帕金森病的診斷和治療課件

帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1診斷標(biāo)準(zhǔn)（UK腦庫(kù)）步驟1-診斷帕金森綜合癥反復(fù)的腦卒中病史，伴階梯式進(jìn)展的帕金森癥狀反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史動(dòng)眼危象在癥狀出現(xiàn)時(shí)，正在接受神經(jīng)安定劑治療1個(gè)以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累核上性凝視麻痹小腦征早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴有記憶力，語(yǔ)言和行為障礙錐體束征陽(yáng)性（Babinski征+）CT掃描可見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水用大劑量左旋多巴治療無(wú)效（除外吸收障礙）MPTP接觸史一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物步驟2-排除標(biāo)準(zhǔn)步驟3-支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。至少符合下述一項(xiàng)：肌肉強(qiáng)直靜止性震顫4-6Hz姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）確診帕金森病需要至少符合3個(gè)以上(含3個(gè))單側(cè)起病靜止性震顫逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%）嚴(yán)重的左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）HughesAJ,etal..JNeurolNeurosurgPsychiatry.1992;55(3):181-4.符合步驟1帕金森綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，若不具備步驟2中的任何一項(xiàng)，同時(shí)滿足步驟3中三項(xiàng)及以上者即可臨床確診為帕金森病。2帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀3AdaptedfromChaudhuriKR,etal.LancetNeurol2006;5:235-45.神經(jīng)精神癥狀抑郁、淡漠、焦慮興趣缺失注意力缺失幻覺(jué)、妄想、錯(cuò)覺(jué)癡呆強(qiáng)迫行為（可由藥物引起）和重復(fù)性行為意識(shí)模糊震顫性譫妄（可由藥物引起）驚恐發(fā)作睡眠障礙不寧腿綜合征和周期性肢體運(yùn)動(dòng)快速動(dòng)眼（REM）睡眠行為障礙和REM無(wú)張力狀態(tài)非REM睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙日間過(guò)度嗜睡生動(dòng)夢(mèng)境失眠睡眠呼吸障礙感覺(jué)癥狀疼痛感覺(jué)異常嗅覺(jué)障礙自主神經(jīng)癥狀膀胱功能障礙尿急夜尿增多尿頻出汗直立性低血壓因直立性低血壓而摔倒性功能障礙性欲亢進(jìn)（有可能由藥物引起）勃起功能障礙眼干胃腸道癥狀（與自主神經(jīng)癥狀相重疊）流涎味覺(jué)缺失吞咽困難和窒息返流、嘔吐惡心便秘排便不盡大便失禁其它癥狀疲勞等5帕金森病的量表和評(píng)分——

帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）精神、行為和情緒共4個(gè)問(wèn)題，主要針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀分別關(guān)于智力的、思維障礙的、抑郁的和動(dòng)力日常生活活動(dòng)（確定“開(kāi)或關(guān)”期）共13個(gè)問(wèn)題，幾乎都是關(guān)于運(yùn)動(dòng)癥狀的有兩個(gè)關(guān)于流涎（自主神經(jīng)功能）和感覺(jué)方面的問(wèn)題運(yùn)動(dòng)檢查共14個(gè)問(wèn)題，主要針對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀治療的并發(fā)癥異動(dòng)癥：4個(gè)問(wèn)題臨床波動(dòng)：4個(gè)問(wèn)題其它并發(fā)癥：3個(gè)問(wèn)題，關(guān)于厭食、惡心、嘔吐和睡眠的問(wèn)題

總分共為199分，199分表示完全殘疾，0分表示無(wú)殘疾MovementDisorderSocietyTaskForceonRatingScalesforParkinson’sDisease.MovDisord2003;18:738-50.帕金森病的鑒別診斷原發(fā)性帕金森綜合癥帕金森?。捍蠹s占75%繼發(fā)性帕金森綜合癥

-藥物引發(fā)：可達(dá)20%多巴胺阻滯劑：強(qiáng)效神經(jīng)安定劑、

甲氧氯普胺腦積水代謝（肝）性腦病、甲狀旁腺疾病腦部結(jié)構(gòu)性病變：腫瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染6帕金森疊加綜合征路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮（橄欖體橋小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質(zhì)變性）進(jìn)行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)變性HughesAJ,etal.NeurolNeurosurgPsychiatry1992;55:181-4.HughesAJ,etal.Brain2002;125:861-70.SchapiraA,etal.ParkinsonianDisordersinClinicalPractice7特發(fā)性震顫(ET)

40歲以上中、老年人多見(jiàn)起病隱匿，緩慢進(jìn)展常有家族史（60％）動(dòng)作性和姿勢(shì)性震顫，頻率6~12次/秒，振幅開(kāi)始很小，隨著年齡增加而加大累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語(yǔ)（12%），常從一側(cè)手部開(kāi)始，慢慢發(fā)展至對(duì)側(cè)β受體阻滯劑有效，多巴制劑無(wú)效無(wú)強(qiáng)直和動(dòng)作遲緩飲酒后常能緩解臨床癥狀體征:

錐體外系錐體系小腦自主神經(jīng)主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床和病理分為:

紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)

橄欖橋小腦萎縮(OPCA)

多系統(tǒng)萎縮(MSA)9進(jìn)行性核上性麻痹（PSP)主要特征為：姿勢(shì)不穩(wěn)易摔跤，向后跌倒為主要表現(xiàn)構(gòu)音障礙驚恐表情眼球運(yùn)動(dòng)受限，主要是垂直運(yùn)動(dòng)對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差1011國(guó)內(nèi)帕金森病診斷延誤發(fā)生率高在北京進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示：患者出現(xiàn)帕金森病癥狀后就診的時(shí)間平均延遲6.73個(gè)月近半數(shù)PD患者需要超過(guò)一年的時(shí)間才能獲得確診在確診的PD患者中，僅3.75%的患者在剛開(kāi)始癥狀時(shí)即意識(shí)到他們可能患了PD在延誤診斷的患者中，有63.7%的患者開(kāi)始時(shí)不相信他們可能已患病，或者僅僅認(rèn)為肌強(qiáng)直或運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀只是與年齡增長(zhǎng)有關(guān)有40%的患者需要就診三次才能被診斷為PD患者和醫(yī)生均對(duì)PD缺乏足夠的認(rèn)識(shí)是帕金森病在中國(guó)出現(xiàn)診斷延誤的主要原因韓艷等.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2008;1;18-20帕金森病的治療13帕金森病的病程Hawkesetal.,ParkinsonismandRelatedDisorders16(2010)79–84帕金森病時(shí)間軸臨床發(fā)病20年前驅(qū)癥狀20年疾病期癥狀嗅覺(jué)減退便秘膀胱功能障礙睡眠障礙肥胖抑郁Ⅲ平衡障礙病理腸壁神經(jīng)層嗅球腦神經(jīng)Ⅹ藍(lán)斑尾狀核巨細(xì)胞網(wǎng)狀核黑質(zhì)杏仁核馬特奈基底核腳橋核顳葉TECCA-2神經(jīng)層丘腦核前額皮層第三感覺(jué)聯(lián)合區(qū)第二；然后第一運(yùn)動(dòng)感覺(jué)區(qū)交感神經(jīng)系統(tǒng)Braak分級(jí)Ⅰ單側(cè)震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能Ⅱ雙側(cè)發(fā)?、舻揭蕾囁苏J(rèn)知功能衰退Ⅴ坐輪椅或臥床癡呆Hoehn&Yahr分期早期帕金森病的治療目標(biāo)2011年歐盟神經(jīng)病協(xié)會(huì)(EFNS)指南對(duì)早期帕金森病患者選擇起始治療藥物時(shí)，首要考慮的兩個(gè)因素是：對(duì)帕金森病癥狀的控制作用延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的作用OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236.15日本神経學(xué)會(huì).パーキンソン病治療ガイドライン.2011；1-197.診斷影響日常生活不影響日常生活DA受體激動(dòng)劑起始左旋多巴起始康復(fù)，教育，定期檢查小于70歲且無(wú)認(rèn)知功能障礙患者≥70～75歲或有認(rèn)知功能障礙患者無(wú)明顯改善無(wú)明顯改善增加DA受體激動(dòng)劑劑量聯(lián)合左旋多巴增加左旋多巴劑量聯(lián)合DA受體激動(dòng)劑癥狀改善繼續(xù)觀察聯(lián)合DA受體激動(dòng)劑，同時(shí)

減少左旋多巴劑量2011年日本PD治療指南推薦：日本神經(jīng)學(xué)會(huì)：新發(fā)帕金森治療策略17如果患者年齡＞70-75歲，沒(méi)有認(rèn)知功能障礙，可以考慮多巴胺受體激動(dòng)劑起始治療診斷是評(píng)估患者特征及運(yùn)動(dòng)障礙程度中/重度運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)＞70-75歲或有認(rèn)知功能障礙患者中度運(yùn)動(dòng)障礙，無(wú)認(rèn)知功能障礙患者輕度運(yùn)動(dòng)障礙，無(wú)認(rèn)知功能障礙患者決定開(kāi)始治療神經(jīng)科醫(yī)生評(píng)估多巴胺受體激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑起始多巴胺受體激動(dòng)劑起始左旋多巴起始*新發(fā)PD患者如何選藥？SchapiraAH.ArchNeurol.2007;64(8):1083-8.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2009;42(5):352-355.中國(guó)帕金森病治療指南推薦：目前大多推崇非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期18已使用左旋多巴PD患者的臨床用藥路徑圖AntoniniA.NeurolSci.2005;29;(Suppl5)S371-4左旋多巴治療患者左旋多巴的用藥劑量盡量不超過(guò)300-400mg/天運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳劑末現(xiàn)象異動(dòng)癥在左旋多巴低劑量時(shí)，可考慮添加DA受體激動(dòng)劑增加的左旋多巴的給藥頻率，并使用液體制劑考慮添加COMT抑制劑減少左旋多巴劑量1921帕金森病藥物治療的作用機(jī)制AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:YoudimMB,etal.NatRevNeurosci2006;7:295-309.DDC：多巴脫羧酶；TH：酪氨酸羥化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；單胺氧化酶A；MAO-B：?jiǎn)伟费趸窧；COMT：兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶；D：多巴胺受體；3-OMD：3-氧位-甲基多巴多巴胺

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白紋狀體內(nèi)的

突觸后末梢突觸囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑質(zhì)的

突觸前末梢DDDDD血-腦屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡朋芐絲肼甲基多巴肼DDCCOMT摩氯苯胺司來(lái)吉蘭雷沙吉蘭拉扎貝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞22左旋多巴高效控制PD運(yùn)動(dòng)癥狀首個(gè)多巴胺能藥物自上世紀(jì)60年代開(kāi)始使用高度有效的藥物相對(duì)快速地緩解運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和相關(guān)疼痛減輕震顫 左旋多巴可提高PD患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)平均壽命TolosaE,etal.Neurology1998;50(Suppl6):S2-10.StacyM.Pharmacotherapy2000;20(Suppl):8S-16S.RajputAH.ParkinsonismRelatDisord2001;8:95-100.KarlsenKH,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2000;69:584-9.3.23左旋多巴治療PD受多種因素制約必須代謝成多巴胺才能起效需要加入多巴脫羧酶抑制劑（DDI）（芐絲肼、甲基多巴肼）以減少外周副作用氨基酸的攝入可減慢轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的藥劑、抗酸藥和抗膽堿能類藥物可延緩或減少吸收藥物副作用主要包括異動(dòng)癥JankovicJ.Neurology2002;58(Suppl1):S19-32.DeleuD.ClinPharmacokinet2002;41:261-309.25左旋多巴治療反應(yīng)隨帕金森病進(jìn)展降低運(yùn)動(dòng)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間較短運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率增加運(yùn)動(dòng)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間短“開(kāi)期”時(shí)間始終與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)聯(lián)運(yùn)動(dòng)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低運(yùn)動(dòng)障礙閾應(yīng)答閾晚期PD時(shí)間（小時(shí)）臨床作用左旋多巴246應(yīng)答閾運(yùn)動(dòng)障礙閾時(shí)間（小時(shí)）早期PD左旋多巴臨床作用246應(yīng)答閾

時(shí)間（小時(shí)）4運(yùn)動(dòng)障礙閾2中期PD臨床作用左旋多巴6治療難題：左旋多巴治療窗逐漸變窄ObesoJA,etal.TrendsNeurosci2000;23(Suppl):S2-7.兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑治療PD機(jī)制機(jī)制：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值血漿濃度。甲基多巴形成的減少可增加左旋多巴通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)可穩(wěn)定左旋多巴的血槳濃度，避免峰值濃度的產(chǎn)生而引起癥狀波動(dòng)的副作用代表藥物：恩他卡朋2629非多巴胺能類抗帕金森病藥物–抗膽堿能類藥物概述作用機(jī)制：由于多巴胺缺失而出現(xiàn)的相對(duì)膽堿能超敏狀態(tài)類膽堿能藥物可加重帕金森病癥狀，而抗膽堿能藥物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病癥狀通常用于以震顫為主的較年輕的帕金森病患者缺點(diǎn)：缺乏關(guān)于療效和耐受性的數(shù)據(jù)限制其使用的常見(jiàn)副作用認(rèn)知副作用：記憶損害、突發(fā)性意識(shí)模糊、幻覺(jué)、鎮(zhèn)靜狀態(tài)、煩躁不安運(yùn)動(dòng)障礙外周抗毒蕈堿副作用：口干、便秘、惡心、出汗功能受損、心動(dòng)過(guò)速尤其在男性中有尿潴留現(xiàn)象SchapiraAH,etal.PrinciplesoftreatmentinParkinson'sdisease.SchapiraAH.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2005Nov;76(11):1472-8.30非多巴胺能類抗帕金森病藥物–金剛烷胺作用機(jī)制作用機(jī)制NMDA拮抗劑，如金剛烷胺，通過(guò)間接的多巴胺刺激作用，特別是注射硫酸金剛烷胺來(lái)改善運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)于帕金森病癥狀具有輕微的改善作用，但是需要更多臨床試驗(yàn)支持相對(duì)于震顫控制，對(duì)于運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直的控制更有效通常認(rèn)為不適于帕金森病的單一治療主要作用：輔助用藥金剛烷胺可能在治療幻覺(jué)、精神病、失眠及水腫有一定作用M.HorstinkM,etal.EurJNeurol2006;13;170-85.ThomasMüller,MüllerTranslationalNeurodegeneration2012,1-1031多巴胺受體激動(dòng)劑治療帕金森病的地位和優(yōu)勢(shì)較年輕的早期帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元尚可代償，受體激動(dòng)劑可作為一線治療藥物少見(jiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥延緩左旋多巴的使用以及相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥良好的耐受性避免麥角類多巴胺激動(dòng)劑罕見(jiàn)但嚴(yán)重的纖維變性反應(yīng),心臟瓣膜病多巴胺受體激動(dòng)劑單一治療可在某些患者中提供多年的運(yùn)動(dòng)癥狀控制PritchettAM,etal.MayoClinProc2002;77:1280-6.RascolO,etal.NEnglJMed2000;Volume342(20);1484-1491ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;287:1653-61.WhoneAL,AnnNeurol2003;54:93-101.etal.32不同受體亞型的臨床作用中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的D3

受體可能涉及認(rèn)知、情緒和行為優(yōu)先刺激D3

受體（D3優(yōu)先）可解釋多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征GuttmanM,JaskolkaJ.ParkinsonismRelatDisord2001;7:231-4.MissaleC,etal.PhysiolRev1998;78:189-225.PierceyFM.ClinNeuropharmacol1998;21:141-51.WillnerP.IntClinPsychopharm1997;12(Suppl3):S7-14.ReprintedfromKvernmoT,etal.ClinTher2006;28:1065-1078.BrechtHM.AktNeurol1998;25:S310-S316.優(yōu)先刺激D3受體的可能臨床作用D3受體的選擇性普拉克索溴隱亭羅匹尼羅卡麥角林

培高利特0.50.4受體結(jié)合力（ki)：數(shù)值越高，與D3受體親和力越高（與D2受體比較）刺激D2受體主要改善運(yùn)動(dòng)癥狀在動(dòng)物模型中刺激D1受體可產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙（異動(dòng)癥）33多巴胺受體激動(dòng)劑的受體結(jié)合特點(diǎn)藥物與多巴胺受體的相互作用與其它受體的相互作用不適用5-HT非麥角類普拉克索D2/D3±-吡貝地爾D1/D2/D3-+羅匹尼羅D2/D3--羅替戈汀D2>D1++阿樸嗎啡D2/D1--麥角類溴隱亭D2++培高利特D2>D1++卡麥角林D2++除了溴隱亭，所有D2家族激動(dòng)劑的D3/D2亞型親和比率>1NA：去甲腎上腺素；5-HT：5-羥色氨酸；TheresaAetal.ConsultantSEP2008(SUPPLEMENT).S8-S20.JennerP.Neurology2005;65(2Suppl1):S3-5.34多巴胺受體激動(dòng)劑的療效證據(jù)√有效（最有力證據(jù)）±可能有效?數(shù)據(jù)不足0未研究RascolO,etal.Lancet2002;359:1589-98.GoetzCG,etal.MovDisord2005;2:523-39.HorstinkM,etal.EurJNeurol2006;13:1170-85.HorstinkM,etal.EurJNeurol2006;13:1186-202.被評(píng)估的類別溴隱亭卡麥角林麥角乙脲培高利特普拉克索羅匹尼羅早期PD的單一治療±?±√√√在晚期PD中與

左旋多巴聯(lián)合使用√√±√√√癥狀波動(dòng)的治療±±?√√√預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和運(yùn)動(dòng)障礙±√??√√神經(jīng)成像檢查顯示多巴胺神經(jīng)元丟失減緩0000√√普拉克索顯著改善早/晚期帕金森病震顫14項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照薈萃分析結(jié)果:震顫評(píng)分（UPDRS16，20

&21項(xiàng)總分）*與安慰劑相比，P<0.0001一項(xiàng)薈萃分析匯總了14項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，共納入2170例帕金森患者，評(píng)估普拉克索對(duì)早期和晚期帕金森病患者震顫的療效震顫總評(píng)分基線中值均是4.0分安慰劑組普拉克索組晚期PD患者(n=1272)早期PD患者(n=898)震顫評(píng)分改善的患者百分比(%)ShephardDT,etal.10thIntCongofParkinson’sDiseaseandMovementDisorders,28Oct-2Nov2006,Kyoto.3536藥物治療療效總結(jié)評(píng)估類別左旋多巴COMT抑制劑MAO-B抑制劑抗膽堿能類藥物&金剛烷胺多巴胺受體激動(dòng)劑早期PD的單一療法√不適用√±√（普拉克索、羅匹尼羅、培高利特）在晚期PD中與左旋多巴聯(lián)合使用不適用√(