醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)卡爾·蘭德施泰納

美籍奧地利裔免疫學(xué)家。發(fā)現(xiàn)人的主要血型系統(tǒng)而獲1930年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人類紅細(xì)胞有271種血型抗原，分屬23個(gè)血型系統(tǒng)。人體主要的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)年份血型系統(tǒng)位點(diǎn)基因命名染色體定位1900ABOABO9q34.1-q34.21927MNSGYPA

，GYPB

，GYPE4q28-q311940RhRHD

；RHCE1q36.2-p341946KellKEL7q331962等等XgXGXp22.3223個(gè)血型系統(tǒng)簡(jiǎn)況ISBT系統(tǒng)命名系統(tǒng)符號(hào)抗原數(shù)基因命名染色體定位001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qter004RhRh45RHD,RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU19q12-q13006KellKEL22KEL7q33007LewisLE3FUT319P13.3008DufftFY6FY1q22-q23009KiddJK3JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.3223個(gè)血型系統(tǒng)簡(jiǎn)況ISBT系統(tǒng)命名系統(tǒng)符號(hào)抗原數(shù)基因命名染色體定位013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO未知015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-LW3LW19p13.2-cenWiener017Chido/RodgersCH/RG9CAA,CAB6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR11q32023IndianIN2CD4411p13與臨床關(guān)系最密切的是ABO和Rh血型系統(tǒng)一、ABO血型系統(tǒng)為正常人血清中唯一存在的常規(guī)“天然抗體”血型系統(tǒng)控制基因位于

由IA、IB和i一組復(fù)等位基因控制另外，H/h和Se/se基因與ABO血型抗原的決定密切相關(guān)，均定位于19號(hào)染色體。

H基因產(chǎn)物-----L巖藻糖轉(zhuǎn)移酶各型HAB前體物質(zhì)+L巖藻糖→H物質(zhì)Se基因產(chǎn)物-----L巖藻糖轉(zhuǎn)移酶Se基因的作用與H基因相同各型HAB前體物質(zhì)+L巖藻糖→H物質(zhì)（分泌腺）h、se、i均無(wú)基因產(chǎn)物ABO基因至少有7個(gè)外顯子，基因長(zhǎng)18kb。IA基因具有15個(gè)等位基因；IB具有11個(gè)等位基因；i具有8個(gè)等位基因。ABO血型決定的遺傳控制前體物質(zhì)L-巖藻糖H基因IA基因N-乙酰半乳糖胺半乳糖IB基因(A型血)(B型血)L-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶H抗原N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶A抗原D-半乳糖轉(zhuǎn)移酶B抗原H基因的缺乏(hh)導(dǎo)致H抗原的缺乏，雖可能存在IAIB基因，但仍表現(xiàn)為O型(孟買(mǎi)型)。血清中含有抗A、B和H抗體。ABO血型的遺傳二、Rh血型系統(tǒng)Rh血型的發(fā)現(xiàn)：

1940年發(fā)現(xiàn)恒河猴紅細(xì)胞在家兔體內(nèi)產(chǎn)生的抗體，可以凝集大部分人的紅細(xì)胞，從而確定紅細(xì)胞表面存在Rh抗原。能夠被Rh抗體凝集紅細(xì)胞的人為Rh陽(yáng)性。恒河猴紅細(xì)胞兔兔抗血清（抗體）人血紅細(xì)胞凝集不凝集Rh陽(yáng)性(+)Rh陰性(-)Rh基因：定位于1p34.1-p36，由2個(gè)基因座構(gòu)成，RHCE和RHD。緊密連鎖，下游相互對(duì)應(yīng)，有利于基因轉(zhuǎn)換，不利于不等交換。

2個(gè)基因座長(zhǎng)69kb，分別含有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。已知等位基因有60個(gè)以上。RHCE-RHD基因結(jié)構(gòu)RHCERHD148187151148138134807424148187151148138134807424E1E2K3E4E6E7E8E9E10E1E2E3E4E6E7E8E9E10E5E516716730006400135004265137﹥50003000？3000680013500107731573000？16351635Rh基因系統(tǒng)復(fù)雜，有60個(gè)以上等位基因最重要的是：D、C、c、E、e5種RHD基因編碼D抗原D抗原是最主要的Rh抗原。

RHCE編碼基因產(chǎn)物C/c、E/e，C和E一起遺傳，排列DCE，不存在d基因也無(wú)d抗原，d表示D陰性表現(xiàn)型。若D位點(diǎn)上一對(duì)等位基因均發(fā)生突變或缺失，則為Rh(-)，其余為Rh(+)。

Rh基因常見(jiàn)的單倍型有8種：

Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,DCE,dCE

縮寫(xiě)為RorR1r′R2r〞R2ryCEgenDgen136bpA1A2(exon-7)186bpA3A4(exon-10)NoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(+)CEgenNoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(-)DDddDDddDDbp186136CVSAFC三、新生兒溶血癥是由于胎兒與母親的抗原不相容，并不是母親或胎兒本身有異常。1、ABO新生兒溶血癥多發(fā)于O型的母親的A型或B型胎兒。2、Rh新生兒溶血癥多見(jiàn)于Rh(-)母親的Rh(+)胎兒。兩種新生兒溶血癥比較：第二節(jié)白細(xì)胞抗原遺傳一、HLA的遺傳控制：人白細(xì)胞抗原(HumanLeucocyteAntigenHLA)系統(tǒng)定位于6p21.31，長(zhǎng)3600kb，由一系列緊密連鎖的基因座組成最具有多態(tài)性的復(fù)合遺傳系統(tǒng)。

現(xiàn)已在此遺傳系統(tǒng)中確定了224個(gè)基因位點(diǎn)，等位基因數(shù)目達(dá)1340個(gè)；其中128個(gè)基因位點(diǎn)產(chǎn)生功能性基因，而其中又有39.8%基因產(chǎn)物具有免疫功能，其他基因位點(diǎn)產(chǎn)生擬基因。HLAII類基因區(qū)HLAIII類基因區(qū)HLAI類基因區(qū)6號(hào)染色體HLA系統(tǒng)共分三個(gè)基因區(qū)：I類、II類和III類6p21.31HLAI類基因區(qū)BABCXECDLJAEHGFHLAMIC１、經(jīng)典基因（HLA-Ia):高度多態(tài)。HLA-A;-B;-C。均編碼抗原分子的重鏈(鏈)，輕鏈(鏈)由2微球蛋白基因編碼?？乖瓘V泛分布。等位基因：A—207,B—412,C—100。２、非經(jīng)典基因（HLA-Ib):有限多態(tài)。HLA-E;-F;-G。等位基因數(shù)均很少?？乖窒扌苑植?。３、假基因：HLA-L;-H;-J;X。均因突變而無(wú)表達(dá)產(chǎn)物。４、MIC基因：MIC-A;-B;-C;-D;-E。A與B為功能基因，其他為假基因。MIC-A具有高度多態(tài)。

MIC-A具有51個(gè)等位基因；其他沒(méi)有。B1(B2-9，數(shù)目不定；順序不定）HLAII類基因區(qū)DPDRDQDOTALMDM１、DR區(qū)：DRA;DRB1-9。DRB1的等位基因有271個(gè)，DRB的基因數(shù)隨單倍型的不同而變化，其中B1、B3、B4和B5為功能基因，其他為假基因。２、DQ區(qū)：DQA;DQB。A1和B1為功能基因；A2、B2和B3為假基因。A1等位基因有20個(gè)；B1等位基因有45個(gè)。３、DP區(qū)：DPA;DPB。A1和B1為功能基因；A2和B2為假基因。以上3個(gè)區(qū)為經(jīng)典HLAII類基因，其余區(qū)為非經(jīng)典基因。B2A2B1A1ABA1B1B3A2B2BAP2P1P7P2BA二類抗原比較HLAIII類基因區(qū)CYP(21-羥化酶)C4HSP70(熱休克蛋白70)LT(淋巴細(xì)胞毒)TNF(腫瘤壞死因子)BBAABfC22HOM1BTNFA１、補(bǔ)體基因C2、C4和Bf(B因子):C2與Bf結(jié)構(gòu)相似，但同源性只有39%，且長(zhǎng)度相差較大。

C4具有多態(tài)性，可由1-3個(gè)組成單倍型，C4A與C4B高度同源(94%)，C4B有長(zhǎng)、短兩種類型，長(zhǎng)類型是由于第9內(nèi)含子插入了6.5kb片段所致。C4的多態(tài)性是由于不等交換所產(chǎn)生。C4等位基因具有高頻率不表達(dá)特性，C4A為5%-15%，C4B為10%-20%。

２、其他位點(diǎn)—CYP編碼21-羥化酶，與C4基因97%同源，CYPA為假基因。HSP70為熱休克蛋白基因；LT為淋巴細(xì)胞毒基因；TNF為腫瘤壞死因子基因?！鵋LA基因?yàn)楣诧@性基因（假基因除外）。※大多數(shù)個(gè)體等位基因不純合?！叨榷鄳B(tài)性，理想的遺傳標(biāo)記。HLA系統(tǒng)的連鎖不平衡：連鎖不平衡:連鎖的實(shí)際觀察值與理論預(yù)期值不相符。例：A、B基因?yàn)閮蓚€(gè)不同的基因，其連鎖頻率為各自基因頻率的乘積，但實(shí)際上連鎖頻率要比該乘積高。連鎖不平衡的產(chǎn)生是由于基因性質(zhì)和距離的原因。二、HLA與疾病的關(guān)聯(lián)

1967年首次報(bào)道了霍奇金病與HLA的關(guān)聯(lián)。至今該領(lǐng)域的研究仍是熱點(diǎn)。一些與HLA關(guān)聯(lián)的疾病疾病HLA分子頻率（%）患者對(duì)照RR強(qiáng)直性脊椎炎（ankylosingspondylitis)B27﹥959﹥150Reiter病B27﹥809﹥40急性前葡萄膜炎（acuteanterioruveitits)B27689﹥20亞急性甲狀腺炎（subacutethyroiditis)B35701414銀屑?。╬soriaisisvalgars)B3587337發(fā)作性睡眠（narcolepsy)Cw6﹥9533﹥38突發(fā)性甲狀腺腫（Grave′disease)DQ665274重癥肌無(wú)力（myastheniagravis)DR350272Addison病DR369275類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis)DR481339乳糜瀉（celiacdisease)DQ29928﹥250多發(fā)性硬化（multiplesclerosis)DR2,DQ6863312I型糖尿病（IDDM)DQ8812314I型糖尿?。↖DDM)DQ6﹤1330.02三、HLA與器官移植除一卵雙生之外，隨機(jī)同種異體的供者移植物難免帶有受者所沒(méi)有的抗原，從而為受者免疫系統(tǒng)所識(shí)別而引起排異反應(yīng)。供者和受者之間的這種組織不相容性是臨床輸血與器官移植的巨大障礙。胎母組織不相容則是新生兒溶血癥的原因。1、組織配型組織配型的原則是使供者與受者的ABO血型抗原和HLA抗原相同，或者供者沒(méi)有受者所缺的抗原，這時(shí)受者的免疫系統(tǒng)并無(wú)“非己”抗原可識(shí)別，構(gòu)成組織相容性(histocompatibility)，移植物就可以成活。1）輸血配型a)ABO血型系統(tǒng)

輸血前ABO血型抗原配型供

者

血

型

受

者血型

抗體ABABOA型

抗B—++—B型

抗A+—+—AB型

—————O型