量資料樣本每組不得少于５～１０例，計(jì)數(shù)資料樣本，每組一般不應(yīng)少于２０例。對(duì)病人流失情況是否有說(shuō)明，有多少病人得到了完整的隨訪，依從性如何。（10%，20%）是否根據(jù)目標(biāo)疾病的病程特點(diǎn)確定足夠的觀察時(shí)間。臨床療效研究文獻(xiàn)要求作者如實(shí)報(bào)告臨床有關(guān)結(jié)果，包括患者用藥后的療效（治愈率、病死率、緩解率、復(fù)發(fā)率、傷殘率、生存率及生存質(zhì)量的改善等）。同時(shí)還應(yīng)如實(shí)報(bào)道用藥后的不良反應(yīng)，以便讀者全部了解藥物在臨床應(yīng)用后的實(shí)際情況?，F(xiàn)在是66頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四3.隨機(jī)分組的所有研究對(duì)象是否均納入分析在分析時(shí)，對(duì)被剔除者、自動(dòng)退出者、缺乏依從性者，以及治療中發(fā)生過(guò)組間交叉者，是否作了適當(dāng)處理。對(duì)不依從或丟失、退出的病例，在分析資料時(shí)，均需納入統(tǒng)計(jì)處理。將實(shí)驗(yàn)組的丟失病例全部作為無(wú)效計(jì)算，對(duì)照組的丟失病例全部作為有效計(jì)算，然后將兩組結(jié)果進(jìn)行比較。如果結(jié)果仍有顯著意義，則可下肯定陽(yáng)性結(jié)論，否則要進(jìn)一步探討。目前國(guó)外對(duì)隨機(jī)后退出實(shí)驗(yàn)者，較流行采用意愿治療分析（ITT）。

現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四4.臨床觀察是否采用盲法在臨床療效研究中可能因心理上和主觀上的一些因素，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾，影響結(jié)果的可靠性，甚至造成研究的失敗。在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過(guò)程，有無(wú)采用盲法觀察以排除可能的信息偏倚，對(duì)于保證研究結(jié)果的客觀性、可靠性和真實(shí)性至關(guān)重要。因此，應(yīng)注意作者有無(wú)采用盲法及是否詳細(xì)介紹具體實(shí)施辦法。當(dāng)無(wú)法對(duì)病人和/或醫(yī)生實(shí)施盲法時(shí)（如外科手術(shù)），可以請(qǐng)其他醫(yī)生評(píng)價(jià)臨床記錄或使用客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。若使用臨床記錄，則應(yīng)去除所有可能涉及破盲治療措施的信息，以保證盲法的真正實(shí)施?，F(xiàn)在是68頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四5.除研究因素外，組間的其他干預(yù)措施是否完全一致如果研究對(duì)象除了接受規(guī)定的治療方案外，還有意識(shí)或無(wú)意識(shí)采用了其他的具有類(lèi)似作用的干預(yù)措施，必然影響結(jié)果的真實(shí)性?！菊慈荆╟ontamination）和干擾(co-intervention)

】RCT應(yīng)該保證除了研究因素之外，其它任何治療包括支持治療在組間都應(yīng)一致，這樣才可能排除各種偏倚的影響，以確保證據(jù)的真實(shí)性。

現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四（二）重要性評(píng)價(jià)6.效應(yīng)強(qiáng)度大小7.效應(yīng)精度大小現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四6.效應(yīng)強(qiáng)度大小療效強(qiáng)度：通常用率表示，即有效率、治愈率、病死率、病殘率，即使有些計(jì)量的療效指標(biāo)，亦多轉(zhuǎn)換為“有效率”等?，F(xiàn)在是71頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四relativeriskreduction（RRR）RRR：指實(shí)驗(yàn)組相對(duì)危險(xiǎn)度降低率，其計(jì)算公式為：RRR說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組某不利事件發(fā)生率減少的百分比，亦稱(chēng)保護(hù)率，可用于病因、防治和預(yù)后研究。（EER、CER分別指實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組發(fā)生某事件的強(qiáng)度或頻率。下同）現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四absoluteriskreduction（ARR）ARR：指實(shí)驗(yàn)組絕對(duì)危險(xiǎn)度減少值，其計(jì)算公式為：

ARR說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組某事件發(fā)生率減少的絕對(duì)數(shù)量，可用于防治和預(yù)后研究。現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四numberneededtotreat（NNT）NNT：指為獲得一例有利結(jié)果而需要治療的病例數(shù)，其計(jì)算公式為：

NNT說(shuō)明某種防治措施用于患者而得到一例額外（與對(duì)照比較）有利結(jié)果需要防治的病例數(shù)，其數(shù)值愈小，該措施臨床意義愈大。

NNT具有直觀易懂，操作方便，可指導(dǎo)個(gè)體病人的臨床決策等優(yōu)點(diǎn)，主要用于防治性研究。現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四NNT的優(yōu)點(diǎn)

舒張壓(mmHg)腦卒中發(fā)生率(%)RRRARRNNT對(duì)照組(CER)治療組(EER)91～1100.0150.0090.400.006167111～1150.200.120.400.0813

某研究根據(jù)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)時(shí)的舒張壓水平將病人分為輕度高血壓（舒張壓≤110mmHg）和中度高血壓（舒張壓≤115mmHg）兩層。每層病人又隨機(jī)分為降壓藥和安慰劑治療兩組。以腦卒中發(fā)生作為觀察的終點(diǎn)。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，中度高血壓病人中對(duì)照組與降壓治療組的腦卒中發(fā)生率分別為20％和12％；輕度高血壓病人中兩組該率分別為1.5％和0.9％。表5高血壓病人降壓治療的療效分析現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有88頁(yè)\編輯于星期四6.效應(yīng)強(qiáng)度大小副效強(qiáng)度：通常用ADR發(fā)生