DNA的損傷修復(fù)與基因突變課件

第五章

DNA損傷與修復(fù)和基因突變第一節(jié)DNA損傷第二節(jié)DNA的修復(fù)第三節(jié)基因突變（一）堿基1.嘧啶堿2.嘌呤堿嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤電離輻射氧自由基H+烷化劑復(fù)制錯誤核苷類似物一、DNA分子的自發(fā)性損傷堿基配對產(chǎn)生的誤差，經(jīng)過DNA聚合酶校正和單鏈結(jié)合蛋白等綜合因素作用下仍然出現(xiàn)的損傷?；プ儺悩?gòu)脫氨試劑DNA聚合酶的打滑活性氧引起的誘變堿基丟失1、互變異構(gòu)4種堿基各自的異構(gòu)體間都可自發(fā)地互變（烯醇式與酮式間的互變），這會使堿基間發(fā)生錯配，使A-C、T-G等。2、脫氨試劑堿基的環(huán)外-NH2有時會自發(fā)脫落，使C→U、A→次黃嘌呤（I）、G→黃嘌呤（X）等，DNA復(fù)制時，U-A、I-X、I-C配對，導(dǎo)致子代DNA序列錯誤。5-甲基胞嘧啶脫氨基產(chǎn)生T（引起C-G→T-A），而C脫氨基產(chǎn)生U（它通常被移出或被C代替）。4、活性氧引起的誘變細(xì)胞代謝副產(chǎn)物O-2-、H2O2等會造成堿基損傷，產(chǎn)生胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等堿基修飾物，引起堿基配對錯誤。5、堿基丟失2、電離輻射產(chǎn)生·OH自由基，導(dǎo)致堿基變化

脫氧核糖分解

DNA鏈斷裂

DNA鏈、蛋白質(zhì)的交聯(lián)三、化學(xué)因素引起的DNA損傷1、烷化劑胞嘧啶(C)胸腺嘧啶(T)腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)2、堿基類似物5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。它們的結(jié)構(gòu)與堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成。4、亞硝酸鹽DNA損傷的后果信號傳導(dǎo)異常長時辰效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA修復(fù)機(jī)制短期效應(yīng)異常增生和代謝生理功能紊亂細(xì)胞死亡細(xì)胞增殖減少基因表達(dá)異?；蚪M不穩(wěn)定2、O6-甲基鳥嘌呤-DN甲基轉(zhuǎn)移酶修復(fù)O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT

O6-甲基鳥嘌呤3、切除修復(fù)(excisionrepair)對多種DNA損傷包括堿基脫落形成的無堿基位點(diǎn)、嘧啶二聚體、堿基烷基化、單鏈斷裂等都能起修復(fù)作用。Uvr系統(tǒng)參與的長片段切除修復(fù)4、錯配修復(fù)

錯配修復(fù)是以模板鏈的信息來糾正新合成鏈錯配堿基的一種修復(fù)方式。N6-甲基腺嘌呤5、重組修復(fù)在沒有互補(bǔ)鏈可直接利用時，如在DNA復(fù)制進(jìn)行時發(fā)生DNA損傷，此時DNA兩條鏈已經(jīng)分開，修復(fù)可用DNA重組方式。6、SOS修復(fù)SOS修復(fù)是DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷、細(xì)胞處于危急狀態(tài)時所誘導(dǎo)的一種DNA修復(fù)方式，修復(fù)結(jié)果只是能維持基因組的完整性，但留下的錯誤較多，又稱為錯誤傾向修復(fù)（error-pronerepair），使細(xì)胞有較高的突變率。RecA的三種功能a、DNA重組活性b、與ssDNA結(jié)合活性c、少數(shù)蛋白的proteinase活性當(dāng)DNA正常復(fù)制時（無復(fù)制受阻，無DNA損傷，無TTdimer）RecA不表現(xiàn)proteinase活性當(dāng)DNA復(fù)制受阻/DNAdamaged細(xì)胞內(nèi)原少量表達(dá)的RecA與SSDNA結(jié)合修復(fù)損傷LexA降解RecA高效表達(dá)SOSopen當(dāng)DNA復(fù)制度過難關(guān)后RecA很快消失LexAgeneonSOSoff第三節(jié)基因突變

(一)點(diǎn)突變(pointmutation)指DNA分子上一個堿基的變異（置換）1.轉(zhuǎn)換(transition)：發(fā)生在同型堿基之間的置換2.顛換(transversion)：發(fā)生在異型堿基之間的置換AGTC轉(zhuǎn)換顛換

HbSHbA基因模板鏈CACCTCmRNAGUGGAG肽鏈第6位氨基酸ValGlu鐮形紅細(xì)胞貧血病人的Hb(HbS)與正常成人的Hb(HbA)比較

(二)缺失(deletion)和插入(insertion)

1.缺失：一個堿基或一段核苷酸鏈從

DNA大分子上消失 2.插入：

DNA大分子上多了一個堿基或一段核苷酸鏈

(三)框移突變

(frame-shiftmutation):缺失和插入引起的三聯(lián)體密碼的閱讀方式改變，造成蛋白質(zhì)氨基酸排列順序發(fā)生改變。

正常 5′……GCA

GUA

CAU

GUC…… 丙纈組纈缺失C5′……GAG

UAC

AUG

UC…… 谷酪蛋絲DNATACTAA,AAGTACTATTACTCCRNAUACUAAUAGUAC