羥基與羰基的保護(hù)課件

羥基的保護(hù)與去保護(hù)1羥基的保護(hù)羥基廣泛存在于許多在生理上和合成上有意義的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物、聚醚、某些氨基酸的側(cè)鏈。另外，羥基也是有機(jī)合成中一個很重要的官能基，其可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、羧基等多種官能團(tuán)。在化合物的氧化、?；⒂名u代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應(yīng)或許多官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化過程中，我們常常需要將羥基保護(hù)起來。在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性保護(hù)羥基和脫保護(hù)往往是許多新化合物開發(fā)時的關(guān)鍵所在，如紫杉醇的全合成。2應(yīng)用最廣泛的幾種保護(hù)基硅醚保護(hù)基

芐醚保護(hù)基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚

其他保護(hù)基

三甲基硅醚(TMS-OR)叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-ORorTBS-OR)

叔丁基二苯基硅醚(TBDPS-OR)

羥基保護(hù)主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見。一般用于羥基保護(hù)的醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羥基的酯保護(hù)一般用的不多，但在糖及核糖化學(xué)中較為多見。3硅醚保護(hù)的穩(wěn)定性硅醚對酸和堿都敏感；但是不同的硅醚對酸，堿有相對的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)及電子效應(yīng)是主要的影響因素。在酸中的穩(wěn)定性為：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)

在堿中穩(wěn)定性為：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS~TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)

一般而言，對于沒有什么位阻的伯醇和仲醇，盡量不要選用TMS作為保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)榈玫降漠a(chǎn)物一般在硅膠這樣弱的酸性條件下也會被裂解掉。5硅醚去保護(hù)硅醚可以用酸或堿或四烷基氟化胺脫去

在用TBAF裂解硅醚后，分解產(chǎn)生的四丁銨離子有時通過柱層析或HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質(zhì)譜豐度(Bu4N+:242)又特別的強(qiáng)有時會干擾質(zhì)譜，因此這時需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來脫除。

一般情況下，在TBDMS基團(tuán)存在時，斷裂DEIPS(二乙基異丙基硅基)基團(tuán)是較容易的。但實(shí)際得出的一些結(jié)果是相反的。在這些例子中，分子結(jié)構(gòu)中空間阻礙是產(chǎn)生相反選擇性的原因。

烷基硅醚在酸中容易去保護(hù)，而酚基醚在堿性條件下更容易去保護(hù)。降低硅的堿性還可以用于改變Lewis酸催化反應(yīng)的結(jié)果，并且有助于選擇性去保護(hù)。在硅原子上引入吸電子取代基可以提高堿性條下水解反應(yīng)的靈敏性，而對酸的敏感性降低。6三甲基硅醚(TMSOR)

許多硅基化試劑(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各種醇中引入三甲基硅基。一般來說，空間位阻較小的醇最容易硅基化，但同時在酸或堿中也非常不穩(wěn)定易水解,三甲基硅基化廣泛用于多官能團(tuán)化合物，生成的衍生物具有較高的揮發(fā)度而利于氣相色譜和質(zhì)譜分析。

7E:TBS醚的斷裂除了常用的四烷基氟化胺外，許多情況下也可用酸來斷。當(dāng)分子內(nèi)沒有對強(qiáng)酸敏感的官能基存在時，可用HCl-MeOH,HCl-Dioxane體系去除TBS，若有對強(qiáng)酸敏感的官能基存在時，則可選用AcOH-THF體系去除。

C:它對堿穩(wěn)定,在堿性水解時的穩(wěn)定性約為三甲基硅醚的104倍。相對來說對酸敏感些。TBS醚的生成和斷裂的難易取決于空間因素，因此常常用于對多官能團(tuán)，位阻不同的分子進(jìn)行選擇性保護(hù)。9叔丁基二苯基硅醚

---(TBDPS-OR)

A:在酸性水解條件下TBDPS保護(hù)基比TBDMS更加穩(wěn)定（約100倍），而TBDPS保護(hù)基對堿的穩(wěn)定性比TBDMS要差。B:由于該保護(hù)基的分子量較大，容易使底物固化而易于分離。TBDPS保護(hù)基對許多與TBDMS保護(hù)基不相容的試劑顯出比TBDMS基團(tuán)更好的穩(wěn)定性。10三異丙基硅醚保護(hù)---(TIPS-OR)

酸性水解時，有較大體積的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更穩(wěn)定些。但穩(wěn)定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基堿性水解時比TBDMS基或TBDPS基穩(wěn)定。相對于仲羥基，TIPS基對伯羥基有更好的選擇性。1113

B:芐基醚的裂解主要是通過催化加氫的方法，Pd是理想的催化劑，用Pt時會產(chǎn)生芳環(huán)上的氫化作用。非芳性的胺可以使催化劑活性降低，阻礙O-脫芐；在氫化體系中加入Na2CO3可以防止芐基被裂解，但可使雙鍵發(fā)生還原。芐基的脫保護(hù):1415對甲氧基芐基醚

特點(diǎn)：羥基上對甲氧基芐基保護(hù)的方法和芐基類似。一般而言，對甲氧基芐醚在合成中更為常用。

但脫除除了氫解的方法外，還可以氧化除去。但甲氧基取代的芐基醚較未取代的芐基醚更容易通過氧化去保護(hù)。17CleavageofMPM,DMPM,andTMPMetherswithDDQinCH2Cl2/H2Oat20oCProtectiveGroupTime(h)Yield(%)iiiiiProtectiveGroupTime(h)Yield(%)iiiii3,4-DMPM<0.3386842-MPM3.593704-MPM0.3389863,5-DMPM873922,3,4-TMPM0.560752,3-DMPM12.575733,4,5-TMPM189893-MPM2480942,5-DMPM2.595162,6-DMPM27.5809518烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羥基保護(hù)中也是較為多用的一類，常用的有THP(2-四氫吡喃)，MOM（甲氧基甲基），EE（2-乙氧基乙基），這類保護(hù)基都對酸不穩(wěn)定，因此一般都是在酸性條件下脫保護(hù)。它們對酸的穩(wěn)定性是MOM>EE>THP19MOM是一般是通過MOMCl-DIEA引入；其對酸還是較為穩(wěn)定的，一般它的脫除需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。3.2MOM保護(hù)羥基213.3EE（CH3CH2OCH3CH-OR）保護(hù)羥基EE的性質(zhì)和THP很相似。223.4SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保護(hù)羥基SEM-作為羥基的保護(hù)基，其主要特點(diǎn)為：脫保護(hù)可以通過四烷基氟化胺來脫去。SEM醚對分解四氫吡喃基(THP)和叔丁基二甲基硅醚(TBS)的酸性條件(AcOH-H2O,THF,45oC,7小時)是穩(wěn)定的。234.2?；甚ケＷo(hù)

醇通過酯的保護(hù)一般在糖化學(xué)中較為多見，一般主要通過乙?；?、苯甲?；吞匚祯；?。乙酰基保護(hù)也常常用于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定中羥基衍生化。一般上乙酰基方法較多，其中用乙酸酐在吡啶中引入乙?；顬槌Ｓ?，由于該方法不能乙酰化位阻較大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入?；呋瘎―MAP,4-PPY）等。苯甲?；某Ｓ梅椒ㄊ荁zCl或Bz2O/吡啶。特戊?；某Ｓ梅椒ㄊ荘vCl/吡啶,0-75℃。這些?；瘜Σ歼x擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；?gt;苯甲酰>乙?；?；有時特戊酰基可化學(xué)選擇性的上