藥用高分子材料第三章高分子材料在藥物制劑中的應(yīng)用原理課件

第三章高分子材料在藥物制劑中的應(yīng)用原理3.1高分子材料的界面性能3.2高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)類型3.3高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用3.4藥物經(jīng)過聚合物的擴(kuò)散高分子材料的界面性能一、表面與界面性能表面：暴露于真空的材料最外層部分；界面：不同物體或相同物質(zhì)不同相之間相互接觸的過渡部分。有時(shí)，界面和表面也統(tǒng)稱為表面。體相性能表面性能材料性能影響整體性能影響使用效果高分子材料的界面性能1.表面與高分子的吸附（高分子從溶液中吸附到固體表面）高分子的吸附結(jié)果高分子鏈可采取的構(gòu)象減少高分子取代水分子和固體表面結(jié)合熵減結(jié)合力加強(qiáng)吸附驅(qū)動(dòng)力高分子材料的界面性能吸附機(jī)制理論eg：生物黏附給藥系統(tǒng)該系統(tǒng)是利用材料對(duì)生物黏膜表面的黏附性能，使給藥系統(tǒng)在生物膜特定部位滯留時(shí)間延長，或達(dá)到使藥物在特點(diǎn)部位吸收的目的。描述吸附進(jìn)行機(jī)理的理論共有四種，如下：高分子材料的界面性能①電荷理論－電荷擴(kuò)散產(chǎn)生雙電層黏附②吸附理論－范德華力、氫鍵、疏水鍵力、水化力、立體化學(xué)構(gòu)象力黏附③潤濕理論－材料溶液在黏膜擴(kuò)散，潤濕黏膜黏附④擴(kuò)散理論－相互擴(kuò)散導(dǎo)致分子間相互纏繞目前廣泛接受的是擴(kuò)散理論。高分子材料的界面性能吸附量影響因素及規(guī)律①濃度濃度增加吸附量趨于極限值，極限吸附量（以質(zhì)量計(jì)）高分子>小分子②高聚物分子量低分子量：極限吸附量隨分子量增加而增加。高分子量：影響不明顯。高分子材料的界面性能③吸附介質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)、比表面、孔性質(zhì)）A化學(xué)性質(zhì)－決定高分子和溶劑的競(jìng)爭(zhēng)B比表面－決定吸附量C孔性質(zhì)－分級(jí)高分子非孔性介質(zhì)優(yōu)先吸附分子量大的分子，吸附層中分子量分布窄；對(duì)于孔性介質(zhì)，受孔徑限制，高分子的分子量越大，吸附量越小。高分子材料的界面性能高分子吸附模型無規(guī)線團(tuán)拋錨鏈段－表面①Simha,Frisch,Eirich-柔性高分子稀溶液模型

吸附的高分子只以少數(shù)鏈段附著在表面上，其余的鏈形成線圈或橋伸展在溶液中。②Silberberg:

吸附的高分子有許多鏈段附著在表面上，而伸進(jìn)溶液的線圈很小。高分子材料的界面性能極限吸附量估算適用于單層吸附，吸附高分子為線團(tuán)狀。注意：實(shí)際吸附量往往大于該估算值。高分子材料的界面性能高分子吸附鏈段數(shù)與表面覆蓋度的關(guān)系適用于柔性高分子稀溶液的吸附模型。注意：低覆蓋度時(shí)，正比于M的平方根；高覆蓋度時(shí)，正比于M。另外，高分子鏈柔性越強(qiáng)，越大。高分子材料的界面性能2.高分子表面膜成因：高分子鏈鏈節(jié)拋錨在表面，其余鏈節(jié)伸展在形成界面的體相中，在溶解高分子的一相界面成膜。成膜過程：確定展開體系；選擇展開溶劑。油水界面展開成膜時(shí)，展開劑的選擇規(guī)律：若高分子溶于水相，展開劑溶于油相；若高分子溶于油相，展開劑溶于水相；展開劑密度：介于油水之間，浮在界面。高分子材料的界面性能④凝聚性：增加高分子鏈間的吸引力，膜更凝聚。eg：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性⑤耐壓性：增加側(cè)鏈長度會(huì)降低膜的可壓縮性。油水界面，側(cè)鏈增長，因油溶解非極性側(cè)鏈，高分子易脫離界面進(jìn)入油相，膜的崩潰壓力降低即可壓縮性降低。

高分子材料的界面性能⑥展開性能：共聚能改善高分子展開性能。eg：聚苯乙烯不能在水面展開，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展開。⑦膜的擴(kuò)張性：帶有可電離的極性基，電離后產(chǎn)生的同性電荷更利于膜的擴(kuò)張。高分子材料的界面性能3.藥用功能膜藥物控釋膜定義：包裹在藥物顆粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳膠粒子或高分子溶液形成的連續(xù)包衣膜，要求包衣工作溫度在Tg以上，在一定溫度下冷卻凝固的薄膜。膜的透過性客觀上決定釋藥的速度。高分子材料的界面性能膜材料:膜的主要基質(zhì)組分。

eg：EC透過性是CA的1/10。增塑劑：軟化膠乳粒子并降低Tg，使包衣過程能在低溫下進(jìn)行，便于粒子呈緊密填充狀態(tài)。

eg：基質(zhì)為EC時(shí)，隨增塑劑加入量的提高，膜透過性不斷變小，最終趨于穩(wěn)定；基質(zhì)為CA時(shí)，隨增塑劑加入量的提高，膜透過性變小，增塑劑超過一定量，膜透過性又變大。高分子材料的界面性能制孔劑：增加控釋膜的透過性。

eg：尿素、甘露醇、甘油、羥丙甲纖維素包衣溶劑：包衣溶劑的組成決定控釋膜的成膜過程，因而會(huì)影響膜結(jié)構(gòu)。

eg：乙醇－水－EC包衣制膜，乙醇與水蒸發(fā)速度不同，聚合物溶液發(fā)生相分離時(shí)形成孔洞，乙醇增加，孔隙率減小.其它如拉伸強(qiáng)度、抗沖擊強(qiáng)度、彈性模量、Tg等力學(xué)性質(zhì)也對(duì)膜的透過性有影響。高分子材料的界面性能4.凝膠與功能水凝膠凝膠的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

凝膠：溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子，在高聚物分子間相互連接，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)空隙中填充了液體介質(zhì)的分散體系。

水凝膠：液體介質(zhì)為水，由水溶性或親水性高聚物組成。吸水性強(qiáng)，保水性能強(qiáng),一般壓力難以將水排除。高分子材料的界面性能B、依照凝膠含液量分類凍膠：含液量90％以上，網(wǎng)絡(luò)中溶劑不能自由流動(dòng)，呈現(xiàn)彈性半固體狀態(tài)干凝膠：含液量15％，吸收液體膨脹變?yōu)閮瞿z高分子材料的界面性能凝膠形成的因素濃度：成膠需要最小濃度，增加濃度加速凝膠。溫度：一般溫度低有利于凝膠化。電解質(zhì)：陰離子起主要作用。

eg：SO42-,Cl-加速凝膠；

I-,SCN-

阻滯凝膠。高分子材料的界面性能溶脹度影響因素有利于溶脹不利于溶脹溫度高低陰離子I-,SCN-SO42-,Cl-液體性質(zhì)？？pH？？高分子材料的界面性能透過性：分子從凝膠孔隙擴(kuò)散通過的現(xiàn)象。影響因素：溶劑性質(zhì)－含水的孔道利于水溶性物質(zhì)通過。溶劑含量－溶劑含量高，凝膠溶脹度大，孔徑大，利于分子通過。凝膠電荷－對(duì)離子擴(kuò)散與透過有選擇性。高分子材料的界面性能功能水凝膠定義：對(duì)溫度或環(huán)境因素的變化刺激有明確或顯著應(yīng)答的凝膠。溫敏水凝膠pH敏水凝膠鹽敏水凝膠光敏水凝膠形狀記憶水凝膠高分子材料的界面性能溫敏水凝膠：在水或水溶液中凝膠的溶脹與收縮強(qiáng)烈依賴溫度，凝膠體積在某一溫區(qū)（低臨界溶液溫度)有突變。

eg：聚N－異丙基丙烯酰胺與聚氨基甲酸乙酯共聚物水凝膠。此材料可在低溫時(shí)吸收傷口分泌液；高溫時(shí)呈疏水性，與組織分離，不粘合傷口。高分子材料的界面性能pH敏水凝膠：聚合物的溶脹與收縮隨著環(huán)境的pH、離子強(qiáng)度變化而變化。陰離子水凝膠平衡溶脹度隨pH增大而增大，陽離子型則隨pH增大而降低。

eg：在pH敏水凝膠中加入葡萄糖氧化酶，能將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，降低環(huán)境pH值，進(jìn)而使凝膠膨脹釋出藥物。高分子材料的界面性能溫敏及pH雙重敏感凝膠:將pH敏單體和溫敏單體通過接枝和嵌段共聚或用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)合成的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠

eg:N,N－二異丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝膠高分子材料的界面性能形狀記憶水凝膠:能夠感知環(huán)境變化(如溫度、電磁等)的刺激，并相應(yīng)這種變化，對(duì)自身狀態(tài)參數(shù)(如位置、形狀、應(yīng)變）作出調(diào)整。

eg：記憶聚氨酯PU。該聚合物質(zhì)輕、熱塑性好、可著色、以軟段即非結(jié)晶部分作可逆相，硬段即結(jié)晶部分作物理交聯(lián)點(diǎn)(固定相)，軟段的Tg為形狀回復(fù)溫度(調(diào)整原料或配比，可在-30-70℃之間得到不同相應(yīng)溫度）。高分子材料的界面性能二、高分子對(duì)制劑過程及藥物的作用固體類劑型膠體溶液類劑型藥物制劑按分散系統(tǒng)分類微粒劑型混懸液類劑型乳劑類劑型真溶液類劑型氣體類劑型中藥高分子材料的界面性能1.高分子對(duì)制劑過程的作用賦形劑固體制劑：沖壓成型，提高生物利用度；液體制劑：對(duì)藥物吸附、包裹、黏合，制成流動(dòng)性好、易沖模的粒子或粉末，加壓成片還能防止小分子藥物損耗或污染環(huán)境。優(yōu)點(diǎn)：與生物體的親和性改善，保證藥效。高分子材料的界面性能除雜劑中藥注射劑：對(duì)于中藥提取液中的樹脂等膠體雜質(zhì)，某些高分子可與之形成氫鍵聯(lián)系，增加其表面黏性及不溶性，最終沉積下來，達(dá)到除雜目的。優(yōu)點(diǎn)：提升藥物外觀品質(zhì)，確保使用安全。高分子材料的界面性能2.高分子在制劑包裝中的作用固體制劑、半固體制劑及液體制劑的包裝用高聚物材料，主要靠的是高聚物的阻隔性以及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定和安全無毒性，要求耐水、耐腐蝕、耐熱性好、機(jī)械強(qiáng)度高，其中大多數(shù)液體制劑用包裝材料還要求可熱壓滅菌。高分子材料的界面性能固體制劑片劑：塑料瓶散劑、沖劑：塑料膜（或袋）軟膏劑：軟質(zhì)、半硬質(zhì)塑料片（或管、袋）液體制劑：聚氯乙烯輸液袋、塑料瓶－聚丙烯、聚碳酸酯輸液瓶口：橡膠塞高分子材料的界面性能3.高分子對(duì)藥物和藥劑的作用高分子對(duì)藥物的作用提高生物親和性－可溶性高聚物包裹藥物使藥物具有良好可濕性降低聚集或聚附－高聚物長鏈結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)吸附力高度分散藥物抑制藥物結(jié)晶－無定形高聚物與藥物分子形成氫鍵或絡(luò)合，及表面黏度的增大可使其共沉積高分子材料的界面性能高分子在藥劑中的作用－藥用高分子材料促進(jìn)藥劑發(fā)展傳統(tǒng)劑型：賦形劑。作為片劑和一般固體制劑的輔料，被動(dòng)載體－-黏合、稀釋、崩解、潤滑現(xiàn)代藥劑：賦形劑、緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)的組件、骨架、微囊、膜材料及包衣材料－－使藥物按照預(yù)定的速率釋放高分子材料的界面性能緩釋制劑：指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與普通制劑相比，能降低給藥頻率，顯著增加患者的順應(yīng)性?？蒯屩苿褐杆幬镌谝?guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或近恒速釋放藥物，與普通制劑相比，能降低給藥頻率，血藥濃度比緩釋制劑更平穩(wěn)，顯著增加患者的順應(yīng)性。實(shí)例：雙氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期短，1天需服用3～4次，且對(duì)胃腸道刺激性較強(qiáng)，可引起胃出血和胃潰瘍。雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素為主要骨架材料，并輔以疏水性阻滯劑如乙基纖維素、硬脂酸，腸溶性丙烯酸樹脂等。還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑，如乳糖、微晶纖維素、聚維酮。上述輔料和藥物混合后，采用粉末直接壓片工藝壓制成片，人體生物等效性試驗(yàn)表明，該制劑口服后，半小時(shí)可達(dá)到有效治療濃度，12小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥，可維持較長時(shí)間有效濃度，1天僅需服用1～2次。

高分子材料的界面性能靶向制劑(靶向給藥系統(tǒng))：通過適當(dāng)?shù)妮d體使藥物選擇性地濃集于病變部位的一類給藥系統(tǒng)。通常把病變部位稱為靶部位。靶向制劑一般應(yīng)具備定位、濃集、控釋及無毒可生物降解四個(gè)要素。被動(dòng)靶向制劑：被吞噬主動(dòng)靶向制劑：修飾成“導(dǎo)彈”物理化學(xué)靶向制劑：靶－特殊物化性質(zhì)區(qū)返回高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)一、復(fù)合結(jié)構(gòu)類型異質(zhì)異相－不同高聚物形成接枝或嵌段類的大分子復(fù)合物，或不同高聚物組成的共聚物、充填復(fù)合物或互穿網(wǎng)絡(luò)；同質(zhì)異相－半結(jié)晶高聚物異質(zhì)同相－異質(zhì)同晶作用：高分子材料更精細(xì)化、功能化、智能化，利于藥物制劑新劑型的獲得。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)固體半固體制劑中藥物與高聚物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)主要有：粒子分散結(jié)構(gòu)、膜與微囊結(jié)構(gòu)、凝膠與溶液結(jié)構(gòu)。1.粒子分散結(jié)構(gòu)固體半固體制劑①藥物粒子分散在高聚物基材中藥物粒子聚合物高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)②藥物粒子及高聚物粒子分散于聚合物基材淀粉基可崩解固體片劑藥物粒子聚合物粒子聚合物淀粉纖維素顆粒高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)③藥物粒子分散在高聚物凝膠網(wǎng)絡(luò)中聚合物凝膠網(wǎng)絡(luò)藥物粒子④藥物粒子包裹在聚合物囊（膜）中聚合物囊（膜）藥物粒子

聚合物高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)對(duì)于液體制劑，分散相可以是不溶性藥物顆粒，或者是載藥的高聚物為凝膠粒子、高聚物膠束以及膠乳粒，連續(xù)相一般是水或高分子水溶液。①藥物沉積或溶解于微凝膠粒子中微凝膠：經(jīng)過交聯(lián)制得直徑<1um的球形凝膠，流動(dòng)性好，不溶解，有囊高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)②藥物粒子懸浮于高分子溶液中

混懸制劑③藥物溶解于高分子溶液高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)④藥物粒子含于高聚物膠束或乳膠粒子，懸浮于乳膠溶液乳膠粒：分散在水中的有機(jī)單體，在乳液中聚合得到的粒子，周圍吸附了一層乳化劑分子，形成帶電保護(hù)層。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)2.包衣膜與微膠囊結(jié)構(gòu)包衣：指在片劑的外表面均勻地包裹上一定厚度的衣膜。作用：控制藥物在胃腸道的釋放部位及速度；掩蓋苦味或不良?xì)馕?；防潮、避光、隔離空氣以增加藥物穩(wěn)定性；防止藥物配伍變化；改善片劑的外觀。分類：糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分為胃溶型、腸溶型和水不溶型。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①高聚物共混物或共聚物構(gòu)成的多相復(fù)合結(jié)構(gòu);②通常為多孔或致密（包衣后激光打孔）或非水溶性。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)微膠囊：具有一定通透性的球狀小囊體，外層為半透膜，內(nèi)核為液體或固體藥物。作用：藥物通過高分子材料分子間的間隙滲透、緩慢地釋放，作用于施藥對(duì)象的靶周圍。能起到掩蓋藥物的不良臭味、提高藥物穩(wěn)定性；藥物起效快；將液體藥物制成固體制劑；可延緩或定位釋藥的作用。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)微膠囊超微結(jié)構(gòu)圖(左)、微膠囊表面(中)及囊壁(右)高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)高分子微膠囊藥物釋放體系可分為貯庫式結(jié)構(gòu)和基體式結(jié)構(gòu)。貯庫式結(jié)構(gòu)：藥物集中在內(nèi)層，外層是高分子膜材料?；w式結(jié)構(gòu)：藥物均勻分散在膠囊內(nèi)－單分散或聚集態(tài)分散在基體中。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)3.給藥裝置定義：由多種結(jié)構(gòu)組合而成的，個(gè)性化、功能化、智能化給藥系統(tǒng)。eg1：包衣層與崩解劑構(gòu)成的脈沖裝置－在普通片芯中加入崩解劑、溶脹劑、或泡騰劑。藥物粒子崩解劑或溶脹劑

高分子材料衣層高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)eg2：雙層膜結(jié)構(gòu)－內(nèi)層和外層均含有藥物，調(diào)節(jié)復(fù)方藥物在內(nèi)外層比例及外層阻滯劑量達(dá)到控制藥物釋放目的聚合物囊（膜）藥物粒子

聚合物高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)二、復(fù)合結(jié)構(gòu)藥劑的釋藥特性1.一般復(fù)合結(jié)構(gòu)藥物釋放機(jī)制通過孔的擴(kuò)散聚合物降解從包衣、微膠囊、高聚物微凝膠、聚合物膠束與微乳膠粒的膜表面釋放。2.緩、控釋給藥的機(jī)制擴(kuò)散、溶解、滲透、離子交換和高分子掛接高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)3.釋藥速率模型釋藥指數(shù)n=0.5時(shí)，釋藥速率符合Higuchi模型;n=1時(shí)，為零級(jí)釋藥模型，釋藥速率不受時(shí)間影響。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)4.不同劑型釋藥特性藥物粒子分散型固體藥劑釋藥特性藥物粒子分散在高聚物基材中：高聚物水溶性，藥物與生物體的親和性高并具有對(duì)生物膜的粘合性，加快釋藥速度；高聚物疏水性，釋藥速度受阻，藥物通過擴(kuò)散達(dá)到緩釋效果。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)藥物粒子和高聚物分散在高聚物基材中：速度取決于分散的高聚物粒子高聚物粒子若為微晶纖維素或交聯(lián)羥甲基纖維素等，利用毛細(xì)管作用或溶脹性質(zhì)崩解片劑，釋藥速率快。例：口腔速釋崩解片高聚物粒子若吸水凝膠化，將減緩釋藥速度。高聚物粒子若與藥物以化學(xué)鍵結(jié)合，鍵的水解斷裂速度決定緩釋速度。高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)骨架片制劑釋藥特性不溶性骨架片溶蝕性骨架片

親水性凝膠骨架片高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)膜劑釋藥特性調(diào)節(jié)膜材料親水性、生物黏附性、孔徑大小控制釋藥速率無孔膜：核與膜藥物分配后擴(kuò)散－通過聚集的大分子鏈之間形成的空間連續(xù)傳遞微孔膜：致密親水膜，核與膜孔中液體藥物分配后擴(kuò)散－溶解的藥物通過液體填充的孔隙傳遞－非連續(xù)傳遞高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)水凝膠膜：藥物擴(kuò)散途徑－膨脹高聚物中的水－游離水有孔膜：膜中致孔劑或水溶性高分子材料－含水環(huán)境溶解－形成孔洞－藥物釋放載藥納米?？贵w靶細(xì)胞或致病菌高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)智能納米制劑釋藥特性特點(diǎn)：靶向性(有在腫瘤中聚集傾向)；循環(huán)時(shí)間長(因體積小不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸收、肝排除、腎排泄)高分子與藥物構(gòu)成的復(fù)合結(jié)構(gòu)特殊概念比較名稱粒徑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)納米囊10-1000nm藥庫膜殼型固態(tài)膠體粒納米球10-1000nm基質(zhì)骨架型固態(tài)膠體粒微凝膠1nm-1μm交聯(lián)的聚合物粒子溶脹在良性溶劑環(huán)境中微球1-250μm高分子載體包裹或吸附藥物微囊1-5000μm微型貯庫制劑和骨架制劑膠束親水和親油基團(tuán)的綜合作用復(fù)方丹參滴丸與傳統(tǒng)片劑的比較活性成分優(yōu)勢(shì)：

復(fù)方丹參滴丸提取丹參中的水溶性成分丹參素；三七中的有效成分三七皂甙，生物利用度高；冰片為天然冰片，含量低，對(duì)腸胃刺激小。復(fù)方丹參片中選用的是丹參中的脂溶性成分丹參酮、三七原粉，人體的吸收率低；冰片大多為人工合成冰片，含量高，長期服用對(duì)腸胃刺激性大。片劑所選用的藥材大多來自藥材批發(fā)市場(chǎng)，質(zhì)量無法得到監(jiān)控，制劑工藝難以規(guī)范。復(fù)方丹參滴丸與傳統(tǒng)片劑的比較藥劑學(xué)優(yōu)勢(shì)：

滴丸屬于固態(tài)分子分散體系，藥物有效成分呈分子狀態(tài)直接分散于基質(zhì)中，進(jìn)入體內(nèi)可迅速釋放，有利于充分吸收而發(fā)揮療效，滴丸除口服外還可舌下含服，藥物通過舌下豐富的毛細(xì)血管直接吸收入血，迅速起效：含服滴丸后3-8分鐘可以起效，速度基本等同于速效救心丸和硝酸甘油，可用于急救；而復(fù)方丹參片由于是片劑，崩解時(shí)間在30分鐘以上，不能用于急救。滴丸同時(shí)避免了肝臟首過效應(yīng)，提高了藥物的利用率。復(fù)方丹參滴丸與傳統(tǒng)片劑的比較毒副作用比較：據(jù)前期臨床實(shí)驗(yàn)觀察，服用復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)僅為1％，后期的患者反饋及文獻(xiàn)報(bào)道，尚未發(fā)現(xiàn)服用復(fù)方丹參滴丸后有不良反應(yīng)出現(xiàn)，而復(fù)方丹參片中含有人工合成冰片，含量高，長期服用對(duì)腸胃刺激性大。復(fù)方丹參滴丸與傳統(tǒng)片劑的比較改型后的現(xiàn)狀該制劑自1994年問世以來，1997年首次成為世界范圍內(nèi)第一例以藥品身份進(jìn)入美國FDAIND的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中藥制劑；2000年首次以處方藥的形式進(jìn)入俄羅斯市場(chǎng)，并先后以處方藥或非處方藥的身份進(jìn)入韓國、越南、古巴和阿聯(lián)酋等16個(gè)國家和地區(qū)銷售；在18個(gè)國家進(jìn)行了商標(biāo)注冊(cè)，成為現(xiàn)代中藥的成功典范。返回高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用一、充填材料填充劑(稀釋劑)：填充藥物的質(zhì)量或體積，助其壓片成型。潤濕劑：藥物疏水性強(qiáng)，難潤濕，潤濕劑可增加藥物分散性，使片面光滑無缺陷。吸收劑：原料藥含有油類或其他液體時(shí)，吸收劑可使其成為固態(tài)，利于壓片。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用填充劑的高分子材料種類名稱性能淀粉價(jià)格低廉、性質(zhì)穩(wěn)定、稀釋性好、外觀色澤好。但單獨(dú)使用于會(huì)造成片劑松散。糊精黏結(jié)力強(qiáng)。但單獨(dú)使用易形成片面麻點(diǎn)、水印；或造成片劑崩解或溶出延緩乳糖價(jià)高、性質(zhì)穩(wěn)定、無吸濕、壓延性好、壓片光潔美觀，國外多用微晶纖維素可壓性好、結(jié)合力強(qiáng)、具一定崩解能力甘露醇微甜、溶解吸熱有清涼感、口中無沙礫感、易做咀嚼片填充劑高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用二、黏合性與黏附材料黏合劑：某些藥物粉末本身不具有黏性或黏性較小，需要加入黏性物質(zhì)才能使其黏合取來，所加物質(zhì)稱黏合劑。eg：淀粉漿、羧甲基纖維素鈉CMC-Na、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮、卡波沫等注意：黏合劑過量加入會(huì)阻止藥片崩解。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用三、崩解性材料崩解劑：克服壓縮產(chǎn)生的黏結(jié)力，使片劑在胃腸道中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)。崩解原理：通過高分子材料的毛細(xì)管作用吸水或在水中溶脹，促使片劑崩解。eg：干淀粉、羧甲基淀粉鈉CMS-Na、低取代羥丙基纖維素LHPC、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用四、(包衣)膜材料1.膜劑中應(yīng)用的高分子材料膜劑定義：藥物溶解或混懸于適宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜狀制劑

膜劑成膜材料的選擇需考慮材料的拉伸強(qiáng)度、柔軟性、吸濕性、水溶性。eg：明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓊脂、海藻酸及鹽、淀粉、聚乙烯醇等高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用2.包衣材料特點(diǎn):生產(chǎn)周期短,效率高,片重增加少(2％-5％)（1）纖維素衍生物羥丙甲纖維素(HPMC)－膜透明堅(jiān)韌、無黏結(jié)現(xiàn)象－成膜性最好羥丙基纖維素(HPC)－易黏結(jié)，需混合其它材料使用乙基纖維素(EC)-調(diào)節(jié)膜的通透性，改善藥物擴(kuò)散速度，避免包衣時(shí)有機(jī)溶劑蒸汽損害高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用醋酸纖維素肽酸酯(CAP)-吸濕性，與疏水輔料共用－抗透濕（2）丙烯酸樹脂類甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸單體共聚這種材料有腸溶、胃溶多種型號(hào)－較理想（3）聚乙二醇(PEG)-耐熱性差，不單用（4）聚維酮(PVP)-堅(jiān)固、但易吸濕、黏結(jié)（5）其它如：聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)-良好的胃溶型膜衣材料，防潮高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用五、保濕性材料疏水性油類：二甲基硅油、凡士林－保護(hù)皮膚防止水份蒸發(fā)的乳膏親水性物質(zhì)：吸收水，用來制備凝膠劑、軟膏霜?jiǎng)ＷC制劑半固態(tài)并含有大量水份。凝膠劑材料：瓊脂、果膠、纖維素類衍生物；卡波沫、泊洛沙姆軟膏霜?jiǎng)┎牧希貉蛎?、膽固醇、低分子量?00－700）聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用六、環(huán)境應(yīng)答性和緩控釋性性材料（一）環(huán)境應(yīng)答性高分子材料:指對(duì)環(huán)境條件如溫度、酸堿性、光電等的變化，其聚集態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)變化的材料。藥物制劑中普遍應(yīng)用的環(huán)境應(yīng)答性高分子材料是高分子水凝膠(智能水凝膠/環(huán)境敏感性水凝膠/功能水凝膠)高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用構(gòu)成：親水性聚合物通過化學(xué)鍵、氫鍵、范德華力或物理纏結(jié)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不溶于水，但能吸收大量的水而溶脹。作用：保護(hù)藥物不受環(huán)境影響；控制藥物釋放的進(jìn)行或停止，通過環(huán)境微弱的變化刺激改變結(jié)構(gòu)，通常是體積膨脹或收縮，具有開關(guān)性能。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用1.溫敏水凝膠－凝膠體積隨溫度變化而變化分類：熱脹溫度敏感型和熱縮溫度敏感型水凝膠。熱脹溫度敏感型水凝膠：指水凝膠的體積在某一溫度附近隨溫度升高而突然增加，這一溫度叫“較高臨界溶解溫度（UCST）”。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因：UCST以上大分子鏈親水性增加，分子鏈因水合而伸展，使水凝膠突然體積膨脹。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用熱縮溫度敏感型水凝膠：指水凝膠的體積在某一溫度附近隨溫度升高而急劇下降，這一溫度叫“較低臨界溶解溫度（LCST）”。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因：隨溫度升高，大分子鏈?zhǔn)杷栽鰪?qiáng)，分子發(fā)生卷曲，體積收縮。

eg：蛋白質(zhì)類藥物控釋高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用①共價(jià)交聯(lián)溫敏水凝膠－主要有N-取代丙烯酰胺類聚合物(LCST：25－32℃)作用：制備眼用水凝膠制劑及蛋白質(zhì)、多肽類藥物緩控釋制劑－未用于臨床缺點(diǎn)：需要調(diào)節(jié)體內(nèi)病變部位溫度合成所用乙烯基單體和交聯(lián)劑有毒聚合物對(duì)血小板有刺激性高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用②熱可逆水凝膠（TGR）－室溫呈自由流動(dòng)的液態(tài)，體溫呈凝膠態(tài)。作用：對(duì)特定部位注射給藥（利用其特性）制備：藥物與聚合物水溶液簡(jiǎn)單混合可逆凝膠材料種類：聚環(huán)氧乙烷（PEO)與聚環(huán)氧丙烷（PPO)嵌段共聚物－泊洛沙姆或普流羅尼-應(yīng)用最廣高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用③新型智能共聚物泊洛沙姆：較高濃度才能夠在體溫下形成凝膠，而濃度大會(huì)改變制劑滲透度、凝膠機(jī)理及引起眼部不適如視覺模糊、結(jié)殼。智能的泊洛沙姆－聚丙烯酸接枝共聚物：在低濃度（1％－5％）、體溫、pH=7成凝膠；具黏彈性和生物黏附性－視覺無障礙；溶解疏水性藥物到水介質(zhì)中，充當(dāng)其有效傳遞體；較高濃度（5％）凝膠符合零級(jí)釋放，無突釋現(xiàn)象；無毒副作用。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用2.pH敏感水凝膠－凝膠體積隨pH值、離子強(qiáng)度變化而變化一般來說，具有pH響應(yīng)性的水凝膠都是含有酸性或堿性側(cè)基的大分子網(wǎng)絡(luò)，分為兩種：堿性敏感水凝膠（陰離子）－大分子鏈上含有羧基等在堿性介質(zhì)中解離的酸性基團(tuán)酸性敏感水凝膠（陽離子）－大分子鏈上含有氨基等在酸性介質(zhì)中解離的堿性基團(tuán)高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用敏感原因：pH或離子強(qiáng)度變化，凝膠網(wǎng)絡(luò)含有的酸堿基團(tuán)發(fā)生電離，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大分子間氫鍵解離，引起不連續(xù)的溶脹體積變化。適用：口服藥物控制釋放制劑，定位于胃或小腸局限：不能生物降解，故只適于口服給藥，不適于植入、注射給藥高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用3.葡萄糖敏感水凝膠－胰島素控釋制劑固定葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感膜體系刀豆球蛋白固定化體系葡萄糖進(jìn)入葡萄糖基胰島素釋放高分子膜聚甲基丙烯酸羥乙酯刀豆球蛋白固定化胰島素自調(diào)節(jié)釋放體系示意圖高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用可逆的溶液－凝膠轉(zhuǎn)變的水凝膠體系+葡萄糖－葡萄糖凝膠溶液

自由葡萄糖

聚合物鍵合的葡萄糖刀豆球蛋白高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用4.電信號(hào)敏感水凝膠－聚電解質(zhì)制備的凝膠，在外加電場(chǎng)作用下產(chǎn)生膨脹或收縮。5.雙重敏感水凝膠溫度、pH敏感水凝膠－pH敏感聚合物單體與溫敏聚合物單體共聚制備方法：互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)(IPN),IPN包括full－IPN和semi－IPN兩種技術(shù)。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用full-IPN兩種聚合物單體同時(shí)在體系中分別聚合并分別形成交聯(lián)，兩種聚合物網(wǎng)絡(luò)互相交織互穿但無交聯(lián)，存在次價(jià)鍵作用。semi-IPN在聚合物(A)的單體聚合體系中混入另一種高分子(B),B分子鏈貫穿于聚合物A的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，兩種聚合物網(wǎng)絡(luò)相互獨(dú)立相互依賴。6.其它敏感性水凝膠環(huán)境敏感性水凝膠的敏感性、生物相容性、生物降解性有待于進(jìn)一步提高。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用（二）緩控釋性材料作用：利用高分子聚集態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和溶解、溶脹、及降解性質(zhì)，通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕、降解、滲透、離子交換、高分子掛接，達(dá)到藥物的緩釋、控釋目的?？蒯?、緩釋材料有許多相同，但在與藥物結(jié)合或混合方式及制備工藝上有不同，最終表現(xiàn)不同的釋藥特性。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用1.骨架型緩控釋材料水溶性或凝膠骨架釋藥機(jī)理：通過水化層的擴(kuò)散/高分子鏈的作用釋藥，骨架材料的分子量越大，藥物釋放速率越快。常用材料：羥丙甲纖維素高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用可溶蝕或可生物降解骨架可溶蝕骨架釋藥機(jī)理：通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制藥物釋放。常用材料：巴西棕櫚蠟、聚乙二醇、氫化植物油可生物降解或生物溶蝕骨架釋藥機(jī)理：通過高分子鏈的斷裂控制藥物釋放。常用材料：聚乳酸、殼聚糖、聚原酸酯溶蝕性骨架片高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用不溶性骨架釋藥機(jī)理：通過骨架材料內(nèi)的孔道控制藥物釋放，在胃腸中不崩解，釋藥后隨糞便排出。常用材料：乙基纖維素、尼龍、硅橡膠、聚乙烯、聚氯乙稀不溶性骨架片高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用2.膜型緩、控釋材料微孔膜包衣材料材料特點(diǎn)：具有一定強(qiáng)度和耐胃腸液侵蝕的性質(zhì)，在胃腸道不被破壞，最后由腸道排出，如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹脂。釋藥機(jī)理：高分子材料與致孔劑（水溶性物質(zhì)如PEG、PVP、糖、鹽等）合用成膜，通過致孔劑在胃腸液中溶解形成微孔或通道釋藥。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用腸溶膜包衣材料材料特點(diǎn)：包衣阻滯、可溶解，利用溶解性產(chǎn)生緩釋作用。常用材料：醋酸纖維素肽酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素肽酸酯、丙烯酸樹脂L、S型高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用3.高分子滲透膜－半透膜材料特點(diǎn)：水不溶性高分子材料通過不同方法制備微孔膜，具有一定大小的孔隙，也叫半透膜，具有滲透性。釋藥機(jī)理：通過制成滲透泵片釋藥，比骨架型優(yōu)越。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用4.離子交換樹脂材料特點(diǎn)：用于離子藥物的控釋，離子交換樹脂是交聯(lián)的聚電解質(zhì)，分子鏈帶有大量離子基團(tuán)，不溶于水。釋藥機(jī)理：離子型藥物結(jié)合在帶有相反電荷的離子交換樹脂上，通過與釋放介質(zhì)中的離子進(jìn)行交換，釋放藥物。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用5.高分子掛接釋藥機(jī)理：是指采用本身無或有弱的藥理活性的聚合物,通過在體內(nèi)可解離的基團(tuán)或短鏈鍵合上藥物分子,形成高分子前藥。高分子前藥在體內(nèi)通過降解作用,釋放藥物,達(dá)到控釋目的。優(yōu)點(diǎn)：連接大量藥物分子－產(chǎn)生緩釋效應(yīng)；同時(shí)連接藥物和導(dǎo)向基團(tuán)－自動(dòng)尋找功能；高分子活性與小分子藥物活性配合；高分子前藥獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)特征－在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用缺點(diǎn)：難于通過生物膜屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，難以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞；分子量若大于腎閾值，難以透過腎濾、不被血液吸收。注意：靶向藥物采用的高分子應(yīng)選用水溶性和非免疫原性高分子，釋藥后易排出體外。高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用七、納米材料納米藥物：以高分子為輔料，通過高分子形成納米粒子(球或囊)的工藝技術(shù)，把藥物和生物活性的物質(zhì)通過溶解、包裹作用載于納米粒子的內(nèi)部，或通過吸附、附著作用位于納米粒表面。優(yōu)點(diǎn)：緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用。藥方分析板藍(lán)根沖劑：蔗糖、糊精復(fù)方氨酚烷胺膠囊輔料為：淀粉、糊精、羧甲基纖維素鈉。酚麻美敏片輔料為：粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉甘醇酸鈉、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、歐巴代、棕櫚蠟。返回藥物經(jīng)過聚合物的擴(kuò)散一、藥物經(jīng)過聚合物的傳質(zhì)過程（一）分散傳質(zhì)過程在藥物制劑中，用高分子材料為輔料制備的各種藥物固體緩、控釋制劑，一般分為兩種：骨架型－藥物溶解或分散在骨架內(nèi)儲(chǔ)庫型－藥物儲(chǔ)存在聚合物形成的膜內(nèi)或分散在儲(chǔ)庫內(nèi)骨架中藥物經(jīng)過聚合物的擴(kuò)散藥物通過聚合物膜或聚合物骨架進(jìn)行釋藥的步驟藥物溶出并進(jìn)入周圍的聚合物或孔隙；由于濃度梯度，藥物分子擴(kuò)散透過聚合物屏障，達(dá)到聚合物表面；藥物從聚