食品安全風(fēng)險(xiǎn)危害特性

食品安全風(fēng)險(xiǎn)危害特性第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念劑量反應(yīng)模擬的原則化學(xué)危害物的劑量反應(yīng)分析致病菌的劑量反應(yīng)-分析主要內(nèi)容第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量反應(yīng)關(guān)系基本概念

第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二效應(yīng):一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的可以用計(jì)量單位來表示的生物學(xué)變化。反應(yīng):一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比例。毒作用譜:機(jī)體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學(xué)變化。2023/4/194毒作用的描述第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二損害作用(adverseeffect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。2023/4/195損害作用與非損害作用第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2023/4/196損害作用與非損害作用第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2023/4/197損害作用與非損害作用第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物

的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡2023/4/198毒效應(yīng)譜第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。2023/4/199毒物的毒效應(yīng)

第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二靶器官(targetorgan)：①外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。②許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。③在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。④某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。2023/4/1910第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

2023/4/1911第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)?？煞譃棰俳佑|生物學(xué)標(biāo)志

②效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

③易感性生物學(xué)標(biāo)志2023/4/1912生物學(xué)標(biāo)志第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)

對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括：體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。2023/4/1913第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

2023/4/1914第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility))是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。2023/4/1915第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二生物學(xué)標(biāo)志2023/4/1916接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶器官劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二⑴生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具；⑵接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；⑶效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；⑷易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。2023/4/1917生物學(xué)標(biāo)志第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二⑴劑量⑵反應(yīng)與效應(yīng)⑶劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量－效應(yīng)關(guān)系⑷劑量-反應(yīng)曲線2023/4/1918劑量、劑量－反應(yīng)關(guān)系和劑量－效應(yīng)關(guān)系第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量(dose)：

決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。

2023/4/1919第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二效應(yīng)(gradedresponse)通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。反應(yīng)(quantalresponse)

用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。

2023/4/1920反應(yīng)與效應(yīng)效應(yīng)反應(yīng)第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量－反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量－效應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

2023/4/1921劑量-反應(yīng)關(guān)系和

劑量-效應(yīng)關(guān)系第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量－反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。在毒理學(xué)研究中，劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

2023/4/1922第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二對稱S形曲線S形曲線

非對稱S形曲線直線拋物線雙曲線指數(shù)曲線2023/4/1923劑量-反應(yīng)曲線第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2023/4/1924毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）

毒性的描述方法比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

表示毒性常用指標(biāo)第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二①致死劑量②閾劑量和最大無作用劑量③毒作用帶2023/4/1925表示毒性常用指標(biāo)第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二致死劑量或濃度

在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)2023/4/1926致死劑量第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，僅引起個(gè)別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。2023/4/1927致死劑量第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。

2023/4/1928閾劑量和最大無作用劑量第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二觀察到損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。2023/4/1929第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二最大無作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）

指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

2023/4/1930第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二未觀察到損害作用的劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。2023/4/1931第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸2023/4/1932

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

LOAELNOAEL

LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二致死劑量：①絕對致死量（LD100）②半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受劑量（MTD，LD0）2023/4/1933

毒性上限參數(shù)第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL）（2）有害作用閾（threshold）（3）末觀察到有害作用劑量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用劑量（2）閾（threshold）（3）最大無作用劑量2023/4/1934毒性下限參數(shù)第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

100┫%┫**┫○┫┫50┫┫┫*┫○┫○○○○┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳153060

NOAELLOAELmg/kg

閾2023/4/1935劑量—反應(yīng)關(guān)系第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量AST肝病理尿RBC腎病理200mg/kg++++++60mg/kg－+－－

20mg/kg－－－－靶器官肝腎LOAEL60mg/kg200mg/kgNOAEL20mg/kg60mg/kg總結(jié)：NOAEL20mg/kg；LOAEL60mg/kg2023/4/1936試驗(yàn)結(jié)果綜合評價(jià)第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二毒作用帶（toxiceffectzone）表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一。1，急性毒作用帶2，慢性毒作用帶2023/4/1937毒作用帶第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）

半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。

2023/4/1938毒作用帶第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac

與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。

2023/4/1939毒作用帶第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值。在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。2023/4/1940安全限值第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二MOS=NOAEL/人群暴露量2023/4/1941計(jì)算公式第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二危險(xiǎn)度（risk）：

指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。即指接觸污染物時(shí)產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險(xiǎn)度可分為歸因危險(xiǎn)度和相對危險(xiǎn)度。安全性（Safety）：低于社會可接受的危險(xiǎn)度就是安全，否則為不安全。在毒理學(xué)中，安全性評價(jià)（Safetyevaluation）是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價(jià)化學(xué)物的安全性。2023/4/1942第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二安全限值：動物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：⑴利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；⑵利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)，⑶利用數(shù)學(xué)模型。2023/4/1943第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二有閾毒性作用：安全限值=NOAEL/SF○每日容許攝入量（ADI）○最高容許濃度（MAC）○USEPA的參考劑量（RfD，RfC）無閾毒性作用：○實(shí)際安全劑量（VSD）2023/4/1944

安全限值第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。閾限量

(thresholdlimitvalue,TLV)為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。

參考劑量(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。2023/4/1945第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)

2023/4/1946安全限值不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動學(xué)100.5（3.2）圖2-5100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)毒動學(xué)毒效學(xué)毒動學(xué)

100.4100.6100.5100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2)2023/4/1947安全系數(shù)·不確定系數(shù)第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?；炯僭O(shè)為：①人是最敏感的動物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物的代謝，與體重（或體表面積）相關(guān)。這兩個(gè)假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。2023/4/1948實(shí)驗(yàn)動物外推到人第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二○以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動物敏感，差別可能達(dá)10倍。因此可以利用安全系數(shù)來計(jì)算人的相對安全劑量?！鹨阎酥掳┪锒紝δ撤N實(shí)驗(yàn)動物具有致癌性。實(shí)驗(yàn)動物致癌物是否都對人有致癌性，還不清楚，但此已作為動物致癌試驗(yàn)的基礎(chǔ)?！鹨话阏J(rèn)為，如果某一化學(xué)物對幾個(gè)物種實(shí)驗(yàn)動物的毒性是相同的，則人的反應(yīng)也可能是相似的。2023/4/1949

實(shí)驗(yàn)動物外推到人第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并不是為了證明化學(xué)品的安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作用。2023/4/1950高劑量暴露第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二

人擬用劑量100倍↓↓化學(xué)物A┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓化學(xué)物B┕────┘∴毒性無毒性毒性作用B>A

作用2023/4/1951檢測和評價(jià)第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。2023/4/1952成年健康動物和人暴露途徑第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二對于藥物，常用治療指數(shù)來計(jì)算其安全性，TI=LD50/ED50。TI越大安全性越高。有認(rèn)為新藥的治療指數(shù)大于5時(shí)，可考慮進(jìn)行下一步臨床前實(shí)驗(yàn)研究。TI的缺點(diǎn)是沒有反映療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系的斜率。2023/4/1953劑量-反應(yīng)比較

1．治療指數(shù)（TI）第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二對于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，為了比較兩種或多種化學(xué)物毒作用，可比較強(qiáng)度和效能。強(qiáng)度是指相等效應(yīng)時(shí)劑量的差別。效能是指效應(yīng)的差別，以引起的最大效應(yīng)Emax代表效能的高低?；瘜W(xué)物的效能取決于化學(xué)物本身的內(nèi)在活性和藥理/毒理作用的特點(diǎn)。而在劑量-效應(yīng)曲線中產(chǎn)生相等效應(yīng)1/2Emax所需劑量或劑度的大小是與化學(xué)物或藥物的強(qiáng)度成反比。2023/4/19542．強(qiáng)度（potency）和效能（Efficacy）第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二4種化學(xué)物劑量-效應(yīng)關(guān)系比較可以認(rèn)為毒作用的強(qiáng)度A>B，C>D；效能A=B，C<D。2023/4/1955第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量反應(yīng)模擬的原則

第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二劑量反應(yīng)模擬的原則1、數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)的選擇數(shù)據(jù)類型2劑量反應(yīng)模型

連續(xù)劑量反應(yīng)模型

劑量質(zhì)反應(yīng)模型

閾值反應(yīng)程度變量模型基于生物學(xué)的劑量-反應(yīng)模型3、統(tǒng)計(jì)分布

連續(xù)分布

離散分布4模型擬合和參數(shù)估計(jì)模型比較6.不確定性描述

第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二1、數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)選擇：刪除NOAEL明顯偏大的數(shù)據(jù)；不明顯劑量-反應(yīng)的數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)類型：劑量-質(zhì)數(shù)據(jù)

離散數(shù)據(jù)

連續(xù)數(shù)據(jù)

有序數(shù)據(jù)第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二2劑量反應(yīng)模型

連續(xù)劑量-反應(yīng)型

米氏方程

一階指數(shù)模型動力學(xué)模型

線性模型不連續(xù)劑量-反應(yīng)型一次打擊

多點(diǎn)打擊對數(shù)模型

韋泊模型第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期二3、統(tǒng)計(jì)分布

連續(xù)分布

常見連續(xù)概率分布：

（1）正態(tài)分布。

（2）三角型分布。

（3）β分布。

（4）經(jīng)驗(yàn)分布。

（5）指數(shù)分布。離散分布離散型隨機(jī)變量概率分布

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常用分布列(distributionseries)：

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