直腸癌新輔助治療進展

直腸癌新輔助治療進展第1頁/共43頁II-III期直腸癌術前放療和放化療術前放療和單純手術比較，降低了局部區(qū)域復發(fā)率，提高了無病生存率和總生存率(I類)術前放化療和術前放療比較，進一步降低了局部區(qū)域復發(fā)率，但兩組生存率相同(I類)術前放化療和術后放化療比較，毒副作用低，顯著降低了局部區(qū)域復發(fā)率，生存率相似(I類)術前放化療之新輔助化療，未提高近期療效，生存率有待長期隨診(III類)第2頁/共43頁

輔助化療-NCCN指南第3頁/共43頁EORTC22921Long-termresults：術后輔助化療不改善無病生存和總生存無病生存時間Bosset,Jean-Fran?ois,etal."Fluorouracil-basedadjuvantchemotherapyafterpreoperativechemoradiotherapyinrectalcancer:long-termresultsoftheEORTC22921randomisedstudy."

Thelancetoncology

15.2(2014):184-190.第4頁/共43頁EORTC22921Long-termresults：術后輔助化療不改善無病生存和總生存總生存時間Bosset,Jean-Fran?ois,etal."Fluorouracil-basedadjuvantchemotherapyafterpreoperativechemoradiotherapyinrectalcancer:long-termresultsoftheEORTC22921randomisedstudy."

Thelancetoncology

15.2(2014):184-190.第5頁/共43頁EORTC22921Long-termresults：術后輔助化療不改善無病生存和總生存1、化療依從性非常差：術前依從率為82%術后依從率為42.9%2、化療方案中不包括奧沙利鉑Bosset,Jean-Fran?ois,etal."Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

355.11(2006):1114-1123.第6頁/共43頁CAO/ARO/AIO-94Trial術后放化療增加短期和長期的毒副作用Sauer,Rolf,etal."Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

351.17(2004):1731-1740.第7頁/共43頁CAO/ARO/AIO-94Trial術后的輔助放療和化療多數(shù)無法按療程完成Sauer,Rolf,etal."Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

351.17(2004):1731-1740.第8頁/共43頁SEERData

超過1/3的患者因為各種原因未能接受輔助化療Cancer.

2014Apr15;120(8):1162-70.doi:10.1002/cncr.28545.Epub2014Jan28.Postoperativechemotherapyuseafterneoadjuvantchemoradiotherapyforrectalcancer:AnalysisofSurveillance,Epidemiology,andEndResults-Medicaredata,1998-2007.HaynesAB1,

YouYN,

HuCY,

EngC,

KopetzES,

Rodriguez-BigasMA,

SkibberJM,

CantorSB,

ChangGJ.第9頁/共43頁手術并發(fā)癥的影響手術并發(fā)癥導致化療推遲及預后不良Tevis,SarahE.,etal."PostoperativeComplicationsinPatientsWithRectalCancerAreAssociatedWithDelaysinChemotherapyThatLeadtoWorseDisease-freeandOverallSurvival."

DiseasesoftheColon&Rectum

56.12(2013):1339-1348.第10頁/共43頁手術并發(fā)癥的影響手術并發(fā)癥導致化療推遲及預后不良Tevis,SarahE.,etal."PostoperativeComplicationsinPatientsWithRectalCancerAreAssociatedWithDelaysinChemotherapyThatLeadtoWorseDisease-freeandOverallSurvival."

DiseasesoftheColon&Rectum

56.12(2013):1339-1348.第11頁/共43頁局部晚期直腸癌術前治療模式的發(fā)展DutchTrial（2001）術前放療+TME手術優(yōu)于單純TME手術CAO/AIO/ARO-94&CR07Trial（2005）術前放療優(yōu)于術后放療EORTC22921&FFCD9203（2006）5-FU同步術前放化療優(yōu)于單純術前放療

What’s

thenext?同步術前放化療+化療？第12頁/共43頁主要內容

1.單純術前化療2.誘導化療+放化療3.新輔助放化療+化療第13頁/共43頁新輔助放化療（6weeks)+（6-8weeksofrecovery）+手術+（4weeksofrecovery）+輔助化療輔助化療的時間推遲至少4個月盡快的開始化療在理論上可以殺滅微轉移灶從而減少遠處轉移

單獨應用新輔助化療第14頁/共43頁高危直腸癌患者：59.4%為T491%的患者按時完成化療，且90%的患者達到R0切除pCR率為13%，且37%的患者腫瘤消退明顯Uehara,Keisuke,etal."Neoadjuvantoxaliplatinandcapecitabineandbevacizumabwithoutradiotherapyforpoor-riskrectalcancer:N-SOG03PhaseIITrial."

Japanesejournalofclinicaloncology

43.10(2013):964-971.單獨應用新輔助化療第15頁/共43頁Hasegawa,Junichi,etal."Neoadjuvantcapecitabineandoxaliplatin(XELOX)combinedwithbevacizumabforhigh-risklocalizedrectalcancer."

CancerChemotherapyandPharmacology

73.5(2014):1079-1087.高危直腸癌患者：T4/淋巴結陽性；化療方案為CAPOX+貝伐單抗92%的患者接受手術治療，且均為R0切除pCR率為4%，大多數(shù)的患者腫瘤消退明顯26%的患者出現(xiàn)術后并發(fā)癥，且在中位隨訪期達31個月時，已經出現(xiàn)5例遠處轉移，且1例伴有局部復發(fā)單獨應用新輔助化療第16頁/共43頁Schrag,Deborah,etal."Neoadjuvantchemotherapywithoutroutineuseofradiationtherapyforpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:apilottrial."JournalofClinicalOncology

32.6(2014):513-518.中危直腸癌患者：N=32，（cT3N+/-，淋巴結2＜cm）單獨應用新輔助化療第17頁/共43頁Schrag,Deborah,etal."Neoadjuvantchemotherapywithoutroutineuseofradiationtherapyforpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:apilottrial."JournalofClinicalOncology

32.6(2014):513-518.單獨應用新輔助化療第18頁/共43頁對高危直腸癌患者而言，新輔助化療或許能帶來治療獲益，但是由于樣本例數(shù)少，患者的預后較差，因此難以分析得到的結果。因此在局部復發(fā)高危患者中，應該謹慎地減少局部治療。對于中危直腸癌患者而言，研究結果令人振奮，但是樣本量太小，這顯著阻礙了我們評估上述方案給患者帶來的真正獲益情況。單獨應用新輔助化療第19頁/共43頁單獨應用新輔助化療第20頁/共43頁PROSPECTTrial(NCT01515787)Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究術前化療組versus術前放化療組單純術前化療第21頁/共43頁BACCHUSTrial

(NCT01650428)

Ⅱ期臨床研究FOLFOXversusFOLFOXIRI

主要觀察指標：pCR率NCT01211210(中山大學)

Ⅱ期臨床研究

FOLFOXversusFOLFOX+ChemoradiationversusChemoradiation

主要觀察指標：3年無病生存期單純術前化療第22頁/共43頁主要內容

1.單純術前化療2.誘導化療+放化療3.新輔助放化療+化療第23頁/共43頁最常被研究的治療策略，誘導化療繼之以放化療是一種極具吸引力的治療方案遠處轉移是最主要的危險因素，因此需要維持早期系統(tǒng)治療誘導化療能早期治療微轉移性病變，降低原發(fā)腫瘤的分期在化療后立即進行放化療，或許能達到最佳的局部控制，有望增加完全緩解率在諸如肛門癌、肺癌或頭頸部腫瘤中，并沒有數(shù)據支持上述治療獲益的存在從理論上來說，在放療前進行化療的話有可能會增高對放療不敏感的腫瘤克隆的出現(xiàn)風險誘導化療+放化療第24頁/共43頁高危患者：N=77；治療方式：CAPOX*12weekschemoRTwithcapecitabineadjuvantcapecitabine*12weekspCR率：24%；R0切除率：99%；1年DFS：87%；1年總生存率：93%EXPERTTrialChau,Ian,etal."Neoadjuvantcapecitabineandoxaliplatinfollowedbysynchronouschemoradiationandtotalmesorectalexcisioninmagneticresonanceimaging–definedpoor-riskrectalcancer."

JournalofClinicalOncology

24.4(2006):668-674.誘導化療+放化療第25頁/共43頁SpanishGCR-3Trial

誘導化療+放化療第26頁/共43頁兩組pCR率及R0切除率相差不大SpanishGCR-3Trial

Fernández-Martos,Carlos,etal."PhaseII,randomizedstudyofconcomitantchemoradiotherapyfollowedbysurgeryandadjuvantcapecitabineplusoxaliplatin(CAPOX)comparedwithinductionCAPOXfollowedbyconcomitantchemoradiotherapyandsurgeryinmagneticresonanceimaging–defined,locallyadvancedrectalcancer:grupocáncerderecto3study."

JournalofClinicalOncology

28.5(2010):859-865.誘導化療+放化療第27頁/共43頁誘導化療組的毒性反應更加少（19%vs54%）誘導化療組的依從性更加好（94%vs57%）SpanishGCR-3Trial

誘導化療+放化療第28頁/共43頁兩組5年遠處轉移率基本相同（21.1%versus23.2%；P=0.80）兩組5年總生存率基本相同（77.9%versus74.7%；

P=0.64）SpanishGCR-3Trial

Fernandez-Martos,Carlos,etal."Chemoradiation(CRT)followedbysurgeryandadjuvantcapecitabineplusoxaliplatin(CAPOX)comparedwithinductionCAPOXfollowedbyconcomitantCRTandsurgeryforlocallyadvancedrectalcancer:ResultsoftheSpanishGCR-3randomizedphaseIItrialafteramedianfollow-upof5years."

JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.Vol.32.No.3.2318MILLROAD,STE800,ALEXANDRIA,VA22314USA:AMERSOCCLINICALONCOLOGY,2014.誘導化療+放化療第29頁/共43頁現(xiàn)有的數(shù)據主要來自于小型的II期研究，這些研究具有較大的異質性，如T4患者所占的比例、放療的劑量和手術的時機。所有的這些因素都可能對pCR率造成影響。

誘導化療+放化療第30頁/共43頁誘導化療+放化療第31頁/共43頁PRODIGE(NCT01804790)

Ⅲ期臨床研究FOLFIRINOX+chemoradiationversusstandardchemoradiation

主要觀察指標：3年無病生存期COPERNICUS(NCT01263171)

Ⅲ期臨床研究FOLFOX+短程放療+手術

主要觀察指標：評價該方案的可行性誘導化療+放化療第32頁/共43頁主要內容

1.單純術前化療2.誘導化療+放化療3.新輔助放化療+化療第33頁/共43頁最少被研究的治療策略隨著放化療完成至手術評估之間的間歇期的延長，對治療反應或許會改善放療和手術治療之間的時間過長，那么有可能會出現(xiàn)纖維化增加以及增加手術干預的難度盆腔放療或許會影響后續(xù)全劑量化療的進行，從而影響化療的療效新輔助放化療+化療第34頁/共43頁T3-T4/淋巴結陽性（N=51）→chemoradiation→3weeksofcapecitabine→手術pCR率：18%5年無病生存率：85.4%；T4N+的病人只占3%，且無其它高危因素Zampino,MariaGiulia,etal."Capecitabineinitiallyconcomitanttoradiotherapythenperioperativelyadministeredinlocallyadvancedrectalcancer."

InternationalJournalofRadiationOncology*Biology*Physics

75.2(2009):421-427.新輔助放化療+化療第35頁/共43頁Ⅱ和Ⅲ期：N=144；SG1：放化療+手術SG2：放化療+化療+手術新輔助放化療+化療第36頁/共43頁提高pCR率雖然由于手術推遲導致盆腔纖維化增多，但是并沒有增加手術難度及術后并發(fā)癥Garcia-Aguilar,Julio,etal."Optimaltimingofsurgeryafterchemoradiationforadvancedrectalcancer:preliminaryresultsofamulti-center,non-randomizedphaseIIprospective